Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Transzdermális tapasz. Vékony, mátrix típusú, négyzet alakú, lekerekített sarkú, három rétegű. A hátoldal külső felülete sárgásbarna színű, és Neupro 2 mg/24 h felirattal van ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy tapasz 2 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 10 cm2-es tapasz 4,5 mg rotigotint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hátsó borító réteg Szilikonizált, alumínium tartalmú poliészter film, színezett pigmentréteggel bevonva (titán-dioxid [E171], sárga pigment 95, vörös pigment 166), és jelöléssel ellátva (vörös pigment 144, sárga pigment 95, fekete pigment 7). Öntapadó mátrix réteg Poli(dimetil-sziloxán, trimetilszilil-szilikát)-kopolimer, Povidon K90, Nátrium-metabiszulfit (E223) Aszkorbil-palmitát (E304) és DL-?-tokoferol (E307). Levehető fólia Átlátszó, fluoropolimer bevonatú poliészter film. Javallat4.1 Terápiás javallatok Nyugtalan láb szindróma A Neupro a közepesen súlyos és súlyos idiopátiás nyugtalan láb szindróma (Restless Legs Syndrome, RLS) tüneti kezelésére javallott felnőtteknél. Parkinson-kór A Neupro a korai stádiumú idiopátiás Parkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésére javallott monoterápiában (azaz levodopa nélkül), vagy levodopával kombinálva, a betegség folyamán, egészen a késői stádiumokig, amikor a levodopa hatása gyengül vagy nem egyenletes, és a terápiás hatás fluktuál ("end-of-dose" vagy "on-off" fluktuációk). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A javasolt adagolás nominális dózisban van megadva. Nyugtalan láb szindróma Az adagolást napi egyszeri 1 mg/24 óra adaggal kell kezdeni. majd a beteg egyéni válaszreakciójától függően az adag heti 1 mg/24 óra dózisemeléssel maximum 3 mg/24 óra dózisig emelhető. A kezelés folytatásának szükségességét 6 hónaponként felül kell vizsgálni. Parkinson-kór Adagolás korai stádiumú Parkinson-kórban szenvedő betegek számára: Az adagolást napi egyszeri 2 mg/24 óra adaggal kell kezdeni, majd heti 2 mg/24 óra dózisemeléssel a hatásos dózisig (maximum 8 mg/24 óra) emelni. Egyes betegeknél már 4 mg/24 óra adagolás is hatásos lehet. A legtöbb beteg esetében a hatásos dózis a 3., illetve 4. héten, 6 mg/24 óra illetve 8 mg/24 óra adagnál érhető el. A maximális dózis 8 mg/24 óra. Adagolás előrehaladott stádiumú, fluktuáló Parkinson-kórban szenvedő betegek számára: Az adagolást napi egyszeri 4 mg/24 óra adaggal kell kezdeni, majd heti 2 mg/24 óra dózisemeléssel a hatásos dózisig (maximum 16 mg/24 óra) emelni. Egyes betegeknél már 4 mg/24 óra vagy 6 mg/24 óra adagolás is hatásos lehet. A legtöbb beteg esetében a hatásos dózis a 3-7. héten, 8 mg/24 óra adagnál érhető el. A maximális dózis 16 mg/24 óra. A 8 mg/24 óra feletti dózisokhoz több tapasz egyszerre használható, pl. a 10 mg/24 óra dózis egy 6 mg/24 óra és egy 4 mg/24 óra tapasz kombinációjával alkalmazható. A Neupro-t naponta egyszer kell alkalmazni. A tapaszt minden nap hozzávetőleg azonos időpontban kell felhelyezni. A tapaszt 24 órán keresztül a bőrön kell hagyni, majd 24 óra elteltével egy másik alkalmazási területen egy újra kell cserélni. Ha a beteg elfelejti a tapaszt a szokásos időpontban felhelyezni, illetve ha a tapasz leválik, a nap hátralévő részére egy új tapaszt kell felhelyezni. A kezelés felfüggesztése Nyugtalan láb szindróma A Neupro-kezelést fokozatosan kell felfüggeszteni. A napi adagot 1 mg/24 óra lépésekben, lehetőleg kétnaponta kell csökkenteni a Neupro adagolás teljes megszüntetéséig (lásd 4.4 pont). Ezen eljárást követően nem észleltek ún. "rebound"-jelenséget (azaz a tüneteknek a kezdeti intenzitást meghaladó súlyosbodását a kezelés abbahagyásakor). Parkinson-kór A Neupro-kezelést fokozatosan kell felfüggeszteni. A napi adagot 2 mg/24 óra lépésekben, lehetőleg kétnaponta kell csökkenteni a Neupro adagolás teljes megszüntetéséig (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Májkárosodás Az enyhe- közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegekben nincs szükség az adagolás módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ajánlatos az óvatosság, mert ilyenkor alacsonyabb lehet a rotigotin-clearance. A rotigotint nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. A májkárosodás súlyosbodása esetén szükségessé válhat a dózis csökkentése. Vesekárosodás Az enyhe- súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekben (beleértve a dialízis kezelésre szoruló betegeket is) nincs szükség az adagolás módosítására. A rotigotin-szintek váratlan emelkedése a vesefunkció akut romlása esetén is előfordulhat (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A rotigotin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, adagolásra vonatkozó javaslat azonban nem készíthető. A Neupro-nak gyermekeknél Parkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Neupro transzdermálisan alkalmazandó. A tapaszt tiszta, száraz, sérülésmentes, egészséges bőrfelületre kell felhelyezni a has, a comb, a csípő, a törzs, a váll vagy a felkar területén. Az ismételt alkalmazást ugyanazon a helyen 14 napon belül kerülni kell. A Neupro tapaszt tilos piros, irritált vagy sérült bőrfelületre felhelyezni (lásd 4.4 pont). Alkalmazás és használat Minden egyes tapasz egy tasakba van csomagolva, és a tasak felnyitása után azonnal fel kell helyezni. A levehető fólia egyik felét eltávolítva a tapasz tapadós oldalát erősen a kiválasztott bőrfelületre kell nyomni. Ezután a tapaszt vissza kell hajtani, és a levehető fólia másik felét is el kell távolítani. A tapasz tapadós oldalát nem szabad megérinteni. A tapaszt tenyérrel 30 másodpercig erősen le kell nyomni, hogy jól odatapadjon. A tapaszt nem szabad darabokra vágni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Mágneses rezonancia képalkotó eljárás vagy kardioverzió (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Ha a rotigotin-kezelés a Parkinson-kórban szenvedő beteg számára nem elégséges, egy másik dopamin agonistára való váltás további haszonnal járhat (lásd 5.1 pont). Mindkét javallatnál: Mágneses rezonancia vizsgálat, kardioverzió A Neupro hátlapja alumíniumot tartalmaz. A bőr égési sérüléseinek elkerüléséhez a Neupro tapaszt mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) vagy kardioverzió előtt el kell távolítani. Ortosztatikus hipotenzió A dopamin agonisták ismerten gyengítik a vérnyomás szisztémás szabályozását, ami poszturális/ortosztatikus hipotenzióhoz vezethet. Ezeket a jelenségeket a rotigotin-kezelés alatt is megfigyelték, de előfordulási gyakoriságuk hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalthoz. A vérnyomás monitorozása javasolt különösen a kezelés kezdetén, a dopaminerg terápiával összefüggő ortosztatikus hipotenzió megszokott kockázata miatt. Ájulás A rotigotinnal végzett klinikai vizsgálatokban ájulást figyeltek meg, melynek előfordulási aránya hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalthoz. Mivel a vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akik klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvedtek, ezért a súlyos cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél rá kell kérdezni az ájulásos és az ájulást megelőző tünetekre. Hirtelen fellépő elalvás és aluszékonyság A rotigotin összefüggésbe hozható aluszékonysággal és hirtelen fellépő elalvással. Hirtelen fellépő elalvásról számoltak be a napi tevékenység során, bizonyos esetekben mindenféle tudatosodó figyelmeztető előjel nélkül. A készítményt felíró orvosnak folytonosan rá kell kérdeznie, hogy a beteg érez-e álmosságot, mivel a betegek ezt esetleg nem ismerik el addig, míg arra egyenesen rá nem kérdeznek. Ilyen esetben körültekintően meg kell fontolni a dózis csökkentését, illetve a kezelés felfüggesztését. Impulzuskontroll- és más kapcsolódó zavarok A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az impulzuskontroll- és más kapcsolódó zavarok, többek között dopamin diszregulációs szindróma kialakulását. