Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Nyelvalatti tabletta. Fehér, hatszögletű, bikonvex tabletta, mélynyomású kard logóval az egyik és „N8” mélynyomással a másik oldalon 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóIndivior Europe Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy tabletta 8 mg buprenorfint (buprenorfin-hidroklorid formájában) és 2 mg naloxont (naloxon-hidroklorid-dihidrát formájában) tartalmaz. Segédanyagok: 168 mg laktóz A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát, Mannit, Kukoricakeményítő, Povidone K 30, Vízmentes citromsav, Nátrium-citrát, Magnézium-sztearát, Aceszulfám-kálium, Természetes citrom és lime aroma. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az opioid kábítószer-függőség szubsztitúciós kezelésére, az orvosi, szociális és pszichológiai terápia keretein belül. A naloxon összetevő célja az intravénás visszaélés megakadályozása. A kezelés azokban a felnőttekben és 15 éves vagy idősebb gyermekekben alkalmazható, akik beleegyeztek a függőség kezelésébe. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelés csak olyan orvos felügyelete mellett történhet, aki jártas az opiát függőség/hozzászokás kezelésében. A Suboxone nyelvalatti tabletta buprenorfint és naloxont tartalmaz. A „8 mg-os” tabletta alatt a 8 mg buprenorfint és 2 mg naloxont tartalmazó Suboxone értendő. Az orvosnak figyelmeztetnie kell a betegeket, hogy ezen gyógyszerkészítmény alkalmazásának egyetlen hatékony és biztonságos módja a nyelvalatti alkalmazás (lásd 4.4 pont). A Suboxone nyelvalatti tablettákat feloldódásig a nyelv alá kell helyezni, ami általában 5-10 percet vesz igénybe. Az adagot Suboxone 2 mg/0,5 mg-os és Suboxone 8 mg/2 mg-os nyelvalatti tablettákból kell összeállítani, amelyek bevehetők egyszerre vagy két részre osztva úgy, hogy a második adagot közvetlenül az első adag feloldódása után veszik be. Felnőttek: A kezelés elkezdése előtt javasolt a kiindulási májfunkciós értékek és a vírushepatitis-status dokumentálása. Azoknál a betegeknél, akik vírushepatitis-pozitívak, egyidejű gyógyszeres kezelést kapnak (lásd 4.5 pont) és/vagy fennálló májműködési zavaruk van, fennáll a májkárosodás felgyorsulásának kockázata. Javasolt a májfunkció rendszeres ellenőrzése (lásd 4.4 pont). Indukció: A kezelés elkezdése előtt figyelembe kell venni az opioid függőség típusát (azaz tartós vagy rövid hatásású opioid), az utolsó opioid alkalmazás óta eltelt időt és az opioid függőség fokát. A megvonás gyorsításának elkerülése érdekében a Suboxone-nal vagy a csak buprenorfint tartalmazó tablettával az indukciót akkor kell elkezdeni, ha a megvonás objektív és egyértelmű tünetei fennállnak. A kezelés elkezdése: A javasolt kezdődózis egy-két Suboxone 2 mg/0,5 mg-os nyelvalatti tabletta. További egy-két tabletta Suboxone 2 mg/0,5 mg adható az első napon a beteg egyéni szükségleteinek megfelelően. Opioid dependens kábítószerfüggők, akik nem részesültek elvonásban: A kezelés kezdetekor a Suboxone első dózisát a megvonási tünetek megjelenésekor, de legalább 6 órával az utolsó opioid használat (pl. heroin, rövid hatású opioidok) után kell bevenni. Metadont kapó betegek: A Suboxone-kezelés elkezdése előtt a metadon dózisát maximum 30 mg/napra kell csökkenteni. A Suboxone első dózisát a megvonási tünetek megjelenésekor, de legalább 24 órával az utolsó metadonhasználat után kell bevenni. A buprenorfin gyorsíthatja a megvonási szindrómát metadonfüggő betegeknél. Dózismódosítás és fenntartó kezelés: A Suboxone dózisát fokozatosan, a betegnél észlelt klinikai tünetek szerint kell növelni, és a maximális napi egyszeri adag nem haladhatja meg a 24 mg-ot. A dózist a beteg klinikai és pszichés állapotának újraértékelése alapján, 2-8 mg-os lépésekben kell beállítani. A kezelés kezdetén javasolt a buprenorfin naponkénti kiadása. A stabilizálódást követően a megbízható