Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Szuszpenziós szemcsepp (szemcsepp) Fehér-törtfehér homogén szuszpenzió, pH 7,2 (megközelítőleg). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Europharm Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A szuszpenzió 10 mg brinzolamidot és 5 mg timololt (timolol-maleát formában) tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag A szuszpenzió 0,10 mg benzalkónium-kloridot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása benzalkónium-klorid mannit (E421) karbopol 974P tiloxapol dinátrium-edetát nátrium-klorid sósav és/vagy nátrium-hidroxid (a pH beállításhoz) tisztított víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Nyitott zugú glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő felnőtt betegek szembelnyomásának (IOP) csökkentésére szolgál, akiknél a monoterápia elégtelen szembelnyomás-csökkenést eredményez (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Használata felnőtteknél, beleértve az időseket is Az adag naponta kétszer egy csepp AZARGA az érintett szem(ek) kötőhártya zsákjába. A nasolacrimalis csatorna összenyomásával vagy a szemhéjak összezárásával csökken a szisztémás felszívódás. Ezzel csökkenthetők a szisztémás mellékhatások, és növelhető a lokális hatékonyság (lásd 4.4 pont). Ha egy adag kimarad, a kezelést a tervezett, soron következő adaggal kell folytatni. Az adag nem haladhatja meg a napi kétszer egy cseppnél többet az érintett szem(ek)be. Ha egy másik, glaucoma-ellenes szemészeti készítményt AZARGA-val helyettesítenek, a másik gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni, és az AZARGA-t a következő napon kell elkezdeni. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az AZARGA biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves kor közötti csecsemők, gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Mákárosodás és vesekárosodás Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetében sem az AZARGA-val, sem 5 mg/ml timolol szemcseppel nem végeztek vizsgálatokat. Dózismódosításra májkárosodásban szenvedő vagy enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség. Az AZARGA-t súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) vagy hyperchloraemiás acidosisban szenvedő betegek esetén nem vizsgálták (lásd 4.3 pont). Mivel a brinzolamid és fő metabolitja főként a vesén keresztül választódik ki, ezért az AZARGA súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az AZARGA-t súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Szemészeti alkalmazásra. Tájékoztatni kell a beteget, hogy a tartályt használat előtt jól fel kell rázni. Ha a kupak levételét követően a biztonsági gyűrű meglazult, akkor azt a gyógyszer használata előtt el kell távolítani. A cseppentő és a szuszpenzió felülfertőződésének elkerülése érdekében a tartály cseppentőjének vége ne érintse a szemhéjat és környező területét, valamint egyéb felszíneket. Figyelmeztesse a beteget, hogy használaton kívül a tartályt szorosan zárva kell tartani. Egynél több topicalis szemészeti gyógyszer alkalmazása esetén a gyógyszerek alkalmazása között legalább 5 perc szünetet kell tartani. A szemkenőcsöket kell utolsóként alkalmazni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Egyéb béta-blokkolókkal szembeni túlérzékenység. • Szulfonamidokkal szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 pont). • Reaktív légúti betegség, ideértve az asthma bronchialét vagy az anamnézisben szereplő asthma bronchialét, vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség • Sinus bradycardia, sick sinus syndroma, sino-atrialis blokk, pacemaker-rel nem szabályozott másod- vagy harmadfokú atrioventricularis blokk. Diagnosztizált szívelégtelenség, cardiogen sokk. • Súlyos allergiás rhinitis. • Hyperchloraemiás acidosis (lásd 4.2 pont). • Súlyos vesekárosodás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Szisztémás hatások • A brinzolamid és a timolol is felszívódik szisztémásan. A béta-adrenerg blokkoló összetevő, a timolol miatt a szisztémás béta-adrenerg