Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Vitamin A Bioextra 25 000 NE kapszula: világosbarna színű lágy zselatin kapszulába töltött halványsárga olaj. Vitamin A Bioextra 50 000 NE kapszula: sötétbarna színű lágy zselatin kapszulába töltött halványsárga olaj. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Összetétel kapszulánként: deklarált effektív 25 000 NE , illetve 50 000 NE 27 500 NE, illetve 55 000 NE (13,75 mg) (27,5 mg) (15,125 mg) (30,25 mg) A-vitamin-palmitát A segédanyagok teljes listáját lásd a 6. 1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Vitamin A Bioextra 25 000 NE kapszula és Vitamin A Bioextra 50 000 NE kapszula: Szójaolaj, földimogyoró-olaj, glicerin 85 %, zselatin, szorbit oldat 70%. Festékanyagok: Vitamin A Bioextra 25 000 NE kapszula: fekete vas-oxid, vörös vas-oxid, sárga vas-oxid. Vitamin A Bioextra 50 000 NE kapszula: fekete vas-oxid, vörös vas-oxid. Javallat4.1. Terápiás javallatok A-vitamin hiányállapotok kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Felnőttek szokásos adagja hiányállapotban naponta 25 000-50 000 NE 2-3 hétig. Ha nagyobb adag szükséges, hiánybetegségben legfeljebb 100 000 NE adható 3 napig, folytatva napi 25 000-50 000 NE adagolással 2 hétig. Xerophthalmia esetén általában 25 000-50 000 NE naponta. Ellenjavallat4.3. Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (pl. szójaolaj, földimogyoró-olaj, szorbit). * A-hypervitaminosis. * Terhesség (a magas hatóanyagtartalom miatt). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A készítmény szigorúan csak az orvos által előírt dózisban és időtartam alatt alkalmazható! Fokozott figyelemmel kell kísérni a gyermekek, idősek és a fehérje-alultápláltságban szenvedők A-vitamin szubsztitúcióját. Nagy dózisú A-vitamin adása megnöveli az intracraniális nyomást, mely gyerekek esetében, mint kutacs domborulat jelentkezett. Csak a haszon és kockázat figyelembe vételével, fokozott óvatossággal adható a következő betegségekben, ill. állapotokban: AzA-vitamin fokozza a máj károsodását, ezért nagy óvatossággal kell eljárni, alkoholizmus, cirrhosis, hepatitis vírus, egyéb májbetegség esetén (kivéve a krónikus epepangásos májbetegséget, melyet A-vitamin malabszorpció kísér). Napi 50 000 NE adagolása 8 hónapon keresztül már A-hypervitaminosishoz vezethet. Vesebetegség esetén, rendszeres hemodialízisben részesülő betegek esetében (az A-vitamin alkalmazása hypercalcaemiával párosult A-hypervitaminosishoz vezethet!) Ritkán eőforduló, örökletes fruktóz intoleranciában a készítmény nem szedhető. 4.7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Mind az akut, mind a krónikus A-hypervitaminosis káros hatást gyakorolhat a gépek kezeléséhez szükséges képességekre (lásd 4. 9 pont). 4.9 Túladagolás Akut, illetve a krónikus A-hypervitaminosis tünetei: Akut A-hypervitaminosis: Az egyszeri 500 000 NE - 3-4 millió NE A-vitamin dózis néhány órán vagy 2 napon belül a következő tüneteket válthatja ki: fokozott koponyaűri nyomás, papillooedema, görcsök, anorexia, álmosság, irritabilitás, hányinger, hányás, fejfájás, scotoma, photophobia, valamint bőrhámlás. Az akut A-vitamin intoxicatiós reakciók megjelenése függ az életkortól, a beadott A- vitaminkészítmény típusától és az adagolási úttól. Például gyermekeknél már 50 000 NE -nyi A-vitamin 3 napon túli per os adagolása intracraniális nyomásfokozódást okozott. Krónikus A-hypervitaminosis: Bőr- és nyálkahártyatünetek: kopaszodás, törékeny