beteg több napra elegendő Suboxone-nal is ellátható. Javasolt, hogy a Suboxone mennyisége ne haladja meg a 7 napi adagot, illetve a helyi előírás szerinti mennyiséget. Naponkéntinél ritkább adagolás: Kielégítő stabilizációt követően a Suboxone adagolásának gyakorisága másnaponkénti adagolásra csökkenthető az egyénileg beállított napi dózis kétszeresével. Például, ha a beteg napi 8 mg adása mellett stabilizálódott, kaphat 16 mg-ot másnaponta, míg a köztes napokon nem történik gyógyszeradagolás. Azonban az egy napon beadott adag a 24 mg-ot nem haladhatja meg. Néhány betegnél, kielégítő stabilizálódást követően a Suboxone adagolása heti 3-ra csökkenthető (például hétfő, szerda és péntek). A hétfői és szerdai dózis az egyénileg beállított napi dózis kétszerese, a pénteki dózis pedig az egyénileg beállított napi dózis háromszorosa kell, hogy legyen, míg a köztes napokon nem történik gyógyszeradagolás. Azonban az egy napon beadott adag a 24 mg-ot nem haladhatja meg. Azoknál a betegeknél, akiknél a beállított napi dózis > 8 mg, ez a módszer nem alkalmazható. Dóziscsökkentés és a kezelés leállítása: Kielégítő stabilizációt követően, és ha a beteg beleegyezik, a dózis fokozatosan csökkenthető egy alacsonyabb fenntartó dózisra, kedvező esetben pedig a kezelés leállítható. A forgalomban lévő 2 mg, illetve 8 mg hatáserősségű nyelvalatti tabletták lehetővé teszik a dózis fokozatos csökkentését. Azoknál a betegeknél, akiknek alacsonyabb buprenorfindózisra van szükségük, a buprenorfin 0,4 mg-os nyelvalatti tabletta alkalmazható. A betegeket a kezelés leállítását követően a visszaesés lehetősége miatt monitorozni kell. Idősek: Idős betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek: A Suboxone nem javallt 15 év alatti gyermekek kezelésére a biztonságossági és hatásossági adatok hiánya miatt. Károsodott májműködésű betegek: A májkárosodásnak a buprenorfin és a naloxon farmakokinetikájára gyakorolt hatása nem ismert. Mivel mindkét hatóanyag nagymértékben metabolizálódik, a plazmaszintek várhatóan magasabbak közepes- vagy súlyos fokú májkárosodás esetén. Nem ismert, hogy a két hatóanyag azonos mértékben érintett-e. Mivel a Suboxone farmakokinetikája májelégtelenségben szenvedő betegeknél megváltozhat, enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél alacsonyabb kezdő dózis és óvatos dózistitrálás javasolt (lásd 5.2 pont). Károsodott veseműködésű betegek: A Suboxone dózisának módosítása veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem szükséges. Elővigyázatosság javasolt, ha az alkalmazás súlyos vesekárosodás (CLcr < 30 ml/perc) esetén történik (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Suboxone a következő esetekben ellenjavallt: • a buprenorfinnal, a naloxonnal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, • súlyos légzési elégtelenség, • súlyos májelégtelenség, • akut alkoholizmus vagy delirium tremens. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mivel serdülőkben (15-18 évesek) nem állnak rendelkezésre adatok, a Suboxone csak elővigyázatossággal alkalmazható ebben a korcsoportban. A betegeket gondosan monitorozni kell a buprenorfinról vagy metadonról Suboxonra való átállási időszak alatt, mivel megvonási tüneteket jelentettek. Diverzió: Diverzió alatt a buprenorfinnak az illegális piacra kerülése értendő, ami betegeken vagy olyan személyeken keresztül történik, akik a készítményt betegektől vagy gyógyszertárakból tulajdonították el. Ez a diverzió új, a buprenorfint mint primer abúzusszert használó gyógyszerfüggőket hozhat létre, a túladagolás, a vérrel terjedő vírusfertőzések, a légzésdepresszió és a májkárosodás veszélyével. Mivel a kombinációs tablettában lévő naloxon gyorsította a megvonási tünetek megjelenését heroin-, metadon- vagy más tisztán agonistafüggő egyéneknél, a Suboxone intravénás alkalmazásra történő diverziója kevésbé