blokkolókra jellemző cardiovascularis, légzőrendszeri és egyéb mellékhatások jelentkezhetnek. Topicalis szemészeti alkalmazást követően a szisztémás mellékhatások előfordulási gyakorisága alacsonyabb a szisztémás alkalmazáséhoz képest. A szisztémás felszívódás csökkentéséhez lásd 4.2 pont. • A szulfonamid származékokkal szemben jelentett túlérzékenységi reakciók - beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS) és a toxicus epidermalis necrolysist (TEN) - előfordulhatnak az AZARGA-t alkalmazó betegek esetében, mivel az szisztémásan is felszívódik. A gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a betegeket a jelekről és tünetekről, valamint a bőrreakciókra irányuló szoros monitorozást kell végezni. Súlyos reakciók vagy túlérzékenység jeleinek észlelésekor azonnal le kell állítani az AZARGA alkalmazását. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Cardiovascularis betegségben (például koszorúér-betegségben, Prinzmetal-anginában és szívelégtelenségben), illetve alacsony vérnyomásban szenvedő betegeknél alaposan mérlegelni kell a béta-blokkolókkal folytatott kezelést, és fontolóra kell venni az egyéb hatóanyagokat alkalmazó terápiát. A cardiovascularis betegségekben szenvedő betegeknél figyelni kell ezen betegségek súlyosbodásának, valamint a mellékhatások kialakulásának jeleit. A vezetési időre kifejtett negatív hatása miatt a béta-blokkolókat óvatosan kell alkalmazni első fokú szívblokk esetén. Érbetegségek és tünetek A súlyos perifériás keringési zavarban/betegségekben (pl.: a Raynaud-kór súlyos formái vagy Raynaud-szindróma) szenvedő betegeket óvatosan kell kezelni. Hyperthyreosis A béta-blokkolók elfedhetik a hyperthyreosis tüneteit. Izomgyengeség. Beszámoltak arról, hogy a béta-adrenerg blokkoló gyógyszerek potencírozzák az izomgyengeséget, amelyek bizonyos myastheniás tünetekhez hasonlítanak (például: diplopia, ptosis, általános gyengeség). Légzőrendszeri betegségek és tünetek Bizonyos szemészeti béta-blokkolók alkalmazását követően légzőrendszeri reakciókat, köztük az asthmás betegek bronchospasmus okozta elhalálozását jelentették. Az AZARGA enyhe vagy közepesen súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) fennállásakor óvatosan alkalmazandó, és kizárólag akkor, ha a várható előny felülmúlja a lehetséges kockázatot. Hypoglykaemia/ diabetes A béta-adrenerg blokkoló szerek adása óvatosságot igény spontán hypoglykaemiának kitett vagy labilis cukorbetegek esetében, mivel a béta-blokkolók elfedhetik az akut hypoglykaemia jeleit és tüneteit. Sav/bázis zavarok Az AZARGA egy szulfonamidot, brinzolamidot tartalmaz. A szulfonamidoknak tulajdonítható mellékhatások a helyi alkalmazáskor is kialakulhatnak. Az orális karboanhidráz gátlókkal kapcsolatban sav-bázis zavarokról számoltak be. A gyógyszer azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a vesekárosodás kockázata, a metabolikus acidózis lehetséges kockázata miatt csak óvatosan alkalmazható. Súlyos túlérzékenységi reakció jeleinek észlelésekor a gyógyszer használatát abba kell hagyni. Szellemi éberség Az orális karboanhidráz gátlók ronthatják a szellemi éberséget igénylő feladatok elvégzéséhez szükséges képességet és/vagy mozgáskoordinációs zavarokat okozhatnak. Az AZARGA szisztémás felszívódása miatt ez helyi alkalmazás esetén is előfordulhat. Anaphylaxiás reakciók Azok a béta-blokkolót szedő betegek, akiknek a kórtörténetében atópia, vagy különböző allergének által kiváltott súlyos anaphylaxiás reakció szerepel, az adott allergénnel ismételten előforduló behatásokra érzékenyebben reagálhatnak, illetve lehet, hogy nem reagálnak az anaphylaxiás reakciók kezelésére használt, megszokott dózisú adrenalinra. Choroidea-leválás Filtrációs eljárásokat követően csarnokvíztermelést gátló kezelés (pl. timolol, acetazolamid) alkalmazása során choroidea-leválást jelentettek. Sebészeti anaesthesia A béta-blokkoló szemészeti gyógyszerek blokkolhatják a szisztémás béta-agonista hatásokat, pl. az adrenalinét. Tájékoztatni kell az aneszteziológust, ha a beteg timololt