körmök, cheilitis, conjunctivitis, kiütések, exanthema, epitaxis, petechiák, pruritus, hámlás, pikkelyes bőr, nyálkahártya-szárazság, dermatitis az arcbőrön. Csont- és izomtünetek: csontfájdalom, hypercalcaemia, hyperostosis, izommerevség- és fájdalom. Máj- és emésztőrendszer: anorexia, hasmenés, hányás, cirrhosis, émelygés, splenomegalia, hepatomegalia. Neuropszichiátriai tünetek: álmatlanság, diplopia, idegesség, papillooedema, fejfájás, kidudorodó kutacsok, irritabilitás, magas cerebrospinalis nyomás, pseudotumor cerebri. Depressziót és skizofréniaszerű tüneteket is jelentettek, melyek az A-vitaminadagolás elhagyását követően megszűntek. Egyéb tünetek: dysuria, oedema, fáradékonyság, láz, hyperlipidaemia, negatív nitrogénmérleg, polydipsia, fogyás, anaemia, menstruációs zavarok. A kockázatot növeli az alacsony testtömeg, a fehérje-malnutritio, a máj- és vesebetegségek, a hyper-lipoproteinaemia, a rendszeres, nagymérvű alkoholfogyasztás, valamint a C- vitaminhiány. Túladagolási tünetek gyanúja esetén az A-vitamin kezelést azonnal le kell állítani. Az A-hypervitaminosis prognózisa kiváló, a tünetek általában 1-4 héten belül rendeződnek. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerek * A retinol együttadása kerülendő egyéb természetes és szintetikus retinátokkal (etretinát, izotretinoin), mert additív toxikus hatás lép fel. Ez vonatkozik az A-vitamint tartalmazó multivitamin készítményekre is. * A minociklin és az A-vitamin együttes adását összefüggésbe hozták a pseudotumor cerebri kialakulásával (esetlegesen potencírozhatják egymás ilyen irányú mellékhatását, így rövidebb időtartam és alacsonyabb dózisok mellett is kialakulhat a pseudotumor cerebri). * Tetraciklin és A-vitamin (4000 - 15 000 NE/nap) együttes alkalmazása során benignus intracranialis hypertoniát figyeltek meg. * A kolhicin, a kolesztiramin, a savlekötők és a paraffint tartalmazó hashajtók gátolhatják az A-vitamin felszívódását. Ezért az említett hatóanyagokat tartalmazó készítmények, illetve az A-vitamin bevétele között 1-2 órás időkülönbségnek kell fennállnia. * Állatkísérletekben a citokróm P450-gátló ketokonazol és liarazol szignifikánsan növelte a retinsav plazma féléletidejét. * Állatkísérletekben az A- és a D-vitamin között antagonista hatást figyeltek meg. Együttes túladagolásuk esetén egyes hasonló túladagolási tünetek (gyengeség, fáradékonyság, közönyösség, hányás, fejfájás, émelygés, diarrhoea, polydipsia, anorexia, fogyás és conjunctivitis) miatt nehéz a tünetek pontos értékelése. * A C-vitamin szöveti koncentrációja az A-hypervitaminosis esetén csökkenhet. * Az E- és az A-vitamin nagyon magas dózisokban (500 mg, ill. 20 000 NE) történő együttes alkalmazása esetén gyermekekben fokozódott az A-vitamin felszívódása. Az E-vitamin nem kompetitív módon gátolhatja a májban zajló retinil-észter hidrolízist, valamint enyhítheti az A-vitamin túladagolás egyes tüneteit. * A krónikus A-hypervitaminosis emberben és állatokban hypothrombinaemiát okozott, amely K-vitamin adagolásra megszűnt. A K-vitamin nem kompetitív módon gátolhatja a májban, a vesében és a bélben zajló retinil-észter hidrolízist. * A fizikai és a patológiás folyamatok által okozott stressz átmenetileg csökkentheti a retinol plazmakoncentrációját. Feltételezések szerint a kortikoszteroid szekréció az elimináció fokozása révén csökkentheti a szöveti A-vitaminszintet. * Pajzsmirigy: patkányban az A-vitaminhiány alatt fokozódott a plazma T4 és