valószínű. Gyorsított megvonás: A buprenorfin kezelés elkezdésekor a kezelőorvosnak tisztában kell lennie a buprenorfin részleges agonista profiljával, és azzal, hogy gyorsíthatja a megvonást, különösen akkor, ha az utolsó heroinvagy más rövid hatású opioid használat után 6 órán belül, illetve a metadon utolsó dózisát követő 24 órán belül alkalmazzák (lásd 4.2 pont). Megvonási tünetek viszont az optimálisnál alacsonyabb adagolást is kísérhetik. A súlyos mellékhatások, például a túladagolás, vagy a kezelés abbahagyásának veszélye nagyobb, ha a beteg nem kapja elegendő dózisban a Suboxone-t, és folytatja a megvonási tünetek öngyógyszerelését opioidokkal, alkohollal vagy más szedatohipnotikumokkal, különösen benzodiazepinekkel. Dependencia: A buprenorfin részleges agonista a µ-opiátreceptoron, és krónikus alkalmazása opioid típusú dependenciát okoz. A kezelés leállítása megvonási szindrómát eredményezhet, mely lehet késleltetett. A Suboxone álmosságot okozhat, különösen alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal (például nyugtatókkal, szedatívumokkal vagy hipnotikumokkal) együtt alkalmazva (lásd 4.5 pont). Az állatkísérletek és a klinikai tapasztalat is azt mutatja, hogy a buprenorfin okozhat függőséget, de a morfinnál kisebb mértékben. Légzésdepresszió: Számos, légzésdepresszió miatt bekövetkezett halálesetet jelentettek, különösen, ha a buprenorfint benzodiazepinekkel együtt alkalmazták (lásd 4.5 pont), vagy ha a buprenorfint nem az előírás szerint alkalmazták. Haláleseteket jelentettek buprenorfin és más depresszánsok, például alkohol vagy más opioidok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. Hepatitis, májbetegségek: Akut májkárosodás eseteit jelentették opioid dependens kábítószerfüggőknél a klinikai vizsgálatok során, és a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-jelentésekben is. Az eltérések az átmeneti, tünetmentes transzamináz-emelkedéstől a májelégtelenséggel, májnekrózissal, hepatorenalis szindrómával és hepaticus encephalopathiával járó esetekig terjedtek. Sok esetben az előzetesen fennálló májenzimeltérésnek, hepatitis B- vagy C-vírusfertőzésnek, más, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszer egyidejű alkalmazásának, a tovább folytatott injekciós droghasználatnak oki vagy közreműködői szerepe lehet. Ezeket a fennálló tényezőket figyelembe kell venni a Suboxone rendelése előtt és a kezelés során. Májbetegség gyanúja esetén további biológiai és etiológiai kivizsgálás szükséges. A leletek függvényében a készítmény adagolása elővigyázatossággal leállítható, úgy, hogy megelőzhetők legyenek a megvonási tünetek és az illegális droghasználathoz való visszatérés. Ha a kezelést folytatják, a májfunkciót szorosan monitorozni kell. Mivel a buprenorfin egy opioid, bármely betegség tüneteit kísérő fájdalom enyhülhet. A sportolóknak tudniuk kell, hogy a készítmény pozitív reakciót adhat a doppingvizsgálaton. Mint minden opioid esetében, elővigyázatosság szükséges a buprenorfin alkalmazása során fejsérülés, intracranialis nyomásfokozódás, hipotónia, prosztata-hipertrófia vagy urethrastenosis esetén. A készítményt körültekintően kell alkalmazni asztma vagy légzési elégtelenség (légzésdepressziós eseteket jelentettek a buprenorfinnal kapcsolatban), veseelégtelenség (a beadott dózis 30%-a a vesén keresztül eliminálódik, így a renalis elimináció elhúzódhat), májelégtelenség (a buprenorfin májmetabolizmusa megváltozhat) esetén (lásd4.3 pont). A CYP3A4-inhibitorok növelhetik a buprenorfin koncentrációját. Ezért a Suboxone dózisának csökkentésére lehet szükség. CYP3A4-inhibitorokkal kezelt betegek Suboxone dózisát körültekintően kell beállítani, mivel ezekben a betegekben csökkentett dózis is elegendő lehet (lásd 4.5 pont). A morfinnal szerzett tapasztalatok alapján a monoaminoxidáz-inhibitorok (MAOI) egyidejű alkalmazása az opioidok