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy dopamin agonistákkal kezelt betegeknél - beleértve a rotigotinnal kezelteket is -, impulzuskontroll zavarok viselkedési tünetei léphetnek fel, beleértve a kóros szerencsejátékot, a fokozott nemi vágyat, a hiperszexualitást, a kényszeres pénzköltést vagy vásárlást, a túlevést és a kényszeres evést. Néhány betegnél dopamin diszregulációs szindrómát figyeltek meg rotigotinnal való kezelés közben. Amennyiben ilyen tünetek lépnek fel, fontolóra kell venni a dózis csökkentését/fokozatos leépítését. Neuroleptikus malignus szindróma Dopaminerg kezelés hirtelen felfüggesztésével összefüggésben beszámoltak neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztető tünetekről. Ezért javasolt a kezelés fokozatos felfüggesztése (lásd 4.2 pont). Dopamin-agonista megvonási szindróma A dopamin-agonista megvonási szindrómára jellemző tüneteket (például fájdalom, fáradtság, depresszió, izzadás és szorongás) jelentettek a dopaminerg kezelés hirtelen felfüggesztésével összefüggésben, ezért javasolt a kezelés fokozatos felfüggesztése (lásd 4.2 pont). Kóros gondolkodás és viselkedés Beszámoltak kóros gondolkodásról és viselkedésről is, aminek számos különböző megnyilvánulási formája lehet, beleértve a paranoid gondolkodásmódot, az érzékcsalódásokat, a hallucinációkat, a zavartságot, a pszichózis-szerű viselkedést, a dezorientációt, az agresszív viselkedést, az izgatottságot és a delíriumot. Fibrotikus komplikációk Egyes, ergot-származék dopaminerg hatóanyagokkal kezelt betegeknél beszámoltak retroperitonealis fibrosisról, tüdőbeszűrődésről, mellűri folyadékgyülemről, mellhártyamegvastagodásról, pericarditisről és cardialis valvulopathiáról. Noha ezek a komplikációk megszűnhetnek a kezelés felfüggesztésével, de teljes megszűnésük nem mindig következik be. Habár ezeket a káros mellékhatásokat ezen vegyületek ergot struktúrájának tulajdonítják, nem ismert, hogy más, nem ergot származék dopamin agonisták is kiválthatják-e őket. Neuroleptikumok Dopamin agonista szerrel kezelt betegeknek nem szabad antiemetikumként neuroleptikumot adni (lásd még 4.5 pont). Szemészeti ellenőrzés Rendszeres időközönként, illetve látászavarok fellépése esetén szemészeti vizsgálat javasolt. Hőhatás A tapasz területét külső hőhatástól (erős napsugárzás, melegítőpárna, és egyéb hőhatások, pl. szauna vagy forró fürdő) óvni kell. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az alkalmazás helyén felléphetnek bőrreakciók, melyek intenzitásukat tekintve általában gyengék illetve mérsékeltek. Az alkalmazás helyét javasolt napról napra változtatni (pl. jobb oldalról bal oldalra, a felsőtestről a test alsó részére, stb. váltani). Ugyanarra a helyre nem szabad 14 napon belül újra tapaszt felhelyezni. Ha az alkalmazás helyén néhány napnál tovább tartó vagy tartós reakció lép fel, ha a reakció súlyosbodik, vagy ha a reakció az alkalmazás helyén túlterjed, az adott betegnél meg kell vizsgálni a kezelés előnyeit és kockázatait. Ha a transzdermális tapasz bőrkiütést vagy bőrirritációt okoz, az érintett bőrterületet óvni kell a közvetlen napsugárzástól, amíg a bőr meg nem gyógyul, mivel ez a hatás a bőr színének megváltozását okozhatja. Ha a Neupro alkalmazásával összefüggő generalizált bőrreakció lép fel (pl. allergiás bőrkiütést, beleértve az erythemás, maculás, papulás bőrkiütést, valamint a viszketést), a Neupro-kezelést fel kell függeszteni. Perifériás ödéma Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a perifériás ödéma hathónapos, körülbelül 4%-os specifikus aránya a megfigyelés legfeljebb 36 hónapos tartama alatt változatlan maradt. Nyugtalan láb szindrómában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban is megfigyeltek perifériás ödémát. Szulfitérzékenység A Neupro nátrium-biszulfitot tartalmaz, egy olyan szulfitot, amely egyes, arra érzékeny egyénekben allergiás típusú reakciókat okozhat, beleértve az anafilaktikus tüneteket és az életveszélyes vagy kevésbé súlyos asztmatikus epizódokat. Parkinson-kórban szenvedő betegeknél figyelték meg Dopaminerg mellékhatások Bizonyos dopaminerg mellékhatások, mint pl. a hallucináció, diszkinézia és perifériás ödéma előfordulása általában gyakoribb, ha a kezelést L-dopával kombinálva alkalmazzák Parkinson-kórban szenvedő betegeknél. Ezt a rotigotin felírásakor figyelembe kell venni. Dystonicus reakciók Parkinson-kóros betegeknél a rotigotin-kezelés megkezdését vagy az adag fokozatos emelését követően esetenként dystonicus reakciókról, köztük dystoniáról, rendellenes testtartásról, torticollisról és pleurothotonusról (Pisa-szindróma) számoltak be. Bár a dystonicus reakciók a Parkinson-kór tünetei lehetnek, a tünetek néhány ilyen betegnél javultak a rotigotin adagjának csökkentését vagy megvonását követően. Ha dystonicus reakció lép fel, a dopaminerg gyógyszeres kezelést felül kell vizsgálni és a rotigotin adagjának módosítását fontolóra kell venni. Nyugtalan láb szindrómában szenvedő betegeknél figyelték meg Augmentáció Augmentáció előfordulhat nyugtalan láb szindrómában szenvedő betegeknél. Augmentáció alatt a tünetek esténkénti korábbi (vagy akár már délutánonkénti) megjelenése, a tünetek súlyosságának fokozódása és a tünetek újabb testrészekre történő átterjedése értendő. A rotigotinnal végzett hosszútávú klinikai vizsgálatokban a kezelés első és második évében fordult elő az augmentációs epizódok többsége. Az RLS esetén engedélyezett dózistartományánál nagyobb adagok alkalmazását el kell kerülni, mivel ez az augmentáció magasabb előfordulási arányához vezethet (lásd 5.1 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A rotigotin nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A rotigotinnal kezelt és aluszékonyságról és/vagy hirtelen elalvásról beszámoló beteget tájékoztatni kell arról, hogy amíg a visszatérő hirtelen elalvási epizódok és aluszékonyság meg nem szűnnek, nem szabad vezetnie, illetve olyan tevékenységben (pl. gépek üzemeltetésében) részt vennie, ahol az éberség csökkenése saját magát, illetve másokat súlyos sérülés veszélyének, illetve életveszélynek teszi ki (lásd még 4.4 és 4.5 pont). 