kap. Egyidejű kezelés A szembelnyomásra kifejtett hatás vagy a szisztémás béta-blokád ismert hatásai felerősödhetnek, amikor a timololt már szisztémás béta-blokkoló szert kapó betegnek adják. A betegek válaszreakcióit szorosan nyomon kell követni. Két, helyi szemészeti béta-adrenerg blokkoló szer egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Egyidejűleg orális karboanhidráz gátló és AZARGA terápiában részesülő betegeknél számolni kell a karboanhidráz gátlók ismert szisztémás hatásainak additív jelentkezésével. Az AZARGA és az orális karboanhidráz gátlók egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, így az nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Szemészeti hatások Pseudoexfoliativ glaucomában vagy pigment glaucomában szenvedő betegek AZARGA-kezelését illetően kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen betegek kezelése óvatosságot igényel, valamint a szembelnyomás szoros ellenőrzése javasolt. Az AZARGA hatását zártzugú glaucomában nem vizsgálták, annak alkalmazása ezen betegek esetében nem ajánlott. A szemészeti béta-blokkolók szemszárazságot okozhatnak. A szaruhártya betegségben szenvedő betegeket óvatosan kell kezelni. A brinzolamid corneális endothel funkcióra gyakorolt esetleges szerepét nem vizsgálták sérült szaruhártyájú betegeknél (főleg alacsony endothelsejt számú egyének esetén). Kontaktlencsét viselőknél nem vizsgálták a brinzolamid alkalmazását, és ezen betegek szoros megfigyelése javasolt, amikor brinzolamid alkalmazására kerül sor, mivel a karboanhidráz gátlók befolyásolhatják szaruhártya hidratáltsági állapotát. Ez cornealis dekompenzációhoz és oedemához vezethet, és a kontaktlencse viselése fokozhatja a szaruhártya veszélyeztetettségét. Sérült szaruhártyájú betegek, így például cukorbetegségben szenvedő vagy cornea dystrophiás betegek gondos ellenőrzése ajánlott. Az AZARGA kontaktlencse viselés esetén gondos ellenőrzés mellett alkalmazható (lásd alább a "Benzalkónium-klorid" című részt). Benzalkónium-klorid Az AZARGA benzalkónium-kloridot tartalmaz, mely irritációt okozhat, és ismert, hogy elszínezi a lágy kontaktlencsét. A lágy kontaktlencsékkel való érintkezés kerülendő. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy az AZARGA alkalmazását megelőzően a kontaktlencséket ki kell venni, és az adag becseppentése után 15 percet kell várni, mielőtt visszahelyezi lencséit. Beszámoltak arról, hogy a benzalkónium-klorid kerathopathia punctatát és/vagy toxikus ulcerativ keratopathiát okoz. Gyakori és elhúzódó használat esetén szoros ellenőrzés szükséges. Májkárosodás Az AZARGA súlyos májkárosodában szenvedő betegeknél csak óvatosan alkalmazható. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az AZARGA kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Átmeneti homályos látás, ill. egyéb látási problémák befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességet. Amennyiben becseppentéskor homályos látás jelentkezik, a betegnek meg kell várnia, míg az elmúlik, mielőtt gépjárművet vezetne vagy gépeket kezelne. Az orális karboanhidráz gátlók ronthatják a szellemi éberséget igénylő feladatok elvégzéséhez szükséges képességet és/vagy mozgáskoordinációs zavarokat okozhatnak (lásd 4.4 pont). 4.9 Túladagolás Véletlen lenyelés esetén a szisztémás túladagolás okozta béta-blokád tünetei többek között: bradycardia, hypotensio, szívelégtelenség és hörgőgörcs. Ha az AZARGA szemcseppel túladagolás fordul elő, tüneti és támogató kezelésre van szükség. a brinzolamid miatt az elektrolit egyensúly felborulása, acidotikus állapot kialakulása, illetve idegrendszeri hatások jelentkezhetnek. A szérum elektrolitszinteket (főként a káliumét) és a vér pH-értékét monitorozni kell. A vizsgálatok alapján a timolol dialízissel nem távolítható el. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az AZARGA-val specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az AZARGA egy karboanhidráz gátlót, brinzolamidot tartalmaz, és bár topicalisan alkalmazzák, szisztémásan is felszívódik. Az orális karboanhidráz gátlók alkalmazásakor sav-bázis egyensúlyzavarokat jelentettek. Az AZARGA-t kapó betegeknél számolni kell az interakció kialakulásának lehetőségével. Orális karboanhidráz gátlóval és brinzolamid szemcseppel kezelt betegeknél előfordulhat, hogy a karboanhidráz gátlás következtében kialakuló szisztémás hatások összeadódnak. Brinzolamid tartalmú szemcsepp és orális karboanhidráz gátlók egyidejű alkalmazása nem ajánlott. A citokróm P450 izoenzimek közül a CYP3A4 (fő), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 és CYP2C9 felelősek a brinzolamid metabolizmusáért. Valószínű, hogy a CYP3A4-gátlók, mint a ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, ritonavir és troleandomicin gátolják a brinzolamid CYP3A4 általi metabolizmusát. A CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel. Ugyanakkor a brinzolamid felhalmozódása nem valószínű, mivel eliminációja főként a vesén keresztül történik. A brinzolamid nem gátolja a citokróm P450 izoenzimek működését. Additív hatás eredményeképpen hypotensio és/vagy jelentős bradycardia léphet fel, ha szemészeti béta-blokkoló oldattal egyidejűleg orális kalciumcsatorna blokkolók, béta-blokkoló gyógyszerek, antiarrhythmiás gyógyszerek (köztük amiodaron), digitálisz glikozidok, paraszimpatomimetikumok, guanetidin alkalmazására kerül sor. A béta-blokkolók csökkenthetik az anafilaxiás reakció kezelésére alkalmazott adrenalinra adott választ. Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében atópia vagy anafilaxia szerepel, nagy körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.4 pont). A klonidin hirtelen megvonására kialakuló vérnyomásemelő reakció béta-blokkolók szedésekor felerősödhet. A gyógyszernek klonidinnel történő együttes alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt. A CYP2D6-gátlókkal (például kinidin, fluoxetin, paroxetin) és timolollal végzett kombinációs kezeléskor potencírozott szisztémás béta-blokádot (pl.: csökkent szívfrekvencia, depresszió) jelentettek. Óvatosság ajánlott. A béta-blokkolók fokozhatják az antidiabetikumok hypoglykaemiás hatását. A béta-blokkolók elfedhetik a hypoglykaemia jeleit és tüneteit (lásd 4.4 pont). Szemészeti béta-blokkolók és adrenalin (epinefrin) egyidejű alkalmazásának eredményeként alkalmanként mydriasist jelentettek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági jellemzők összefoglalása Klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatás a homályos látás, a szemirritáció és a szemfájdalom volt, amelyek hozzávetőleg a betegek 2-7%-ánál fordultak elő. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A következő mellékhatásokat jelentették az AZARGA, és az egyes összetevők, a brinzolamid és a timolol klinikai vizsgálatai során, illetve figyelték meg a forgalomba hozatalt követően. Ezek az alábbi megállapodás szerint kerülnek osztályozásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. Szervrendszerenkénti csoportosítás MedDRA által javasolt terminológia (18.0 verzió) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem ismert: nasopharyngitis3, pharyngitis3, sinusitis3, rhinitis3 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: csökkent fehérvérsejtszám1 Nem ismert: csökkent vörösvértestszám3, emelkedett kloridszint a vérben3 Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: anaphylaxia2, anaphylaxiás sokk1, szisztémás allergiás reakciók, így angiooedema2, lokalizált és generalizált kiütés2, túlérzékenység1, csalánkiütés2, viszketés2 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: hypoglykaemia2 Pszichiátriai kórképek Ritka: álmatlanság1 Nem ismert: hallucinációk2, depresszió1, emlékezetzavar1, apátia3, lehangoltság3, csökkent nemi vágy3, rémálom2,3, idegesség3 Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: dysgeusia1 Nem ismert: cerebralis ischaemia2, cerebrovascularis történés2, ájulás2, a myasthenia gravis jeleinek és tüneteinek súlyosbodása2, aluszékonyság3, motoros dysfunctio3, amnézia3, memóriazavar3, paraesthesia3, remegés3, hypaesthesia3, ageusia3, szédülés1, fejfájás1 Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: keratitis punctata1, homályos látás1, szemfájdalom1, szemirritáció1 Nem gyakori: keratitis1,2,3, száraz szem1, cornea vitális festődésének jelenléte1, szemváladékozás1, szemviszketés1, idegentestérzés a szemben1, ocularis hyperaemia1, conjunctivalis hyperaemia1, Ritka: cornea erosio1, elülső csarnoki flare1, photophobia1, fokozott könnyezés1, scleralis hyperaemia1, szemhéj erythema1, beszáradt váladék a szemhéjon 1. Nem ismert: megemelkedett cup/disc arány (excavatio/papilla átmérőjéne aránya) 3, filtrációs műtétet követő choroidea leválás2 (lásd 4.4 pont: Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések), keratopathia3,cornea epithelium defektusa3, cornea epithelium rendellenessége3, emelkedett szembelnyomás3, ocularis depositum3, cornea elszíneződés3, cornea oedema3, csökkent cornea érzékenység3, conjunctivitis3, meibomianitis3, diplopia2,3, káprázás3, photopsia3, csökkent látásélesség3, látásromlás1, pterygium3, kellemetlen érzés a szemben3, keratoconjunctivitis sicca3, a szem hypaestesiája3, sclera pigmentáció3, subconjunctivalis cysta3, látászavar3, szemduzzanat3, szemallergia3, madarosis3, szemhéj betegség3, szemhéj oedema1, ptosis2 A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert: tinnitus3, vertigo3 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: szívritmus lassulás1 Nem ismert: szívmegállás2, szívelégtelenség2, pangásos szívelégtelenség2, atrioventicularis blokk2, cardio-respiratoricus distress3, angina pectoris3, bradycardia2,3, szabálytalan pulzus3, arrhythmia2,3, palpitatio2,3, tachycardia3, emelkedett pulzusszám3, mellkasi fájdalom2, oedema2 Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: vérnyomás-csökkenés1 Nem ismert: hypotensio2, hypertensio3, vérnyomás-emelkedés1, Raynaud-kór2, hideg végtagok2 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: köhögés1 Ritka: oropharyngealis fájdalom1, orrfolyás1 Nem ismert: bronchospasmus2 (túlnyomórészt korábban már fennálló bronchospasticus betegek esetén), dyspnoe1, asthma3, epistaxis1, bronchialis hyperactivitás3, torokirritáció3, orrdugulás3, a felső légutakban kialakuló pangás3, hátracsorgó orrváladék3, tüsszentés3, orrszárazság3 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: hányás2,3, felhasi fájdalom1, hasi fájdalom2, hasmenés1, szájszárazság1, hányinger1, oesophagitis3, dyspepsia2,3, hasi diszkomfort3, gyomortáji diszkomfort3, gyakori székletürítés3, emésztőrendszeri zavarok3, a száj hypaesthesiája3, a száj paraesthesiája3, bélgázosság3 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert: kóros májfunkciós vizsgálati eredmények3 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert: Stevens-Johnson-szindróma (SJS)/toxicus epidermalis necrolysis (TEN) (lásd 4.4 pont), csalánkiütés3, maculo-papularis kiütés3, generalizált viszketés3, bőrfeszülés3, dermatitis3, alopecia1, psoriasiform kiütés vagy a psoriasis súlyosbodása2, kiütés2, erythema1 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert: myalgia1, izomgörcs3, arthralgia3, hátfájás3, végtagfájdalom3 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: vér a vizeletben1 Nem ismert: vesefájdalom3, pollakisuria3 A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert: merevedési zavar3, szexuális működési zavar2, csökkent libidó2 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: rossz közérzet1,3 Nem ismert: mellkasi fájdalom1, fájdalom3, fáradtság1, asthenia2,3, mellkasi diszkomfort3, idegesség3, ingerlékenység3, perifériás oedema3, gyógyszermaradvány3 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: emelkedett káliumszint a vérben1, emelkedett laktát-dehidrogenáz szint a vérben1 1 Az Azarga esetében megfigyelt mellékhatások 2 További, a monoterápiaként alkalmazott timolol esetében megfigyelt mellékhatások 3 További, a monoterápiaként alkalmazott brinzolamid esetében megfigyelt mellékhatások A kiválasztott mellékhatások leírása A klinikai vizsgálatok során az egyik, az AZARGA alkalmazásával összefüggő, gyakran