hatásának felerősödését okozhatja. Ritka, örökletes betegségekben, úgymint galaktóz-intoleranciában, lapp-laktázhiányban, vagy glükózgalaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Általában a Suboxone csekély vagy közepes mértékben befolyásolja a biztonságos közlekedéshez, gépek üzemeltetéséhez vagy más veszélyes tevékenységhez szükséges képességeket. A Suboxone álmosságot, szédülést vagy csökkent gondolkodási képességet, különösen akkor, ha alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal együtt jut a szervezetbe. Ezért elővigyázatosság ajánlott a fent említett tevékenységek végzése esetén (lásd 4.4 és 4.5 pont). 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén általános szupportív kezelést kell megkezdeni, beleértve a beteg légzési és kardiális állapotának szoros monitorozását. A beavatkozást igénylő legjelentősebb tünet a légzésdepresszió, mely akár légzésleálláshoz és halálhoz is vezethet. Hányás esetén meg kell előzni a hányadék aspirációját. Kezelés: A légzésdepresszió tüneti kezelése és a standard intenzív terápiás beavatkozások szükségesek. Légútbiztosítást és asszisztált vagy kontrollált lélegeztetést kell végezni. A beteget olyan ellátó egységbe kell szállítani, ahol az újraélesztés minden eszköze rendelkezésre áll. Annak ellenére, hogy a tiszta agonista opioid szerekkel szemben kifejtett hatásával összehasonlítva csak csekély mértékben képes a buprenorfin okozta légzési tünetek visszafordítására, javasolt opioid antagonista (pl. naloxon) alkalmazása. A túladagolás hatásainak visszafordításához szükséges kezelés és az orvosi felügyelet időtartamának meghatározásához a Suboxone hosszú hatástartamát figyelembe kell venni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Suboxone nem alkalmazható együtt: • alkoholos italokkal vagy alkoholt tartalmazó gyógyszerekkel, mivel az alkohol fokozza a buprenorfin szedatív hatását (lásd 4.7 pont). A Suboxone elővigyázatossággal alkalmazható, amikor egyidejűleg adják: • benzodiazepinekkel: Ez a kombináció a légzőközpontban kialakuló légzésdepresszió miatt bekövetkező halálhoz vezethet. Ezért az adagokat korlátozni kell, és a visszaélés veszélye esetén ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.4 pont). • egyéb központi idegrendszeri depressziót okozó szerek, egyéb opioid származékok (ld. metadon, analgetikumok és köhögéscsillapítók), bizonyos antidepresszánsok, szedatív H1-receptorantagonisták, barbiturátok, a benzodiazepinen kívüli egyéb anxiolitikumok, neuroleptikumok, klonidin és rokon vegyületek: ezek a kombinációk fokozzák a központi idegrendszeri depressziót. A csökkent éberségi szint veszélyessé teheti a gépjárművezetést és gépek üzemeltetését. • CYP3A4-inhibitorok: a buprenorfinnal és ketokonazollal (a CYP3A4 potens inhibitorával) végzett kölcsönhatás-vizsgálatban a buprenorfin Cmax- és AUC- (görbe alatti terület) értékei megemelkedtek (sorrendben körülbelül 70%-kal, illetve 50%-kal), csakúgy, mint a norbuprenorfiné, bár ez utóbbié kisebb mértékben. A Suboxone-t kapó betegeket szorosan monitorozni kell, és dóziscsökkentésre is szükség lehet, ha egyidejűleg potens CYP3A4- inhibitorral (pl. proteázinhibitorokkal, mint a ritonavir, nelfinavir vagy indinavir, vagy azoltípusú gombaellenes szerekkel, mint a ketokonazol vagy itrakonazol) kezelik őket. • CYP3A4-induktorok: a buprenorfin kölcsönhatását CYP3A4-induktorokkal nem vizsgálták. Ezért a Suboxone-t kapó betegeket szorosan kell monitorozni, ha egyidejűleg induktorral (pl. fenobarbitállal, karbamazepinnel, fenitoinnal, rifampicinnel) is kezelik őket. A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján nem figyeltek meg jelentős kölcsönhatást a buprenorfin és a kokain között, amely szert a többszörös kábítószer-fogyasztók a leggyakrabban használják az opioidokkal együtt. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Suboxone-nal végzett klinikai vizsgálatokban leggyakrabban jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások a megvonási tünetekkel voltak kapcsolatosak (pl. hasi fájdalom, hasmenés, izomfájdalom, szorongás, verejtékezés). A Suboxone-nal végzett meghatározó jelentőségű vizsgálatban 472 betegből 342 (72,5%) számolt be kezeléssel összefüggő mellékhatásokról. Ezek a hatások az 1. táblázatban szervrendszerenként és gyakoriság (nagyon gyakori [> 1/10], gyakori [> 1/100, < 1/10], nem gyakori [> 1/1000, . 1/100]) szerint vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve. 1. táblázat: A Suboxone-nal végzett meghatározó jelentőségű klinikai vizsgálat során jelentett, kezeléssel összefüggő (a Suboxone-nal kezelt betegek .0,1%-nál jelentkező) mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: Nem gyakori: Fertőzés Vaginitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Nem gyakori: Anémia, thrombocytopenia, leukopenia, lymphadenopathia, leukocytosis Immunrendszeri betegségek Nem gyakori: Allergiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Gyakori: Nem gyakori: Perifériás ödéma, testsúlycsökkenés Hyperglykaemia, hyperlipaemia, hypoglykaemia Pszichés zavarok Gyakori: Nem gyakori: Szorongás, idegesség, depresszió, csökkent libido, kóros gondolkodás Gyógyszerfüggőség, amnézia, ellenségesség, beszédzavar, deperszonalizáció, különös álmok, apátia, eufória Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori: Gyakori: Nem gyakori: Insomnia Szomnolencia, szédülés, paraesthesia, hypertonia Konvulzió, izgatottság, tremor, hyperkinesia Szembetegségek Gyakori: Nem gyakori: Könnytermelési zavarok, amblyopia Miosis, conjunctivitis Szívbetegségek Nem gyakori: Myocardialis infarctus, angina pectoris, palpitatio, tachycardia, bradycardia 20/50 Érrendszeri betegségek Gyakori: Nem gyakori: Értágulat, hypertonia, migrén Hypotonia, hőhullám Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Gyakori: Nem gyakori: Rhinitis, pharyngitis, fokozott köhögés Dyspnoe, asthma, ásítás Emésztőrendszeri betegségek Nagyon gyakori: Gyakori: Nem gyakori: Obstipatio, hányinger Hányás, emésztési zavar, hasmenés, étvágytalanság, flatulencia Stomatitis ulcerosa, nyelvelszíneződés Máj-, epebetegségek Gyakori: Kóros májfunkció A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Nagyon gyakori: Gyakori: Nem gyakori: Verejtékezés Bőrkiütés, pruritus, urticaria Exfoliativ dermatitis, akne, bőrcsomó, alopecia, bőrszárazság Vázizom és kötőszöveti betegségek Gyakori: Nem gyakori: Arthralgia, myalgia, alsó végtagi görcs Arthritis Vese- és húgyúti betegségek Gyakori: Nem gyakori: Albuminuria, kóros vizelet Haematuria, vesekő, emelkedett kreatininszint, húgyúti fertőzés, dysuria, vizeletretenció A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Nem gyakori: Impotencia, amenorrhoea, kóros ejakuláció, menorrhagia, metrorrhagia Általános tünetek Nagyon gyakori: Gyakori: Megvonási szindróma, fejfájás Asthenia, láz, influenzaszerű tünetek, rossz közérzet, véletlen sérülés, hidegrázás, mellkasi fájdalom, hasi fájdalom, hátfájás, fájdalom Sérülés, mérgezés és beavatkozással kapcsolatos komplikációk Nem gyakori: Hypothermia Az opioid függőség kezelésére önmagában alkalmazott buprenorfinnal kapcsolatban a következő tünetek jelentkeztek (>1%): obstipatio, fejfájás, insomnia, asthenia, aluszékonyság, hányinger és hányás, ájulás és szédülés, orthostaticus hypotonia és verejtékezés. Más mellékhatásokat (<0,1%) is jelentettek az önmagában adott buprenorfinnal kapcsolatban. Ezek a következők: • légzésdepresszió (lásd 4.4 és 4.5 pont), • májnekrózis és hepatitis (lásd 4.4 pont), • hallucinációk, • esetenként bronchospamus, angioneuroticus ödéma és anafilaxiás sokk. Intravénás visszaélés esetén néha szeptikus helyi reakciókat és potenciálisan súlyos akut hepatitist jelentettek (lásd 4.4 pont). Nagyfokú kábítószer-függőségben