4.9 Túladagolás Tünetek A legvalószínűbb mellékhatások azok, amelyek a dopamin agonisták farmakodinámiás profiljával függnek össze, köztük a hányinger, hányás, hipotenzió, akaratlan mozgások, hallucinációk, zavartság, rángógörcsök és a centrális dopaminerg stimuláció egyéb tünetei. Kezelés A dopamin agonisták túladagolásnak nincs ismert ellenszere. Túladagolás gyanúja esetén meg kell fontolni a tapasz(ok) eltávolítását, mivel a tapasz(ok) eltávolítása után megszűnik a hatóanyagleadás, és a rotigotin plazmakoncentrációja gyorsan csökken. A beteget szoros monitorozás alatt kell tartani, beleértve a pulzusszámot, a szívritmust és a vérnyomást. A túladagolás kezelése során szükség lehet az életfunkciók fenntartására irányuló általános intézkedésekre. A dialízis várhatóan nem jár kedvező hatással, mivel a rotigotin nem távolítható el dialízissel. Ha a rotigotin alkalmazásának abbahagyása szükséges, akkor ezt a neuroleptikus malignus szindróma megelőzése érdekében fokozatosan kell végezni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Mivel a rotigotin dopamin agonista, feltételezhető, hogy a dopamin antagonisták, mint a neuroleptikumok (pl. fenotiazinok, butirofenonok, tioxantének) vagy a metoklopramid, csökkenthetik a Neupro hatékonyságát, ezért együttes alkalmazásuk kerülendő. A lehetséges additív hatások miatt különös elővigyázatosság ajánlott, ha a beteg a rotigotin mellett nyugtató hatású gyógyszerkészítményeket vagy egyéb, központi idegrendszeri depresszánsokat (pl. benzodiazepinek, antipszichotikumok, antidepresszánsok) kap, illetve alkoholt fogyaszt. Az L-dopa és karbidopa rotigotinnal történő együttes adagolása nem volt hatással a rotigotin farmakokinetikájára és a rotigotin sem befolyásolta az L-dopa és karbidopa farmakokinetikáját. A domperidon rotigotinnal történő együttes adagolása nem befolyásolta a rotigotin farmakokinetikáját. Az omeprazol (CYP2C19 inhibitor) 40 mg/nap dózisával történő együttes adagolás nem volt hatással a rotigotin farmakokinetikájára és metabolizmusára egészséges önkéntesekben. A Neupro potencírozhatja az L-dopa dopaminerg mellékhatásait, és amint azt a többi dopamin agonistánál már leírták, diszkinéziát okozhat és/vagy a már meglévő diszkinézia súlyosbodásához vezethet. 3 mg/24 óra rotigotin együttes adagolása orális fogamzásgátlókkal (0,03 mg etinil-ösztradiol, 0,15 mg levonorgestrel) nem befolyásolta az utóbbiak farmakodinámiáját és farmakokinetikáját. A hormonális fogamzásgátlás egyéb formáival történő interakciókat nem vizsgálták. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Nyugtalan láb szindróma A biztonságossági profil összefoglalása Az összevont, placebokontrollos klinikai vizsgálatok (összesen 748 Neupro-val és 214 placebóval kezelt beteg) kiértékelése alapján a Neupro-val kezelt betegek 65,5%-a és a placebóval kezelt betegek 33,2%-a számolt be legalább egy mellékhatásról. A kezelés elején dopaminerg mellékhatások, pl. hányinger és hányás fordulhat elő. Ezek általában enyhe vagy mérsékelt intenzitásúak, és a kezelés folytatásával megszűnnek. A Neupro transzdermális tapasszal kezelt betegek több, mint 10%-ánál előforduló gyógyszermellékhatások a hányinger, az alkalmazás helyén fellépő helyi reakciók, astheniás állapotok és fejfájás. Azokban a vizsgálatokban, ahol az alkalmazás helyét az alkalmazási előírásban és a betegtájékoztatóban leírt módon váltogatták, a 748 Neupro transzdermális tapaszt használó beteg 34,2%-ánál fordult elő az alkalmazás helyén helyi reakció. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók többségének intenzitása enyhe vagy mérsékelt volt, csak az alkalmazás területeire korlátozódott, és az összes Neupro-val kezelt beteg mindössze 7,2%-ánál tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. A kezelés megszakításának aránya A kezelés megszakításának arányát 3, legfeljebb 3 éves időtartamú klinikai vizsgálatban tanulmányozták. A kezelést megszakító vizsgálati alanyok aránya az első évben 25-38%, a második évben 10% és a harmadik évben 11% volt. Időközönként ellenőrizni kell a hatásosságot, a biztonságosság értékelésével együtt, beleértve az augmentációt is. A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása Az alábbi táblázat a nyugtalan láb szindrómában szenvedő betegeken végzett, fent említett, összesített vizsgálatok során tapasztalt és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapuló gyógyszermellékhatásokat tartalmazza. Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások gyakoriság (azon betegek száma, akiknél várható a reakció jelentkezése) szerint kerülnek felsorolásra, a következő gyakorisági kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve . Szervrendszeszerenkénti csoportosítás MedDRA szerint Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek hiperszenzitivitás, amely magában foglalhatja az angioödémát, a nyelv ödémát és az ajak ödémát Szervrendszeszerenkénti csoportosítás MedDRA szerint Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Pszichiátriai kórképek alvási rohamok/ hirtelen elalvás, kóros nemi vágya (beleértve a hiperszexualitást, a fokozott nemi vágyat), álmatlanság, alvászavar, szokatlan álmok, impulzuskontroll zavaroka,d (beleértve a kóros szerencsejátékot, a sztereotip viselkedést/ kényszeres cselekvéseket, a túlevést/evészavartb, a kényszeres vásárlástc) obsessivcompulsiv viselkedészavar, izgatottságd agresszív viselkedés/ agresszivitásb, dezorientációd dopamin diszregulációs szindróma, érzékelési zavaroke (beleértve: hallucináció, vizuális hallucináció, akusztikus hallucináció, érzék-csalódás), lázálome, paranoiae, zavartságe, pszichotikus zavare, érzékcsalódáse, delíriume Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás aluszékonyság szédülése, tudatzavare (beleértve: ájulás, vasovagalis syncope, eszméletvesztés), dyskinesiae, posturalis szédülése, letargiae, convulsioe Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látáse, látásromláse, fotopsziae A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei vertigoe Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatioe, pitvarfibrillációe, supraventricularis tachycardiae Érbetegségek és tünetek hipertónia ortosztatikus hipotónia hipotónia Szervrendszeszerenkénti csoportosítás MedDRA szerint Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek csukláse Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger hányás, dyspepsia székrekedése, szájszárazságe, hasi fájdalome, hasmenésc A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei viszketés erythemae, hyper-hidrosise, generalizált viszketése, bőrirritációe, kontakt dermatitise, generalizált bőrkiütése A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek erekciós zavare Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók az alkalmazás és beadás helyén fellépő reakcióka (beleértve: erythema, viszketés, irritáció, bőrkiütés, dermatitis, hólyagok, fájdalom, ekcéma, gyulladás, duzzanat, elszíneződés, papulák, exfoliatio, urticaria, túlérzékenység), astheniás állapotoka (beleértve: fáradtság, asthenia, ingerlékenység, perifériás ödéma Szervrendszeszerenkénti csoportosítás MedDRA szerint Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert rossz közérzet) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei testsúlycsökkenése, májenzimek emelkedett szintjee (beleértve: GOT, GPT, GGT), testsúlynövekedése, emelkedett pulzusszáme, emelkedett CPK-szintd,e Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények elesése A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei rhabdomyolysisc a Összefoglaló kifejezés b Nyílt klinikai vizsgálatok megfigyelései c Posztmarketing tapasztalatok alapján d Placebokontrollos, kettős vak vizsgálatok 2011-es összesített adatai alapján e Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatainak megfigyelései Parkinson-kór A biztonságossági profil összefoglalása Az összevont, placebokontrollos klinikai vizsgálatok (összesen 1307 Neupro-val és 607 placebóval kezelt beteg) kiértékelése alapján a Neupro-val kezelt betegek 72,5%-a és a placebóval kezelt betegek 58,0%-a számolt be legalább egy mellékhatásról. A kezelés elején dopaminerg mellékhatások, pl. hányinger és hányás fordulhat elő. Ezek általában enyhe vagy mérsékelt intenzitásúak, és a kezelés folytatásával megszűnnek. A Neupro transzdermális tapasszal kezelt betegek több, mint 10%-ánál előforduló gyógyszermellékhatások a hányinger, hányás, az alkalmazás helyén fellépő reakciók, aluszékonyság, szédülés és fejfájás. Azokban a vizsgálatokban, ahol az alkalmazás helyét az alkalmazási előírásban és a betegtájékoztatóban leírt módon váltogatták, a 830 Neupro transzdermális tapaszt használó beteg 35,7%-ánál fordult elő az alkalmazás helyén helyi reakció. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók többségének intenzitása enyhe vagy mérsékelt volt, csak az alkalmazás területeire korlátozódott, és az összes Neupro-val kezelt beteg mindössze 4,3%-ánál tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása Az alábbi táblázat a Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett, fent említett, összesített vizsgálatok során tapasztalt és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapuló gyógyszermellékhatásokat tartalmazza. Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások gyakoriság (azon betegek száma, akiknél várható a reakció jelentkezése) szerint kerülnek felsorolásra, a következő gyakorisági kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszerenkénti csoportosítás MedDRA szerint Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Immunrend- szeri betegségek és tünetek hiperszenzitivitás, amely magában foglalhatja az angioödémát, a nyelv ödémát és az ajak ödémát Pszichiátriai kórképek érzékelési zavaroka (beleértve hallucináció, látási hallucináció, hallási hallucináció, érzékcsalódás), álmatlanság, alvászavar, lidérces álom, szokatlan álmok, impulzuskontroll zavaroka (beleértve a kóros szerencsejátékot, a sztereotip viselkedést/ kényszeres cselekvéseket, a túlevést /evés-zavartb, a kényszeres vásárlástc) alvási rohamok/ hirtelen elalvás, paranoia, kóros nemi vágya (beleértve a hiperszexualitást , a fokozott nemi vágyat), zavartság, dezorientáció, izgatottság pszichotikus zavarok, obsessivcompulsiv viselkedészavar, agresszív viselkedés/ agresszivitásb, érzékcsalódásd, delíriumd dopamin diszregulációs szindróma Idegrendszeri betegségek és tünetek aluszékonyság, szédülés, fejfájás tudatzavaroka (beleértve ájulás, vasovagalis syncope, eszméletvesz- tés), dyskinesia, posturalis szédülés, letargia convulsio a fej előreesése (dropped head syndrome)c,e Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látás, látásromlás, fotopszia Szervrendszerenkénti csoportosítás MedDRA szerint Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio pitvarfibrilláció supraventricularis tachycardia Érbetegségek és tünetek ortosztatikus hipotónia, hipertónia alacsony vérnyomás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek csuklás Emésztőrend- szeri betegségek és tünetek hányinger, hányása székrekedés, szájszárazság, dyspepsia hasi fájdalom hasmenésc A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei erythema, hiperhidrózis, pruritus generalizált pruritus, bőrirritáció, kontakt dermatitis generalizált bőrkiütés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek merevedési zavar Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók az alkalmazás és beadás helyén fellépő reakcióka (beleértve: erythema, pruritus, irritáció, bőrkiütés, dermatitis, hólyagok, fájdalom, ekcéma, gyulladás, duzzanat, elszíneződés, perifériás ödéma, legyengült állapotoka (beleértve: fáradtságérzet, asthenia, rossz közérzet) irritabilitás Szervrendszerenkénti csoportosítás MedDRA szerint Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert papulák, exfoliatio, urticaria, túlérzékenység) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei testsúlycsökkenés májenzimek emelkedett szintje (beleértve: GOT, GPT, GGT), testsúlynövekedés, emelkedett pulzusszám, emelkedett CPK-szintd Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények elesés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei rhabdomyolysi sc a Összefoglaló kifejezés b Nyílt klinikai vizsgálatok megfigyelései c Posztmarketing tapasztalatok alapján d Placebokontrollos, kettős vak vizsgálatok 2011-es összesített adatai alapján e Csak Parkinson-kóros betegeknél megfigyelt Mindkét indikáció Kiválasztott mellékhatások leírása Hirtelen fellépő elalvás és aluszékonyság A rotigotin összefüggésbe hozható aluszékonysággal, beleértve a nagyfokú nappali aluszékonyságot, valamint hirtelen elalvási eseményeket. Elszigetelt esetekben beszámoltak vezetés közben bekövetkező "hirtelen elalvásról" is, mely gépjárműbalesethez vezetett (lásd még 4.4 és 4.7 pont). Impulzuskontroll zavarok Dopamin agonistákkal kezelt betegeknél - beleértve a rotigotinnal kezelteket is - , kóros szerencsejáték, fokozott nemi vágy, hiperszexualitás, kényszeres pénzköltés vagy vásárlás, túlevés és kényszeres evés léphet fel (lásd 4.4 pont) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson gyógyszerek, dopamin agonisták; ATC kód: N04BC09 A rotigotin nem-ergot alkaloid származék dopamin agonista, a Parkinson-kór és a nyugtalan láb szindróma okozta panaszok és tünetek kezelésére. Hatásmechanizmus A rotigotin a Parkinson-kórra gyakorolt kedvező hatását vélhetően az agyban a cauda-putamen D3, D2 és D1 receptorainak aktiválásán keresztül fejti ki. A rotigotin pontos hatásmechanizmusa a nyugtalan láb szindróma kezelésében nem ismert. A rotigotin vélhetően főként a dopamin receptorokon keresztül fejti ki hatását. Farmakodinámiás hatások A különböző receptor altípusokon kifejtett funkcionális aktivitás és ezek agyban való megoszlása tekintetében a rotigotin olyan D2- és D3-receptor agonista, amely a D1, D4 és D5 receptorokon is hat. A nem dopaminerg receptorok esetében a rotigotin az alfa2B receptoron antagonista, az 5HT1A receptoron pedig agonista hatást mutatott, az 5HT2B receptorra viszont nem volt hatása. Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai vizsgálatok nyugtalan láb szindrómában A rotigotin hatékonyságát 5 placebokontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták, több mint 1400 idiopátiás nyugtalan láb szindrómában szenvedő beteg részvételével. A kontrollált vizsgálatokban kimutatták a hatékonyságot a 29 héten át kezelt betegeknél. A hatás 6 hónapon keresztül fennmaradt. Az elsődleges hatásossági paraméterek a Nemzetközi Nyugtalan Láb Szindróma Pontozó Skála (International RLS Rating Scale, IRLS) és a CGI-skála 1. pontja (a betegség súlyossága) alapértékéhez képest mért változások voltak. Mindkét elsődleges végpont esetében statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az 1 mg/24 óra, a 2 mg/24 óra és a 3 mg/24 óra dózisok esetében a placebóhoz viszonyítva. Közepesen súlyos vagy súlyos nyugtalan láb szindrómában szenvedő betegek 6 hónapos fenntartó kezelése után az IRLS pontszám alapértéke a placebo esetében 30,7-ről 20,7-re, a rotigotin csoportban pedig 30,2-ről 13,8-ra csökkent. A korrigált átlagos különbség -6,5 pont volt (CI95% -8,7; -4.4, p < 0,0001). A CGI-I reszponderek (sokat javult, nagyon sokat javult) aránya 43,0%, illetve 67,5% volt a placebo, illetve a rotigotin esetében (különbség 24,5% CI95%; 14,2%; 34,8%, p < 0,0001). Egy placebokontrollos, 7 hetes vizsgálatban poliszomnográfiás paramétereket tanulmányoztak. A rotigotin szignifikánsan csökkentette a periodikus végtagmozgás indexet (Periodic Limb Movement Index, PLMI) 50,9-ről 7,7-re, szemben a placebo esetében észlelt, 37,4-ről 32,7-re történt csökkenéssel (p < 0,0001). Augmentáció Két 6 hónapos, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat alapján azonban a rotigotinnal kezelt betegek 1,5%-ánál figyeltek meg klinikailag jelentős augmentációt, a placebóval kezelt betegek 0,5%-ával szemben. Két nyílt, követéses, további 12 hónapon át végzett vizsgálatban a klinikailag jelentős augmentáció aránya 2,9% volt. Ezen betegek egyike sem hagyta abba a terápiát augmentáció miatt. Egy 5 évig tartó, nyílt kezeléses vizsgálatban az RLS-re jóváhagyott dózisokkal (1-3 mg/24 óra) kezelt betegek 11,9%-ánál fordult elő augmentáció, és 5,1% volt klinikailag jelentősnek tekinthető. Ebben a vizsgálatban az augmentációs epizódok többsége a kezelés első és második évében lépett fel. Emellett ebben a vizsgálatban egy magasabb, az RLS-re nem engedélyezett, 4 mg/24 óra dózist is alkalmaztak, amely magasabb augmentációs arányokhoz vezetett. Klinikai vizsgálatok Parkinson-kórban A rotigotin hatékonyságát az idiopátiás Parkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésében négy pivot, párhuzamos, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos vizsgálatból álló multinacionális gyógyszerfejlesztési programban és három, a Parkinson-kór jellemző sajátosságait tanulmányozó vizsgálatban mérték fel. Két pivot vizsgálatban (SP512 Part I és SP513 Part I) tanulmányozták a rotigotin hatékonyságát az idiopátiás Parkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésére. A olyan betegeken végeztek, akik nem részesültek egyidejűleg dopamin agonista terápiában, és soha nem kaptak L-dopa kezelést, vagy a megelőző L-dopa kezelés ? 6 hónapos időtartamú volt. A felmérés elsődleges eredménye a Napi Aktivitás (Activities of Daily Living, ADL, II. rész) komponensből és a Motoros Funkciók Vizsgálata (Motor Examination, III. rész) komponenséből meghatározott Egységesített Parkinson Betegség Pontozó Skála (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS) pontszám volt. A hatékonyságot a betegek terápiára adott válasza alapján határozták meg, a "reagálók" számára és a kombinált ADL és Motoros Funkciók Vizsgálatában (UPDRS II.+III. rész) történt abszolút pontszámjavulásra alapozva. Az SP512 Part I kettős vak vizsgálatban 177 beteg kapott rotigotint és 96 placebót. A betegek egyéni optimális rotigotin, illetve placebo adagját 2 mg/24 óra kezdeti adagról heti 2 mg/24 óra emeléssel max. 6 mg/24 óra dózisig növelve állították be. A betegek mindkét kezelési csoportban 6 hónapig kapták a fenntartó kezelést az optimális adagjukkal. A fenntartó kezelés végére a rotigotint kapott betegek 91%-ánál az optimális adag a megengedett maximális adag, vagyis 6 mg/24 óra volt. A rotigotinnal kezelt betegek 48%-ánál, a placebóval kezelt betegek 19%-ánál mutatkozott 20%-os javulás. (különbség: 29%; CI95% 18%; 39%, p < 0,0001). Az UPDRS-pontszámban (II.+III.rész)-kifejezett átlagos javulás -3,98 pont volt a rotigotinnal kezelt csoportban (kiindulási érték 29,9 pont), míg placebóval kezelt csoportban 1,31 pontos átlagos romlás következett be (kiindulási érték 30,0 pont). A két csoport között különbség 5,28 pont volt, mely statisztikailag szignifikáns (p < 0,0001). Az SP513 Part I kettős vak vizsgálatban 213 beteg kapott rotigotint, 227 ropinirolt és 117 beteg placebót. A betegek egyéni optimális rotigotin adagját 4 hét alatt 2 mg/24 óra kezdeti adagról heti 2 mg/24 óra emeléssel max. 8 mg/24 óra dózisig növelve állították be. A ropinirol csoportban a betegek egyéni optimális adagját a max. 24 mg/nap dózisig 13 hét alatt állították be. Valamennyi kezelési csoportban 6 hónapon át kaptak fenntartó kezelést a betegek. A fenntartó kezelés végére a rotigotin-kar betegeinek 92%-ánál az optimális adag a maximális megengedett adag, vagyis 8 mg/24 óra volt. A rotigotinnal kezelt betegek 52%-ánál, a ropinirollal kezeltek 68%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 30%-ánál mutatkozott 20%-os javulás (rotigotin/placebo különbség: 21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, ropinirol/placebo különbség: 38,4% CI95% 28,1%; 48,6%, ropinirol/rotigotin különbség: 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%). Az UPDRS-pontszámban (II.+III.rész) kifejezett átlagos javulás 6,83 pont volt a rotigotinnal kezelt csoportban (kiindulási érték 33,2 pont), 10,78 pont a ropinirollal kezelt csoportban (kiindulási érték 32,2 pont) és 2,33 pont a placebóval kezelt csoportban (kiindulási érték 31,3 pont). Az aktív kezelések és a placebo-kezelés között mutatkozott különbségek mindegyike statisztikailag szignifikáns volt. Ez a vizsgálat nem mutatta ki a rotigotin "nem rosszabb" voltát ("non-inferiority") a ropinirolhoz képest. Egy következő, nyílt, multicentrikus, multinacionális vizsgálatban (SP824) ropinirolról, pramipexolról, illetve kabergolinról rotigotin transzdermális tapaszra egyik napról a másikra történő áttérés tolerálhatóságát, valamint ennek hatásait vizsgálták idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő betegek tüneteire. 116 betegnél tértek át előzetes orális terápiáról legfeljebb 8 mg/24 óra rotigotinra, közülük 47-en kaptak legfeljebb napi 9 mg ropinirolt, 47-en legfeljebb napi 2 mg pramipexolt és 22-en részesültek legfeljebb napi 3 mg kabergolin-kezelésben.A rotigotinra való áttérés könnyen megvalósítható volt, ropinirolról történő váltáskor csak 2 betegnél volt szükség minimális dózismódosításra (medián érték: 2 mg/24 óra), pramipexol esetében 5 betegnél, kabergolin esetében pedig 4 betegnél. Javulást tapasztaltak az UPDRS I-IV. részének pontszámaiban. A gyógyszerbiztonságossági profil változatlan volt a korábbi vizsgálatokban tapasztalthoz képest. Egy randomizált, nyílt, korai stádiumú Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett vizsgálatban (SP825) 25 beteget randomizáltak rotigotin kezelésre és 26-ot ropinirolra.Mindkét ágban 8 mg/24 óra, illetve 9 mg/nap optimális, illetve maximális dózisszintig emelték az adagot. Mindkét kezelés esetében javulást észleltek a kora reggeli motoros funkcióban és az alvásban. A motoros tünetek (UPDRS III. rész) 6,3 ± 1,3 ponttal javultak a rotigotinnal kezelt betegeknél, a ropinirol-csoportban pedig 5,9 ± 1,3 ponttal, 4 hetes fenntartó kezelést követően. Az alvás (PDSS) 4,1 ± 13,8 ponttal javult a rotigotinnal kezelt betegeknél, a ropinironnal kezelt betegeknél pedig 2,5 ± 13,5 ponttal. A gyógyszerbiztonságossági profil hasonló volt, az alkalmazás helyén fellépő reakciók kivételével. Az SP824 és SP825 kezdeti összehasonlító vizsgálatokat követően végzett vizsgálatokban a rotigotin és