T3, valamint a szabad tironinszint. Ezzel szemben a jó A-vitamin ellátottság csökkentette a T4 és a T3 szintet, valamint a T4 féléletidőt, növelte a dializálható T4 és a T3 mennyiségét, továbbá a T3 megoszlási volumenét anélkül, hogy befolyásolta volna a TSH és a TRH szinteket. Terápiás A-vitamin dózis (3000 NE/nap) hatására megfelelő A-vitamin ellátottságú emberekben is kimutatták a pajzsmirigy hormonszintek átmeneti módosulását az RBP, ill. a prealbuminszintek változása nélkül. A tiroxin fokozza a béta-karotin retinollá alakulását, de ennek toxikológiai jelentősége (ha van) nem ismeretes. Alkohol A krónikus alkoholos májkárosodás csökkenti a máj A-vitamin tárolókapacitását. Az alkohol indukálja az A-vitamin metabolizmusában is szerepet játszó aldehid- és alkohol-dehidrogenáz, valamint citokróm P450 enzimet. Az alkohol és a túladagolt A-vitamin májkárosító, valamint magzatkárosító hatása összeadódhat. Fehérje-alultápláltság Csökkenhet a retinolkötő fehérje (RBP) szintézise, így a hypervitaminosis tünetei alacsonyabb A-vitamin dózisok mellett jelenhetnek meg. Cinkhiány Állatkísérletekben a cinkhiány csökkentette a plazma retinol- és a máj RBP-koncentrációját. Humán vizsgálatokban nem mutattak ki egyértelmű kapcsolatot a cink- és az A-vitamin-szint között. Vas Az A-vitamin fokozhatja a vas felszívódását a fitátok gátlóhatásának akadályozásával. Az A-vitaminstátusz és az anaemia között összefüggést mutattak ki. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A potenciális nemkívánatos hatások a készítmény bármely összetevőjére való esetleges túlérzékenység mellett azonosak az akut, illetve a krónikus A-hypervitaminosis tüneteivel. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vitaminok; ATC-kód: A11CA01 Az A-vitamin a zsírban oldódó vitaminok családjába tartozik, bár hatásainak egy részét (metabolitjain keresztül) hormonszerű módon fejti ki. Ilyen értelemben az A-vitamin az újabb kutatások tükrében több, mint ami a klasszikus vitamin fogalom alatt érthető. Az A-vitamin szükséges az ektoderma normális fejlődéséhez és működéséhez (bőr, nyálkahártya, mirigyhám), a csontok növekedéséhez, a reprodukciós és más folyamatokhoz, a retina működéséhez, nélkülözhetetlen a látóbíbor képződéséhez. Tartós hiánya hemeralopia, xerophtalmia, keratokonjunctivitis, keratomalacia és hyperkeratotikus vagy atrophiás bőr- és nyálkahártya-elváltozásokhoz vezethet. Az A-vitamin élettani hatásainak jelentős részét retinsav geometriai izomer metabolitokon keresztül fejti ki, melyek speciális receptorokhoz kötődnek. Jelenleg 2 retinsav-receptorcsoportról tudunk: az RAR izotípusokról (alfa-, béta- és gamma-változat), valamint az RXR izotípusokról (szintén alfa-, béta- és gamma-változat). E receptoroknak számos izoformájuk ismert, e sejtmagbeli receptorok ligandumfüggő transzkripciós faktorok, melyek a retinsavval alkotott komplexük formájában az ún. retinsav reszponzív elemekhez (RARE = retinoic acid responsive elementes) kapcsolódnak. A retinsav receptor-RARE kapcsolódás aktiválja a célgén expresszióját. Kimutatták, hogy az RXR és a RAR izoformok heterodimereket alkotnak, melyek alapvetően szükségesek a különféle RARE-khez való kötődéshez. Az RXR izoformák a RAR-on kívül heterodimert képezhetnek a pajzsmirigy-hormonreceptorral, ill. a D3 vitaminreceptorral is. A retinsav receptorok ezen felül többféle koaktivátorral és/vagy korepresszorral is összekapcsolódhatnak. A-vitamin hiányában kialakuló szemtünetek: szürkületi vakság, szem adaptációs zavara, xerophtalmia, keratomalacia . Egyes bőrbetegségek kezelésnél, melyeknél feltételezik az A-vitamin hiányt, hasznos lehet az A-vitamin adagolása: dermatitis seborrhoica, acne vulgaris, továbbá keratinizációs zavarok: ichthyosis, Darier-betegség, palmoplantáris keratosisok. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A retinol-palmitátot (és a többi retinol észtert) a hasnyálmirigy lipáz enzimjei hidrolizálják. A szabad retinol a vékonybél intestinalis vagy bélhámsejtjeibe (enterocitákba) carrier-mediált folyamattal kerül, ahol celluláris retinolkötő-fehérje II.-höz (CRBP II) kapcsolódik. A CBRP II.-höz kötött retinol az enterocitákban enzimatikus úton észtereződik (főként palmitát formájában). Az így keletkezett retinol-észterek a kilomikronokba kerülnek, melyek exocitózissal az intestinalis nyirokerekbe, majd onnan a vérkeringésbe kerülnek. Nagy per os A-vitamin dózisokat követően jelentősebb retinol-észtermennyiség épül be az LDL-be, ill. a retinol közvetlenül a plazmába is bejuthat, ahol retinolkötő fehérjéhez (RBP) kapcsolódik. A napi igényszintnek megfelelő retinolmennyiség gyakorlatilag teljesen felszívódik. Nagyobb dózisok bevitele esetén azonban a retinol egy része a széklettel együtt ürül. A felszívódást csökkentik a zsíremésztési és felszívódási zavarok (pl. pankreatitis, májbetegség, intestinalis fertőzések, cystikus fibrosis). Eloszlás Az észterezett retinol plazma-csúcskoncentrációját a retinol per os bevitele után kb. 4 órával éri el. A felszívódott retinol-észterek többségét a máj hepatocitái veszik fel a kilomikron-maradékok receptor-mediált beépülésével. A hepatocitákból a retinol (az észterkötés hidrolízise után) 2-4 órán belül a perisinusoidalis Kupfer-sejtekbe szállítódik, majd újra észter formában ott raktározódik. A kilomikronok extrahepatikus felvétele főként a csontvelőben és a lépben, majd kisebb mértékben a zsírszövetben, a vázizomzatban, a herékben, a tüdőben és a vesékben megy végbe. A májbeli raktárak telítődéséig a retinol főként a májban halmozódik fel, nem a plazmában. Az emberi máj retinol-észter-koncentrációjának medián értéke kb. 100-300 µg/g. Hónapokig tartó retinolmentes diéta esetén a plazma retinolszintje a májbéli raktárak kiürülése révén marad változatlan. A máj retinolszintjének felezési ideje kb. 50-100 nap. Ez azt jelenti, hogy a plazmaszint nem ad felvilágosítást az A-vitamin-státusról; ha a retinol plazmaszint alacsony, az annak a jele, hogy a máj A-vitaminraktárai kiürültek. Alkoholos májbetegségben a máj retinoid-koncentrációja nagyon alacsony. A májból a vérkeringésbe jutást megelőzően a retinol-észterek hidrolízisen mennek keresztül, majd a májban képződő retinolkötő fehérjéhez (RBP) kötődnek. Az RBP a keringésben egy transztiretin nevű tiroxinkötő prealbuminnal képez komplexet. Ez a komplexképzés gátolja az RBP és a retinol lebomlását és vesén át történő kiválasztását. A plazma retinoltartalmának több mint 95%-a kötődik RBP-hez. Súlyos retinol-túladagolás vagy májsérülés esetén a plazma retinoltartalmának akár 65%-a is lipoproteinhez kötődhet, észterezett formában. Mivel a retinol RBP-hez kötött állapotban inert, ezek az észterek (melyek felületaktívak) lehetnek felelősek a toxicitás nagy részéért. Az RBP-koncentráció alapvető szabályozó tényezőként játszik szerepet a retinol szövetekhez történő eljutásában. Kimutatták, hogy a vérkeringést elhagyó retinol átlagban 7-9-szer is újra