szenvedő betegekben a buprenorfin kezdeti adagolása hasonló megvonási tünetet válthat ki, mint amilyen a naloxon esetében észlelhető. Spontán abortuszról beszámoltak mind buprenorfinnal, mind pedig buprenorfin-naloxonnal kapcsolatban. Ok-okozati összefüggés megállapítása nem lehetséges, mivel az esetekben rendszerint más droghasználat, illetve a spontán abortusz egyéb rizikófaktora is jelen van (lásd 4.6 pont). Újszülöttkori absztinenciaszindrómáról számoltak be olyan újszülöttek esetében, akiknek az anyja buprenorfint kapott terhessége idején. A szindróma enyhébb és elhúzódóbb lehet a rövid hatású, tiszta µ-ópiátreceptor-agonisták esetéhez képest. A szindróma jellege az anya droghasználati anamnézise szerint változhat (lásd 4.6 pont). Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Opioid-függőségben használt gyógyszerek, ATC kód: N07B C51 Hatásmechanizmus: A buprenorfin egy parciális opioid agonista/antagonista, amely az agy µ (mű) és . (kappa) receptoraihoz kötődik. Hatása az opioid fenntartó kezelésben annak köszönhető, hogy lassan disszociál a µ receptorról, ami hosszabb időtartamon keresztül minimálisra csökkentheti a függőségben szenvedő betegek kábítószer-szükségletét. Opioid függő személyeken végzett klinikai farmakológiai vizsgálatok során opioid agonista plafoneffektust figyeltek meg. A naloxon antagonista a µ (mű) opioid receptoron. Per os vagy sublingualisan a szokásos dózisban adva opioid megvonási tünetek idején a naloxonnak alig van, vagy egyáltalán nincs farmakológiai hatása a csaknem teljes first pass metabolizmus miatt. Ha azonban intravénásan adják opioid függő betegeknek, a naloxon jelenléte a Suboxone-ban kifejezett opioid antagonista hatásokat és opioid megvonást okoz, így megakadályozza az intravénás visszaélést. Klinikai hatásosság: A Suboxone hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok főként egy egyéves klinikai vizsgálatból származnak, amelyben a Suboxone-t, buprenorfint és placebót hasonlították össze randomizált módon, kettős-vak elrendezésben 4 héten keresztül, amit a Suboxone 48 hetes biztonságossági vizsgálata követett. Ebben a vizsgálatban 326 heroinfüggő személyt soroltak be véletlenszerűen a napi 16 mg Suboxone-t, 16 mg buprenorfint vagy placebotablettákat kapó csoportba. Az aktív készítményt kapó csoportba sorolt betegek a kezelés 1. napján 8 mg buprenorfint, a 2. napon 16 mg (két 8 mg-os tabletta) buprenorfint kaptak. A 3. napon azok a betegek, akik a Suboxonecsoportba kerültek, a kombinációs tablettát kapták tovább. A vizsgálati személyek naponta jelentkeztek ambulánsan (hétfőtől péntekig) a gyógyszeradagolás és a hatásossági értékelés miatt. A hétvégi gyógyszeradagokat hazavitték. Az elsődleges vizsgálati összehasonlításban a buprenorfin és a Suboxone hatásosságát vetették össze külön-külön a placebóval. A nem vizsgálati opioidokra negatív, hetente háromszor vett vizeletminta százalékos aránya statisztikailag nagyobb volt a Suboxone esetében a placebóhoz képest (p<0,0001), valamint a buprenorfin esetében a placebóhoz képest (p<0,0001). Egy kettős-vak, kettős-néma (double dummy – a gyógyszerformára nézve is kettős vak), parallelcsoportos vizsgálatban, melynek során a buprenorfin etanolos oldatát hasonlították össze egy tiszta agonista kontrollal, 162 vizsgálati személy kapott véletlen besorolás szerint buprenorfin etanolos oldatot sublingualisan 8 mg/nap dózisban (ez a dózis durván 12 mg/nap Suboxone-nak felel meg) vagy egy aktív kontrollkészítmény két, viszonylag alacsony dózisa közül az egyiket, amelyek közül az egyik elég alacsony volt ahhoz, hogy a placebo alternatívája legyen, egy 3-10 napos indukciós fázis, egy 16 hetes fenntartó fázis és egy 7 hetes detoxikációs fázis során. A buprenorfin fenntartó dózisát a 3. napra érték el, az aktív kontrollkészítmény dózisait ennél fokozatosabban állították be. A kezelés folytatása, valamint a hetente háromszor vett, a nem vizsgálati opioidokra negatív vizeletminták alapján a buprenorfin hatásosabb volt az alacsony dózisú kontrollnál a heroin függők kezelésben tartásában és a kezelés alatti opioid használat csökkentésében. A napi 8 mg buprenorfin hatásossága hasonló volt a közepes dózisú aktív kontrollkészítményéhez, de egyenértékűséget nem mutattak ki. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Buprenorfin Felszívódás: Orális alkalmazást követően a buprenorfin first pass metabolizmuson megy keresztül, amelynek során N-dealkiláció és glükuronid-konjugáció történik a vékonybélben és a májban. A készítmény orális úton történő alkalmazása ezért nem megfelelő. A plazma-csúcskoncentrációk a nyelvalatti alkalmazás után 90 perccel alakulnak ki. A buprenorfin plazmaszintjei nőttek a Suboxone nyelvalatti dózisával. A buprenorfinnak mind a Cmax-, mind az AUC-értékei emelkedtek a dózis emelésével (a 4-16 mg-os tartományban), de az emelkedés a dózisarányosnál kisebb volt. Farmakokinetikai paraméter Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg Cmax · ng/ml 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38) AUC0-48 óra · ng/ml 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33) Megoszlás: A buprenorfin felszívódását gyors megoszlási fázis követi (a megoszlási felezési idő 2 és 5 óra között van). Metabolizmus és elimináció: A buprenorfin metabolizációja során 14-N-dealkiláció, továbbá az anyavegyület és a dealkilált metabolit glükuronid-konjugációja zajlik. A klinikai adatok megerősítik, hogy a CYP3A4 felelős a buprenorfin N-delkilációjáért. Az N-dealkil-buprenorfin egy µ (mű) opioid agonista, amelynek gyenge intrinszik aktivitása van. A buprenorfin eliminációja bi- vagy tri-exponenciális, az átlagos plazmafelezési ideje 32 óra. A buprenorfin a széklettel eliminálódik a glükoronidkonjugált metabolitok biliaris exkrécióján keresztül (70%), a fennmaradó rész pedig a vizelettel ürül. Naloxon Felszívódás és megoszlás: Intravénás adagolást követően a naloxon gyorsan megoszlik (a megoszlási felezési idő ~ 4 perc). Per os adagolást követően a naloxon alig mutatható ki a plazmában, Suboxone nyelvalatti adagolását követően a plazma naloxonkoncentrációi alacsonyak, és gyorsan csökkennek. Metabolizmus és elimináció: A gyógyszerkészítmény a májban, elsősorban glükuronid-konjugációval metabolizálódik, és a vizelettel választódik ki. A naloxon átlagos plazmafelezési ideje 1,2 óra. Speciális betegcsoportok: Idősek: Idős betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodás: A renalis elimináció viszonylag kis szerepet játszik (~ 30%) a Suboxone általános clearance-ében. A vesefunkció alapján a dózis módosítása nem szükséges, de elővigyázatosság ajánlott súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknek történő adagolás esetén. Májkárosodás: A májon keresztül történő elimináció viszonylag nagy szerepet játszik (~ 70%) a Suboxone általános clearence-ében, így a buprenorfin hatása megnyúlhat olyan egyéneknél, akiknél károsodott a májon keresztül történő kiválasztás. Enyhe vagy mérsékelt májműködési zavarban szenvedő betegeknél a Suboxone alacsonyabb kezdő dózisaira és óvatos dózistitrálásra lehet szükség. A Suboxone ellenjavallt súlyos májműködési zavar esetén (lásd 4.3 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatokban a buprenorfin és naloxon kombinációját akut és ismételt dózistoxicitási (patkányokban legfeljebb 90 nap) vizsgálatokban vizsgálták. Szinergista hatást a toxicitás növekedése vonatkozásában nem figyeltek meg. A nemkívánatos hatások az opioid agonista és/vagy antagonista szerek ismert farmakológiai hatásán alapultak. A buprenorfin-hidroklorid és naloxon-hidroklorid (4:1) kombinációja nem volt mutagén egy bakteriális mutációs tesztben (Ames teszt), és nem volt klasztogén egy in vitro citogenetikai tesztben emberi limfocitákon