a ropinirol egyenértékű dózisai hasonló hatékonyságot mutattak. További két pivot vizsgálat (SP650DB és SP515) során a betegek egyidejűleg levodopa-kezelést is kaptak. Az elsődleges eredmény az "off" idő (órákban mért) csökkenése volt. A hatékonyságot a betegek terápiára adott válasza alapján határozták meg, a reagáló betegek számát, és az "off" időben mért abszolút javulást figyelembe véve. Az SP650DB kettős vak vizsgálat során 113 beteg maximum 8 mg/24 óra rotigotint, 109 beteg maximum 12 mg/24 óra rotigotint, 119 beteg placebót kapott. A betegek egyéni optimális rotigotin vagy placebo adagját 4 mg/24 óra kezdeti dózisról heti 2 mg/24 óra emeléssel állították be. A betegek mindkét kezelési csoportban 6 hónapig kapták a fenntartó kezelést az optimális adagjukkal. A fenntartó kezelés végére a 8 mg/24 óra és 12 mg/24 óra rotigotin adagokkal kezelt betegek 57%-a, illetve 55%-a mutatott legalább 30%-os javulást, míg a placebóval kezelt betegek esetében ez az arány 34% volt (22%, illetve 21% különbség, sorrendben CI95% 10%; sorrendben 35%, illetve 8%; 33%, p < 0,001 mindkét rotigotin csoport esetén). A rotigotinnal az "off" idő átlagos csökkenése sorrendben 2,7 és 2,1 óra volt, míg a placebo-kezelt betegek esetében 0,9 óra átlagos csökkenést figyeltek meg. A különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak (sorrendben p < 0,001, illetve p = 0,003). Az SP515 kettős vak vizsgálat során 201 beteg kapott rotigotint, 200 pramipexolt, 100 beteg pedig placebót. A betegek egyéni optimális rotigotin adagját 4 mg/24 óra kezdeti adagról heti 2 mg/24 óra emeléssel maximum 16 mg/24 óra dózisig növelve állították be. A pramipexol-csoportban a betegek az első héten 0,375 g, a második héten 0,75 g pramipexolt kaptak, majd heti 0,75 g-os lépésekben állították be az adagot az optimális dózis eléréséig. A maximális dózis 4,5 mg/nap volt. Mindkét kezelési csoportban 4 hónapon át kaptak fenntartó kezelést a betegek. A fenntartó kezelés végére a rotigotin kezelt beteg 60%-a, a pramipexol kezelt betegek 67%-a, és a placebo-kezelt betegek 35%-a mutatott legalább 30%-os javulást (Rotigotin/placebo különbség 25%, CI95% 13%; 36%, pramipexol/placebo különbség 32%, CI95% 21%; 43%, pramipexol/placebo különbség 7%, CI95% -2%; 17%). Az "off" idő átlagos csökkenése 2,5 óra volt a rotigotin-, 2,8 óra a pramipexol- és 0,9 óra a placebo-kezelt betegeknél. Az aktív- és placebo-kezelések között megfigyelt valamennyi különbség statisztikailag szignifikáns volt. Egy további multinacionális, kettős vak vizsgálatot (SP889) végeztek 287, a Parkison-kór korai vagy előrehaladott stádiumában szenvedő olyan beteg részvételével, akiknél nem volt kielégítő a kora reggeli motoros tünetek kontrollja. A betegek 81,5%-a egyidejűleg levodopa terápiában is részesült. 190 beteg kapott rotigotint, 97 pedig placebót. A betegeknél titrálással állították be a számukra optimális rotigotin vagy placebo dózist, 2 mg/24 óra kezdő adagtól 8 héten keresztül, legfeljebb 16 mg/24 óra dózisig történő, heti 2 mg/24 óra emeléssel, amit egy 4 hetes fenntartó periódus követett. A kora reggeli motoros funkciót az UPDRS skála III. részével, az éjszakai alvászavarokat pedig a módosított PDSS-2 skála (Parkinson's Disease Sleep Scale) segítségével mérték, mint együttes elsődleges hatásossági paramétereket. A fenntartó periódus végén az UPDRS III. rész átlagos pontszáma 7,0 ponttal javult a rotigotinnal kezelt betegeknél (alapérték 29,6), a placebo csoportban pedig 3,9 ponttal (alapérték 32,0). A PDSS-2 átlagos összpontszámában tapasztalt javulás 5,9 (rotigotin; alapérték 19,3), illetve 1,9 pont (placebo; alapérték 20,5) volt. Az együttes elsődleges változók esetében észlelt, terápiák közötti különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak (p=0,0002 és p<0,0001). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A felhelyezést követően a rotigotin folyamatosan szabadul fel a transzdermális tapaszból, és szívódik fel a bőrön át. Az egyensúlyi koncentráció a tapasz egy-két napi alkalmazása után áll be, és napi egyszeri alkalmazással (amikor is a tapasz 24 órán keresztül a bőrön marad) stabilan fenntartható. A rotigotin plazmakoncentrációja 1 mg/24 óra és 24 mg/24 óra közötti dózistatományban dózisarányosan növekszik. A tapasz a benne található hatóanyag hozzávetőleg 45%-át bocsátja ki a bőrbe 24 óra alatt. A transzdermális alkalmazás során érvényesülő teljes biológiai hozzáférhetőség hozzávetőlegesen 37%. A tapasz alkalmazási helyének változtatásával a plazma hatóanyagszintjében napi különbségek mutatkoznak. A rotigotin biológiai hozzáférhetőségében mért különbség 2% (a felkar és a törzs között összehasonlítva) és 46% (váll és comb között összehasonlítva) között volt. Azonban semmi nem utal arra, hogy ez a kezelés klinikai kimenetelére számottevő hatással lenne. Eloszlás A rotigotin plazmafehérjékhez való kötődése in vitro hozzávetőlegesen 92%. A látszólagos eloszlási térfogat emberben körülbelül 84 l/ttkg. Biotranszformáció A rotigotin nagymértékben metabolizálódik. A rotigotin metabolizmusa N-dealkiláción, valamint elsődleges és másodlagos konjugáción keresztül történik. Az in vitro eredmények arra utalnak, hogy különféle CYP izoenzimek képesek katalizálni a rotigotin N-dealkilációját. A fő anyagcseretermékek a kiindulási vegyület szulfátjai és glükuronid konjugátumai, valamint N-dezalkil metabolitjai, melyek biológiailag inaktívak. Az anyagcseretermékekről rendelkezésre álló információ nem teljes. Elimináció A rotigotin hozzávetőleg 71%-a a vizelettel, egy kisebb, körülbelül 23%-ot kitevő része a széklettel választódik ki. A transzdermális alkalmazást követően a rotigotin clearance-értéke körülbelül 10 l/perc, teljes eliminációs féléletideje 5-7 óra. A farmakokinetikai profil bifázisos kiválasztást mutat, kb. 2-3 órás kezdeti féléletidővel. Mivel a tapaszt transzdermálisan alkalmazzák, az étkezések és a gyomor-, bélrendszer betegségei várhatóan ezt nem befolyásolják. Különleges betegcsoportok Mivel a Neupro-terápia alacsony dózissal indul, és a klinikai tolerálhatóságot figyelembe vevő fokozatos dózisbeállítás során éri el az optimális terápiás hatást, nincs szükség az adagolás külön módosítására a nem, testsúly, vagy kor alapján. Máj- és vesekárosodás Közepes fokú májkárosodásban vagy enyhe- súlyos fokú veseelégtelenségben szenvedő betegekben nem figyelték meg a plazma rotigotinszintjének számottevő növekedését. Nem vizsgálták a Neupro alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben. A rotigotin konjugátumainak és dezalkil anyagcseretermékeinek plazmaszintje növekszik a veseműködés csökkenésével. Azonban ezeknek az anyagcseretermékeknek a klinikai hatásban való részvétele nem valószínű. Gyermekek és serdülők Nyugtalan láb szindrómában szenvedő serdülőkorú (13-17 éves, n=24) betegektől ismételt, 0,5-3 mg/24 óra dózisokkal végzett kezelést követően nyert, korlátozott farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a szisztémás rotigotin-expozíció hasonló volt a felnőttek esetén megfigyelthez. A hatásossági / biztonságossági adatok nem elegendőek ahhoz, hogy megállapítható legyen az expozíció és a válaszreakció közötti összefüggés (lásd még a gyermekekre vonatkozó információt a 4.2 pontban). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt dózis- és hosszútávú toxicitási vizsgálatokban a fő hatások a dopamin agonizmussal összefüggő farmakodinámiás hatásokkal és az ebből adódó prolaktin elválasztás csökkenésével függtek össze. Pigmentált patkányban és majomban egyetlen dózis rotigotin a melanin-tartalmú szövetekhez (pl. szemek) való kötődése nyilvánvaló volt, ami azonban a 14 napos megfigyelési időszak alatt lassan megszűnt. Egy albínó patkányokon végzett 3 hónapos vizsgálatban, a javasolt maximális emberi dózis 2,8-szerese (mg/m2 alapon számított) mellett a retina degenerációját figyelték meg transzmissziós elektronmikroszkóppal. Nőstény patkányokban a hatás kifejezettebb volt. További vizsgálatokat ennek a patológiás hatásnak a részletesebb tanulmányozására nem végeztek. A szemek rutin hisztopatológiai vizsgálata egyetlen vizsgált fajban, egyetlen toxikológiai vizsgálat során sem mutatott ki retinadegenerációt. Ezen megfigyelések emberekre vonatkozó jelentősége nem ismert. Karcinogenitási vizsgálatok során hím patkányokban Leydig sejt-tumor és -hiperplázia fejlődött ki. Rosszindulatú tumorok elsősorban közepes és magas dózist kapott nőstények méhében fejlődtek ki. Ezek az elváltozások patkányokban az egész életen át tartó dopamin agonista kezelés jól ismert hatásai, és emberi vonatkozásban nem tartják lényegesnek. A rotigotin szaporodásra gyakorolt hatását patkányokon, nyulakon és egereken vizsgálták. A rotigotin a három vizsgált állatfaj egyikében sem volt teratogén, de patkányban és egérben az anyára toxikus dózisok embriotoxikusak voltak. A rotigotin nem befolyásolta a hímek fertilitását patkányokban, viszont patkányoknál és egereknél egyértelműen csökkentette a nőstények fertilitását a prolaktinszintre gyakorolt hatása következtében, mely rágcsálókban különösen kifejezett. A rotigotin nem indukált génmutációt Ames-tesztben, viszont hatást mutatott az in vitro egér limfóma tesztben, mely metabolikus aktiváció mellett erősebb, metabolikus aktiváció nélkül gyengébb volt. Ez a mutagén hatás a rotigotin klasztogén hatásának tulajdonítható. Ezt a hatást in vivo az egér mikronukleusz teszt és a patkány UDS (Unscheduled DNA Synthesis, nem tervezett DNS-szintézis) tesztek eredményei nem erősítették meg. Mivel ez többé-kevésbé párhuzamosan futott a sejtek abszolút növekedésének relatív csökkenésével, ez valószínűleg a vegyület citotoxikus hatásával függ össze. Ezért az egyetlen pozitív in vitro mutagenitási teszt jelentősége nem ismert. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Szétnyitható tasak műanyag dobozban: Az egyik oldal etilén kopolimerből (legbelső réteg), alumínium fóliából, kis sűrűségű polietilén filmből és papírból; a másik oldal polietilénből (legbelső réteg), alumíniumból, etilén kopolimerből és papírból áll. Egy doboz 7, 14, 28, 30 vagy 84 db (3, egyenként 28 tapaszt tartalmazó dobozból álló gyűjtőcsomagolás) transzdermális tapaszt tartalmaz, egyenként tasakba csomagolva. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Használat után a tapasz még tartalmaz hatóanyagot. A bőrről való eltávolítás után hajtsa félbe a tapaszt, az öntapadó felülettel befelé, úgy, hogy a mátrix réteg ne legyen szabadon, helyezze vissza az eredeti tasakba és dobja ki. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgium 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/05/331/001 EU/1/05/331/002 EU/1/05/331/015 EU/1/05/331/018 EU/1/05/331/057 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. február 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. január 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA {ÉÉÉÉ/HH} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 1. A GYÓGYSZER NEVE Neupro 4 mg/24 h transzdermális tapasz Neupro 6 mg/24 h transzdermális tapasz Neupro 8 mg/24 h transzdermális tapasz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Neupro 4 mg/24 h transzdermális tapasz Egy tapasz 4 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 20 cm2-es tapasz 9,0 mg rotigotint tartalmaz. Neupro 6 mg/24 h transzdermális tapasz Egy tapasz 6 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 30 cm2-es tapasz 13,5 mg rotigotint tartalmaz. Neupro 8 mg/24 h transzdermális tapasz Egy tapasz 8 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 40 cm2-es tapasz 18,0 mg rotigotint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Transzdermális tapasz. Vékony, mátrix típusú, négyzet alakú, lekerekített sarkú, három rétegű. Neupro 4 mg/24 h transzdermális tapasz A hátoldal külső felülete sárgásbarna színű, és Neupro 4 mg/24 h felirattal van ellátva. Neupro 6 mg/24 h transzdermális tapasz A hátoldal külső felülete sárgásbarna színű, és Neupro 6 mg/24 h felirattal van ellátva. Neupro 8 mg/24 h transzdermális tapasz A hátoldal külső felülete sárgásbarna színű, és Neupro 8 mg/24 h felirattal van ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Neupro a korai stádiumú idiopátiás Parkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésére javallott monoterápiában (azaz levodopa nélkül), vagy levodopával kombinálva, a betegség folyamán, egészen a késői stádiumokig, amikor a levodopa hatása gyengül vagy nem egyenletes, és a terápiás hatás fluktuál ("end-of-dose" vagy "on-off" fluktuációk). 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A javasolt adagolás nominális dózisban van megadva. Adagolás korai stádiumú Parkinson-kórban szenvedő betegek számára: Az adagolást napi egyszeri 2 mg/24 óra adaggal kell kezdeni, majd heti 2 mg/24 óra dózisemeléssel a hatásos dózisig (maximum 8 mg/24 óra) emelni. Egyes betegeknél már 4 mg/24 óra adagolás is hatásos lehet. A legtöbb beteg esetében a hatásos dózis a 3., illetve 4. héten, 6 mg/24 óra illetve 8 mg/24 óra adagnál érhető el. A maximális dózis 8 mg/24 óra. Adagolás előrehaladott stádiumú, fluktuáló Parkinson-kórban szenvedő betegek számára: Az adagolást napi egyszeri 4 mg/24 óra adaggal kell kezdeni, majd heti 2 mg/24 óra dózisemeléssel a hatásos dózisig (maximum 16 mg/24 óra) emelni. Egyes betegeknél már 4 mg/24 óra vagy 6 mg/24 óra adagolás is hatásos lehet. A legtöbb beteg esetében a hatásos dózis a 3-7. héten, 8 mg/24 óra adagnál érhető el. A maximális dózis 16 mg/24 óra. A 8 mg/24 óra feletti dózisokhoz több tapasz egyszerre használható, pl. a 10 mg/24 óra dózis egy 6 mg/24 óra és egy 4 mg/24 óra tapasz kombinációjával alkalmazható. A Neupro-t naponta egyszer kell alkalmazni. A tapaszt minden nap hozzávetőleg azonos időpontban kell felhelyezni. A tapaszt 24 órán keresztül a bőrön kell hagyni, majd 24 óra elteltével egy másik alkalmazási területen egy újra kell cserélni. Ha a beteg elfelejti a tapaszt a szokásos időpontban felhelyezni, illetve ha a tapasz leválik, a nap hátralévő részére egy új tapaszt kell felhelyezni. A kezelés felfüggesztése A Neupro-kezelést fokozatosan kell felfüggeszteni. A napi adagot 2 mg/24 óra lépésekben, lehetőleg kétnaponta kell csökkenteni a Neupro adagolás teljes megszüntetéséig (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Májkárosodás Az enyhe- közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegekben nincs szükség az adagolás módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ajánlatos az óvatosság, mert ilyenkor alacsonyabb lehet a