jelentett szisztémás mellékhatás a dysgeusia (becseppentést követően keserű vagy szokatlan íz érzése) volt. Ezt valószínűleg az okozta, hogy a szemcsepp a könnycsatornán keresztül az orrgaratba is eljutott, és azt a brinzolamidnak tulajdonítják. Becseppentést követően a nasolacrimalis csatorna elzárása vagy a szemhéjak óvatos becsukása csökkentheti e hatás előfordulását (lásd 4.2 pont). Az AZARGA brinzolamidot, egy karboanhidráz típusú szulfonamid inhibitort tartalmaz, amely szisztémásan is felszívódik. A szisztémás karboanhidráz inhibitorok általában emésztőrendszeri, idegrendszeri, haematológiai, vese- és metabolikus elváltozásokat okozhatnak. Az orális karboanhidráz gátlóknak tulajdonított mellékhatások helyi alkalmazáskor is kialakulhatnak. A timolol felszívódik a szisztémás keringésbe. Ez hasonló, a szisztémás béta-blokkoló gyógyszereknél tapasztalt mellékhatásokat okozhat. A felsorolt mellékhatásokhoz a szemészeti béta-blokkolók osztályán belül tapasztalt reakciók tartoznak. Az egyes komponensek alkalmazásakor megfigyelt mellékhatásokat, amelyek az AZARGA alkalmazásakor is potenciálisan előfordulhatnak, a fenti táblázat tartalmazza. Topicalis szemészeti alkalmazást követően a szisztémás mellékhatások előfordulása alacsonyabb, mint a szisztémás alkalmazásnál. A szisztémás felszívódás csökkentéséhez lásd 4.2 pont. Gyermekek és serdülők Az AZARGA biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szemészeti készítmények, glaucoma elleni készítmények és pupillaszűkítők, ATC kód: S01ED51 Hatásmechanizmus Az AZARGA két hatóanyagot tartalmaz: brinzolamidot és timolol-maleátot. Ez a két összetevő elsődlegesen a csarnokvíz szekréció csökkentésével csökkenti az emelkedett szembelnyomást, de különböző hatásmechanizmusokon keresztül hatnak. A két hatóanyag összetett hatása az egyes vegyületek önálló alkalmazásával elérhető szembelnyomás csökkenéshez képest annak további csökkenését eredményezi. A brinzolamid a szemben túlnyomórészt előforduló izoenzim, a humán karboanhidráz II (CA-II) erős inhibitora. A szem processus ciliarisaiban a karboanhidráz enzim gátlása révén, feltehetőleg a hidrogén-karbonát-ionok képződésének lassításával, illetve ennek következményeként a nátrium- és a folyadéktranszport csökkenésével csökkenti a csarnokvíz termelődést. A timolol egy nem szelektív adrenerg-blokkoló, amelynek nincs intrinzikus szimpatomimetikus, közvetlen myocardium depresszáns vagy membránstabilizáló hatása. Humán tonográfiás és fluorometriás vizsgálatok alapján hatása túlnyomórészt a csarnokvíz képződés csökkentésén és a csarnokvíz elvezetés kismértékű növelésén alapul. Farmakodinámiás hatások Klinikai hatások Egy 12-hónapos, kontrollos klinikai vizsgálatban olyan nyitott zugú glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő betegek esetében, akiknek a vizsgálóorvos megítélése alapján előnyük származhatott a kombinációs terápiából, és akiknél az átlagos kezdeti szembelnyomás 25-27 Hgmm között volt, a naponta kétszer alkalmazott AZARGA átlagosan 7-9 Hgmm-rel csökkentette a szembelnyomást. A 20 mg/ml dorzolamid és és 5 mg/ml timololt koncentrációjú készítményhez hasonlítva az AZARGA átlagos szembelnyomás csökkentő hatásának non-inferioritása valamennyi vizsgálat alkalmával, minden időpontban igazolódott. Egy hathónapos, kontrollos klinikai vizsgálatban, a nyitott zugú glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő betegek esetében, akinél az átlagos kezdeti szembelnyomás 25-27 Hgmm között volt, a naponta kétszer alkalmazott AZARGA átlagos szembelnyomás-csökkentő hatása 8-9 Hgmm volt. Ez 3 Hgmm-rel magasabb volt a naponta kétszer alkalmazott 10 mg/ml brinzolamid, és 2 Hgmm-rel magasabb a naponta kétszer alkalmazott 5 mg/ml timolol hatásához képest. Statisztikailag jobb átlagos szembelnyomás-csökkentést figyeltek meg valamennyi vizsgálat alkalmával, minden időpontban, a brinzolamidhoz és a timololhoz képest. Három kontrollos klinikai vizsgálatban, az AZARGA becseppentésekor az ocularis diszkomfort aránya lényegesen alacsonyabb volt, mint a 20 mg/ml dorzolamid és 5 mg/ml timolol készítmény esetében. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A helyi alkalmazást követően a brinzolamid és a timolol a corneán keresztül abszorbeálódik, és bejut a szisztémás keringésbe. Egy farmakokinetikai vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges idő lerövidítése céljából egészséges egyének két héten át naponta kétszer kaptak per os brinzolamidot (1 mg), mielőtt megkezdődött volna AZARGA alkalmazása. Az AZARGA naponta kétszeri, 13 héten keresztüli adagolását követően a brinzolamid vörösvértestben mérhető koncentrációja átlagosan 18,8 ? 3,29 µM volt a 4. héten, 18,1 ? 2,68 µM volt a 10 héten és 18,4 ? 3,01 µM volt a 15 héten, jelezve, hogy a vörösvértestek dinamikus egyensúlyi állapotbeli brinzolamid-koncentrációja fennmaradt. Dinamikus egyensúlyi állapotban az AZARGA alkalmazását követően, a timolol átlagos plazma Cmax- és AUC0-12h-értékei sorrendben 27 és 28 százalékkal alacsonyabbak voltak (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0-12h: 4,71 ± 4,29 ng×óra/ml), mint az 5 mg/ml timolol alkalmazását követően mért értékek (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0-12h: 6,58 ± 3,18 ng×óra/ml). Az AZARGA alkalmazását követően, a timolol alacsonyabb szisztémás expozíciója klinikailag nem jelentős. Az AZARGA alkalmazását követően a timolol átlagos Cmax-értéke 0,79 ± 0,45 óra elteltével alakult ki. Eloszlás A brinzolamid plazma protein kötődése közepes (kb. 60%). A brinzolamid felhalmozódik a vörösvértestekben, mivel nagy affinitással kötődik a CA-II és kisebb mértékben a CA-I enzimekhez. Az aktív, N-dezetil-metabolitja szintén felhalmozódik a vörösvértestekben, ahol elsődlegesen a CA-I enzimhez kötődik. A brinzolamid és a metabolit vörösvértestekhez és a szöveti karboanhidrázhoz való affinitása alacsony plazmakoncentrációt eredményez. Nyulaknál a szemszövetben történő disztribúciós adatok alapján az AZARGA alkalmazását követően a timolol szintje 48 órán át mérhető a csarnokvízben. Dinamikus egyensúlyi állapotban a timolol az AZARGA alkalmazását követően 12 órán át detektálható a humán plazmában. Biotranszformáció A brinzolamid metabolizmusát illetően a metabolikus utak magukban foglalják az N-dealkilációt, az O-dealkilációt és az N-propil oldallánc oxidációját. Embereknél a brinzolamid fő metabolitja az N-dezetil brinzolamid, amely a brinzolamid jelenlétében szintén a CA-I enzimhez kötődik és felhalmozódik a vörösvértestekben. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a brinzolamid metabolizmusa főleg a CYP3A4-en megy végbe, valamint legalább négy másik izoenzimen (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 és CYP2C9). A timolol két úton metabolizálódik. Az egyik út eredményeképpen a tiadiazol gyűrűn etanolamin oldallánc keletkezik, a másik pedig egy etanolos oldalláncot eredményez a morfolin nitrogénen, és egy második, hasonló, karbonil-csoportos oldalláncot a nitrogénhez kapcsolódva. A timolol metabolizmusát elsődlegesen a CYP2D6 enzim végzi. Elimináció A brinzolamid elsődlegesen a vesén keresztül ürül (kb. 60%). Az adag kb. 20%-a jelenik meg metabolit formájában a vizeletben. A brinzolamid és az N-dezetil-brinzolamid a vizeletben túlnyomó részben megtalálható két vegyület, az N-dezmetoxipropil és az O-dezmetil metabolitok pedig nyomokban (<1%) mutathatóak ki. A timololt és metabolitjait elsődlegesen a vese választja ki. A timolol adag kb. 20%-a változatlan formában választódik ki a vizeletbe, a maradék pedig metabolitok formájában a vizelettel ürül. Az AZARGA alkalmazását követően a timolol plazma t1/2 4,8 óra. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Brinzolamid Egyszeri adagolású dózistoxicitási, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és topicalis szemirritációs vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a brinzolamid alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Nyulakon orális, legfeljebb 6 mg/ttkg/nap (az ajánlott 28 µg/ttkg/nap klinikai dózisnál 214-szer nagyobb) dózisban adagolt brinzolamiddal végzett toxicitási vizsgálatok alapján a brinzolamid nem befolyásolta a magzati fejlődést, de szignifikáns anyai toxicitást mutattak. Hasonló, patkányokon végzett vizsgálatok során kis mértékben csökkent a magzati koponya és szegycsont csontosodása, ha az anyaállat (az ajánlott napi klinikai dózisnál 642-szer nagyobb) 18 mg/ttkg/nap dózisban kapott brinzolamidot, azonban 6 mg/ttkg/nap dózis esetén a fentiek nem alakultak ki. Ezek a hatások olyan dózisok mellett jelentkeztek, melyek az anyaállatokban csökkent testsúlynövekedés mellett metabolikus acidózist, valamint csökkent magzati testsúlyt okoztak. Fiatal anyaállatokban a magzati testsúly dózisfüggő csökkenése 2 mg/ttkg/nap dózisban, orálisan alkalmazott brinzolamid esetében csekély mértékű (kb. 5-6%), míg 18 mg/ttkg/nap dózis esetén megközelítően 14% volt. Szoptatás során az utódoknál 5 mg/ttkg/nap adagolásnál nem alakult ki mellékhatás. Timolol Egyszeri adagolású dózistoxicitási, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és topicalis szemirritációs vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a timolol alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A timolollal patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok késleltetett magzati csontosodást mutattak, amely a születés utáni fejlődésre nem gyakorolt káros hatást (50 mg/ttkg/nap adagolás vagy a napi, 14 µg/ttkg klinikai adag 3500-szorosa mellett), nyulaknál pedig fokozott magzati reszorpciót figyeltek meg (90 mg/ttkg/nap vagy a napi klinikai adag 6400-szeresénél). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml szuszpenziót tartalmazó, 5 ml-es, kerek, átlátszatlan, kis sűrűségű polietilénből készült tartály, cseppentő feltéttel és fehér, polipropilén csavaros kupakkal. A doboz 1 vagy 3 tartályt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év Az első felbontás után 4 héttel ki kell dobni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/08/482/001-002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. november 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. augusztus 26. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az ocularisan alkalmazott brinzolamid és timolol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. A brinzolamiddal végzett állatkísérletek során a szisztémás alkalmazást követően reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az AZARGA alkalmazása nem javallt terhesség alatt, csak nagyon indokolt esetben. A szisztémás felszívódás csökkentéséhez, lásd 4.2 pont. Epidemiológiai vizsgálatok nem mutattak malformációs hatásokat, de a szájon át alkalmazott béta-blokkolók esetében az intrauterin növekedés retardációjának kockázatát igazolták. Ezen felül a béta-blokád jeleit és tüneteit (pl.: bradycardiát, hypotensiót, respiratoricus distresst és hypolykaemiát) figyelték meg újszülötteknél, ha a szülésig béta-blokkolók alkalmazására került sor. Amennyiben szülésig AZARGA-t alkalmaznak, az újszülöttet az élete első napjaiban gondosan figyelni kell. Szoptatás Nem ismert, hogy az ocularisan alkalmazott brinzolamid kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy orális alkalmazást követően a brinzolamid kiválasztódik az anyatejbe, lásd 5.3 pont. A béta-blokkolók kiválasztódnak az anyatejbe. Ugyanakkor terápiás adagokban a szemcseppben lévő timolol nem valószínű, hogy elegendő mennyiségben lenne jelen az anyatejben ahhoz, hogy csecsemőknél béta-blokádra jellemző klinikai tüneteket idézzen elő. A szisztémás felszívódás csökkentéséhez lásd 4.2 pont. Azonban az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az AZARGA előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Az AZARGA topicalis ocularis alkalmazásának a humán termékenységre gyakorolt hatását értékelő vizsgálatokat nem végeztek. A nem klinikai jellegű adatok nem igazolták, hogy orális alkalmazását követően a brinzolamid vagy a timolol bármilyen hatással lenne a női vagy a férfi termékenységre. Az AZARGA alkalmazása várhatóan nem gyakorol semmilyen hatást a férfi vagy a női termékenységre. | 