vagy a patkányokon végzett intravénás mikronukleusz tesztben. Oralisan adagolt buprenorfin-naloxonnal (1:1 arányú kombináció) végzett reprodukciós vizsgálatok azt mutatták, hogy patkányokban embrióelhalás következett be maternalis toxicitás mellett, minden dózis esetében. A legalacsonyabb vizsgált dózis mg/m2-es számítást alkalmazva, buprenorfinra, illetve naloxonra nézve a maximális humán terápiás dózis 1-szeresének, illetve 5-szörösének felelt meg. Nyulakban fejlődésre kifejtett toxikus hatást nem figyeltek meg maternalisan toxikus dózisok mellett. Ezenkívül, teratogenitást sem figyeltek meg sem patkányokban, sem nyulakban. Peri-postnatalis vizsgálatot nem végeztek Suboxone-nal, azonban a gesztáció és a laktáció idején nagy dózisú buprenorfin maternalis oralis adagolása nehéz elléshez (valószínűleg a buprenorfin szedatív hatásának eredményeképpen), magas neonatalis mortalitáshoz és bizonyos neurológiai funkciók (felületi testhelyzet-korrekciós reflex és vészreakció) kifejlődésének kis mértékű késéséhez vezetett újszülött patkányokban. Élelemmel, 500 ppm vagy magasabb dózisban adagolt Suboxone patkányokban csökkentette a fertilitást, amit a nőstények csökkent fogamzási aránya mutatott. Élelemmel adagolt 100 ppm-es dózis (AUC alapján a becsült expozíció buprenorfinra körülbelül 2,4-szerese a Suboxone 24 mg-os humán adagjának, a naloxon plazmaszintje a kimutathatósági határ alatt volt patkányokban) nem befolyásolta károsan a nőstények fertilitását. A Suboxone-nal karcinogenitási vizsgálatokat patkányokon végeztek 7, 30 és 120 mg/kg/nap dózisokkal, melyek a mg/m2-es számítás alapján a napi 16 mg-os humán sublingualis dózis 3-75- szörös becsült expozíciójának felelnek meg. Minden dózisszinten a benignus testicularis interstitialis (Leydig) sejtes adenoma incidenciájának statisztikailag szignifikáns növekedését figyelték meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 7 tabletta nylon/alumínium/PVC buborékcsomagolásban. 28 tabletta nylon/alumínium/PVC buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések A szükségtelenné vált gyógyszereket nem szabad a lefolyóba vagy a kommunális csatornarendszerbe juttatni. A betegeket tájékoztatni kell, hogy vigye vissza ezeket a gyógyszertárba, vagy kérdezze meg a gyógyszerészt a nemzeti szabályozásnak megfelelő megsemmisítésükről. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét. 6.4 Különleges tárolási előírások A gyógyszerkészítmény különleges tárolást nem igényel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA SP Europe Rue de Stalle, 73 B-1180 Bruxelles Belgium 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A készítményről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján http://www.emea.eu.int/ található. Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség: Nagyon kevés adat áll rendelkezésre a buprenorfin/naloxon terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A terhesség vége felé a buprenorfin nagy dózisai légzésdepressziót válthatnak ki az újszülöttben, még rövid időtartamú adagolást követően is. A buprenorfin hosszú távú adagolása a terhesség utolsó három hónapja alatt megvonási szindrómát okozhat az újszülöttben. A Suboxone nem alkalmazható terhesség idején. Amennyiben a gyógyszert rendelő orvos véleménye szerint kezelés szükséges a terhesség idején, buprenorfin alkalmazása megfontolható a buprenorfin helyi alkalmazási előírása alapján. Amennyiben Suboxone-kezelés idején alakul ki terhesség, az anyát és a magzatot szorosan monitorozni kell, és további kezelés szükségessége esetén buprenorfinra kell váltani. Szoptatás: Nem ismert, hogy a naloxon kiválasztódik-e az anyatejbe. A buprenorfin és metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Patkányokban a buprenorfinról kimutatták, hogy gátolja a tejelválasztást. Ezért Suboxone-kezelés idején a szoptatást abba kell hagyni. | 