rotigotin-clearance. A rotigotint nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. A májkárosodás súlyosbodása esetén szükségessé válhat a dózis csökkentése. Vesekárosodás Az enyhe- súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekben (beleértve a dialízis kezelésre szoruló betegeket is) nincs szükség az adagolás módosítására. A rotigotin-szintek váratlan emelkedése a vesefunkció akut romlása esetén is előfordulhat (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Neupro-nak gyermekeknél Parkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Neupro transzdermálisan alkalmazandó. A tapaszt tiszta, száraz, sérülésmentes, egészséges bőrfelületre kell felhelyezni a has, a comb, a csípő, a törzs, a váll vagy a felkar területén. Az ismételt alkalmazást ugyanazon a helyen 14 napon belül kerülni kell. A Neupro tapaszt tilos piros, irritált vagy sérült bőrfelületre felhelyezni (lásd 4.4 pont). Alkalmazás és használat Minden egyes tapasz egy tasakba van csomagolva, és a tasak felnyitása után azonnal fel kell helyezni. A levehető fólia egyik felét eltávolítva a tapasz tapadós oldalát erősen a kiválasztott bőrfelületre kell nyomni. Ezután a tapaszt vissza kell hajtani, és a levehető fólia másik felét is el kell távolítani. A tapasz tapadós oldalát nem szabad megérinteni. A tapaszt tenyérrel 30 másodpercig erősen le kell nyomni, hogy jól odatapadjon. A tapaszt nem szabad darabokra vágni. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Mágneses rezonancia képalkotó eljárás vagy kardioverzió (lásd 4.4 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Ha a rotigotin-kezelés a Parkinson-kórban szenvedő beteg számára nem elégséges, egy másik dopamin agonistára való váltás további haszonnal járhat (lásd 5.1 pont). Mágneses rezonancia vizsgálat, kardioverzió A Neupro hátlapja alumíniumot tartalmaz. A bőr égési sérüléseinek elkerüléséhez a Neupro tapaszt mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) vagy kardioverzió előtt el kell távolítani. Ortosztatikus hipotenzió A dopamin agonisták ismerten gyengítik a vérnyomás szisztémás szabályozását, ami poszturális/ortosztatikus hipotenzióhoz vezethet. Ezeket a jelenségeket a rotigotin-kezelés alatt is megfigyelték, de előfordulási gyakoriságuk hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalthoz. A vérnyomás monitorozása javasolt különösen a kezelés kezdetén, a dopaminerg terápiával összefüggő ortosztatikus hipotenzió megszokott kockázata miatt. Ájulás A rotigotinnal végzett klinikai vizsgálatokban ájulást figyeltek meg, melynek előfordulási aránya hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalthoz. Mivel a vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akik klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvedtek, ezért a súlyos cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél rá kell kérdezni az ájulásos és az ájulást megelőző tünetekre. Hirtelen fellépő elalvás és aluszékonyság A rotigotin összefüggésbe hozható aluszékonysággal és hirtelen fellépő elalvással. Hirtelen fellépő elalvásról számoltak be a napi tevékenység során, bizonyos esetekben mindenféle tudatosodó figyelmeztető előjel nélkül. A készítményt felíró orvosnak folytonosan rá kell kérdeznie, hogy a beteg érez-e álmosságot, mivel a betegek ezt esetleg nem ismerik el addig, míg arra egyenesen rá nem kérdeznek. Ilyen esetben körültekintően meg kell fontolni a dózis csökkentését, illetve a kezelés felfüggesztését. Impulzuskontroll- és más kapcsolódó zavarok A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az impulzuskontroll- és más kapcsolódó zavarok, többek között dopamin diszregulációs szindróma kialakulását. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy dopamin agonistákkal kezelt betegeknél - beleértve a rotigotinnal kezelteket is -, impulzuskontroll zavarok viselkedési tünetei léphetnek fel, beleértve a kóros szerencsejátékot, a fokozott nemi vágyat, a hiperszexualitást, a kényszeres pénzköltést vagy vásárlást, a túlevést és a kényszeres evést. Néhány betegnél dopamin diszregulációs szindrómát figyeltek meg rotigotinnal való kezelés közben. Amennyiben ilyen tünetek lépnek fel, fontolóra kell venni a dózis csökkentését/fokozatos leépítését. Neuroleptikus malignus szindróma Dopaminerg kezelés hirtelen felfüggesztésével összefüggésben beszámoltak neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztető tünetekről. Ezért javasolt a kezelés fokozatos felfüggesztése (lásd 4.2 pont). Dopamin-agonista megvonási szindróma A dopamin-agonista megvonási szindrómára jellemző tüneteket (például fájdalom, fáradtság, depresszió, izzadás és szorongás) jelentettek a dopaminerg kezelés hirtelen felfüggesztésével összefüggésben, ezért javasolt a kezelés fokozatos felfüggesztése (lásd 4.2 pont). Kóros gondolkodás és viselkedés Beszámoltak kóros gondolkodásról és viselkedésről is, aminek számos különböző megnyilvánulási formája lehet, beleértve a paranoid gondolkodásmódot, az érzékcsalódásokat, a hallucinációkat, a zavartságot, a pszichózis-szerű viselkedést, a dezorientációt, az agresszív viselkedést, az izgatottságot és a delíriumot. Fibrotikus komplikációk Egyes, ergot-származék dopaminerg hatóanyagokkal kezelt betegeknél beszámoltak retroperitonealis fibrosisról, tüdőbeszűrődésről, mellűri folyadékgyülemről, mellhártyamegvastagodásról, pericarditisről és cardialis valvulopathiáról. Noha ezek a komplikációk megszűnhetnek a kezelés felfüggesztésével, de teljes megszűnésük nem mindig következik be. Habár ezeket a káros mellékhatásokat ezen vegyületek ergot struktúrájának tulajdonítják, nem ismert, hogy más, nem ergot származék dopamin agonisták is kiválthatják-e őket. Neuroleptikumok Dopamin agonista szerrel kezelt betegeknek nem szabad antiemetikumként neuroleptikumot adni (lásd még 4.5 pont). Szemészeti ellenőrzés Rendszeres időközönként, illetve látászavarok fellépése esetén szemészeti vizsgálat javasolt. Hőhatás A tapasz területét külső hőhatástól (erős napsugárzás, melegítőpárna, és egyéb hőhatások, pl. szauna vagy forró fürdő) óvni kell. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az alkalmazás helyén felléphetnek bőrreakciók, melyek intenzitásukat tekintve általában gyengék illetve mérsékeltek. Az alkalmazás helyét javasolt napról napra változtatni (pl. jobb oldalról bal oldalra, a felsőtestről a test alsó részére, stb. váltani). Ugyanarra a helyre nem szabad 14 napon belül újra tapaszt felhelyezni. Ha az alkalmazás helyén néhány napnál tovább tartó vagy tartós reakció lép fel, ha a reakció súlyosbodik, vagy ha a reakció az alkalmazás helyén túlterjed, az adott betegnél meg kell vizsgálni a kezelés előnyeit és kockázatait. Ha a transzdermális tapasz bőrkiütést vagy bőrirritációt okoz, az érintett bőrterületet óvni kell a közvetlen napsugárzástól, amíg a bőr meg nem gyógyul, mivel ez a hatás a bőr színének megváltozását okozhatja. Ha a Neupro alkalmazásával összefüggő generalizált bőrreakció lép fel (pl. allergiás bőrkiütést, beleértve az erythemás, maculás, papulás bőrkiütést, valamint a viszketést), a Neupro-kezelést fel kell függeszteni. Perifériás ödéma Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a perifériás ödéma hathónapos, körülbelül 4%-os specifikus aránya a megfigyelés legfeljebb 36 hónap | 