bekerül a plazmába, melőtt irreverzibilisen felhasználódna a szövetekben. Májbetegség, vagy fehérjehiány esetén az RBP plazmaszint lecsökken, és vele együtt válik alacsonyabbá a plazma retinolszintje is. Részben ilyen mechanizmus állhat a proteinuria, a stressz, illetve a lázas fertőzéses állapotok kapcsán megfigyelhető retinol plazmaszin-csökkenés hátterében is. Krónikus vesebetegségben az RBP-katabolizmus károsodása mind e fehérje, min a retinol plazmaszintjének emelkedéséhez vezethet. Az együttes RBP- és retinolhiányt egyedül retinollal nem lehet megszüntetni. Az RBP-hez kötött retinol kapcsolódik a célsejtek felszínén lévő speciális kötőhelyekhez. Ezután a retinol egy, az oldható CBRP-hez nagyon hasonló membránfehérjéhez kapcsolódik és retinol-észterré alakul. A retinol-észtereket ezt követően egy membránhoz kötött hidroláz elhidrolizálja, feltéve, ha a citoszolban szabad CRBP-I. van jelen, mely megköti a retinolt. A CBRP gyakorlatilag minden szövettípusban megtalálható, kivéve a szív- és a vázizomzatot, továbbá a csípőbél mucosát, melyekben a már említett CRBP II. mutatható ki. A CRBP-I. az A-vitamin intracelluláris raktáraként és szállítófehérjeként funkcionál. Metabolizmus A retinában a retinolból 11-cisz-retinal keletkezik, mely a rodopszinhoz kapcsolódik. Más célsejtekben a retinol retinsavvá oxidálódik, és celluláris retinsavkötő fehérjéhez (CRABP) kapcsolódva a sejtmagban található receptorokhoz szállítódik. Sok szövetben a retinsav közvetlenül béta-karotinból is képződhet. A retinol részben béta-glükuroniddá alakul, mely részt vesz az enterohepatikus cirkulációban, és retinallá, illetve retinsavvá oxidálódik. A retinil-glükuronidok a többi retinoidhoz képest relative nagyon kevéssé toxikusak. Kiürülés A retinolnak számos egyéb vízoldékony bomlástermékét azonosították a vizeletben és a székletben. Normális esetben bomlatlan retinolt az emberi vizeletben nem lehet kimutatni. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A retinol mind állatokban, mind emberben felhalmozódik, és túladagolás esetén megjelennek az A-hypervitaminosis tünetei (lásd 4. 9 Túladagolás pontot). A retinolnak és/vagy metabolitjainak mutagén, illetve rákkeltő hatása nincs, viszont túladagolás esetén a retinol humán teratogén (lásd 4. 6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Vitamin A Bioextra 25000 NE kapszula: 20 és 100 (5x20) db kapszula PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Vitamin A Bioextra 50000 NE kapszula: 20 és 100 (5x20) db kapszula PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA BIOEXTRA Zrt. Budapest 1134 Váci út 33. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Az A-vitamin túladagolása állatkísérletekben egyértelműen teratogén hatású. Emberen a 10 000 NE feletti adagok esetében szintén valószínűsíthető a fokozott teratogenitási kockázat. A fentiek figyelembevételével a szülőképes életkorú nők számára tanácsos az A-vitamin szükségletet természetes forrásból, ezen belül is béta-karotinban gazdag zöldségek-gyümölcsök (pl. répa, sárga- és őszibarack, spenót, narancs, sárga- és görögdinnye) fogyasztása által fedezni. Biztonsági megfontolásokból, továbbá azért, mert a kezelt személyek természetes forrásból is vesznek fel A-vitamint, a mesterséges A-vitamin bevitel terhességben nem haladhatja meg a napi 5000 NE-t. Az A-vitamin átjut az anyatejbe. Az A-hypovitaminosis diagnosztizált esetét kivéve a készítmény szoptatás alatti szedése nem ajánlott. | 
