Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. A Cerezyme fehér vagy csaknem fehér színű por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy injekciós üveg 400 egységnyi* imiglucerázt** tartalmaz. Az oldat a feloldást követően 40 egység (körülbelül 1,0 mg) imiglucerázt tartalmaz (400 E/10 ml) milliliterenként. Az injekciós üveg tartalmát a beadás előtt tovább kell hígítani (lásd 6.6 pont). * Egy enzimegység (E) azt az enzimmennyiséget jelenti, amely 37 °C hőmérsékleten percenként egy mikromolnyi para-nitrofenil ?-D-glükopiranozid (pNP-Glc) szintetikus szubsztrát hidrolízisét katalizálja. ** Az imigluceráz a humán savas ?-glükozidáz módosított változata, amely rekombináns DNS technológiával készül kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtkultúra felhasználásával, mannóz módosítással a makrofágok elérése érdekében. Ismert hatású segédanyagok: Egy injekciós üveg 41 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit, nátrium-citrát (a pH beállítására), citromsav-monohidrát (a pH beállítására), poliszorbát 80. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Cerezyme (imigluceráz) olyan bizonyítottan diagnosztizált, nem neuropátiás (1. típusú) vagy krónikus neuropátiás (3. típusú) Gaucher-kórban szenvedő betegek hosszan tartó enzimszubsztitúciós terápiájára javallott, akiknél a betegség klinikailag jelentős, nem neurológiai tünetekkel jelentkezik. A Gaucher-kór nem neurológiai manifesztációját az alábbi állapotok közül egynek vagy többnek a megjelenése jelenti: • egyéb okok - például vashiány - kizárása után fennálló anaemia, • thrombocytopenia, • egyéb okok - például D-vitaminhiány - kizárása után fennálló csontbetegség, • hepatomegalia vagy splenomegalia Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A betegség ellátását a Gaucher-kór kezelésében gyakorlott orvosnak kell felügyelni. Adagolás A Gaucher-kór heterogén és multiszisztémás természete miatt az adagolást minden beteg esetén a betegség valamennyi klinikai megjelenésének alapos értékelését követően egyénre szabottan kell megállapítani. Amikor a beteg által adott válaszreakciót valamennyi releváns klinikai megjelenés esetén megfelelően meghatározták, akkor az egyes klinikai megjelenések esetén elért optimális paraméterek fenntartása, illetve a még nem normalizálódott klinikai paraméterek további javítása érdekében az adagolás és az alkalmazás gyakorisága módosítható. Többféle adagolás is hatásosnak bizonyult a betegség során kifejlődő néhány vagy akár az összes nem neurológiai tünet kezelésére. A kéthetente egyszer adott, testsúly-kilogrammonkénti 60 E kezdeti adag a terápia első hat hónapja alatt a hematológiai és a viszcerális tünetek javulásához vezetett, a további folyamatos alkalmazás pedig vagy megakadályozta a csontbetegség progresszióját, vagy annak javulását eredményezte. Már a kéthetente egyszer adott testsúly-kilogrammonkénti 15 E is javította a hematológiai paramétereket és az organomegáliát, de nem járt a csontparaméterek javulásával. Az infúzió szokásos gyakorisága a kéthetente egyszeri beadás: ez az az infúzió beadási gyakoriság, mellyel kapcsolatban a legtöbb adat rendelkezésre áll. Gyermekek és serdülők Nincs szükség az adagolás módosítására a gyermekpopulációban. A Cerezyme hatásossága krónikus neuropátiás Gaucher-kórban szenvedő betegek neurológiai tüneteivel szemben nem bizonyított, és ezekhez a manifesztációkhoz nem ajánlható speciális adagolási séma (lásd az 5.1 pontban). Az alkalmazás módja A feloldást és hígítást követően a készítmény beadása intravénás infúzió formájában történik. Az első infúziók alkalmával a Cerezyme beadási sebessége nem haladhatja meg a 0,5 egység/ttkg/perc értéket. A későbbi alkalmazások esetében az infúzió sebessége növelhető, azonban ez nem haladhatja meg az 1 egység/ttkg/perc értéket. Az infúziós sebesség csak egészségügyi szakember felügyelete mellett növelhető. A Cerezyme otthoni infúziós beadását olyan betegek esetén lehet mérlegelni, akik az infúziót több hónapja jól tolerálják. A beteg otthoni infúziójára vonatkozó döntést a kezelőorvos mérlegelését követően, annak javaslatára lehet meghozni. Ahhoz, hogy a beteg vagy gondozója beadhassa otthon a Cerezyme infúziót, részt kell vennie egy, egészségügyi szakember által, az egészségügyi intézményben tartott képzésen. A beteg vagy a gondozó megtanulja az infúzió beadásának technikáját és egy kezelési napló vezetését. Ha a beteg az infúzió során mellékhatást tapasztal, az infúziót azonnal le kell állítani, és orvoshoz kell fordulni. Lehet, hogy a további infúziókat egészségügyi intézményben kell beadni. Otthoni kezelés esetén az adagnak és az infúziós sebességének változatlannak kell maradnia, és azok orvosi felügyelet nélkül nem változtathatók meg. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Kérjük az orvosokat és az egészségügyi szakdolgozókat, hogy a Gaucher-kórban szenvedőket, köztük a betegség krónikus neuropátiás tüneteit mutatókat is jelentsék be az "ICGG Gaucher Registry" nyilvántartásba (lásd az 5.1 pontban). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység Az ELISA szűrővizsgálat, majd egy megerősítő radioimmunprecipitációs assay alapján jelenleg rendelkezésre álló adatok szerint a gyógykezelés első évében a kezelt betegek mintegy 15%-ánál mutathatók ki imiglucerázzal szembeni IgG-antitestek. Az adatok szerint az IgG-antitestek ezen betegeknél leggyakrabban a kezelés első 6 hónapjában jelennek meg, és 12 hónappal a Cerezyme adagolását követően már csak ritkán mutatható ki ellenanyag termelődés. Javasoljuk, hogy azoknál a betegeknél, akik vélhetően kevésbé reagálnak majd a kezelésre, rendszeresen ellenőrizzék az imigluceráz elleni IgG antitestek kialakulását. Az imiglucerázzal szembeni antitesttel rendelkező betegek esetén nagyobb a túlérzékenységi reakciók kialakulásának kockázata (lásd a 4.8 pontot). Ha valamely betegnél túlérzékenységre utaló reakció lép fel, tanácsos az imigluceráz antitestek kimutatására irányuló vizsgálatot végezni. Más intravénás fehérjetartalmú szerekhez hasonlóan használata során súlyos, allergiás típusú túlérzékenységi reakciók előfordulhatnak, azonban nem gyakran. Ha ezek a reakciók előfordulnak, a Cerezyme infúzió azonnali felfüggesztése javasolt és a megfelelő orvosi kezelést el kell kezdeni. A sürgősségi ellátás orvosi standardja megfigyelés tárgyát képezi. Azoknál a betegeknél, akiknél Ceredase-zal (alglucerázzal) folytatott kezeléskor antitestek képződtek vagy túlérzékenységre utaló tünetek jelentkeztek, a Cerezyme (imigluceráz) adagolásakor fokozott óvatossággal kell eljárni. Nátrium Ez a gyógyszer 41 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2%-ának felnőtteknél. 0,9%-os nátrium-kloridos intravénás oldat formájában kerül beadásra (lásd a 6.6 pontot). Ezt kontrollált nátriumtartalmú diéta esetén figyelembe kell venni. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Cerezyme nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Túladagolásról nem számoltak be. Betegeknél a készítményt kéthetente egyszer, maximum 240 E/ttkg adagban alkalmazták. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat az alábbi táblázatban tüntettük fel, szervrendszer kategóriák és gyakoriság szerint (gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000)). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. MedDRA szervrendszeri kategória Gyakori Nem gyakori Ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés, fejfájás, paraesthesia* Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia*, cyanosis* Érbetegségek és tünetek Kipirulás*, hypotensio* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe*, köhögés* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás, hányinger, hasi görcsök, hasmenés Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók Anaphylaxiás reakciók A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Urticaria/angiooedema*, pruritus*, bőrkiütés* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia, hátfájás* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A beadás helyén fellépő kellemetlen érzés, égő érzés, duzzadás vagy steril tályog kialakulása, mellkasi diszkomfort*, láz, hidegrázás, fáradtság A betegeknek összesen mintegy 3%-ánál számoltak be túlérzékenységre (*-gal jelölve a fenti táblázatban) utaló jelekről, amelyek az infúzió alatt vagy röviddel azt követően jelentkeztek. Ezek a tünetek általában jól reagálnak az antihisztamin és/vagy kortikoszteroid kezelésre. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ezen tünetek jelentkezése esetén az infúziót abba kell hagyni és azokat az orvosnak jelezni kell. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: enzimek - imigluceráz (rekombináns DNS-technológiával készült, makrofágon ható ?-glükocerebrozidáz), ATC kód: A16AB02. Hatásmechanizmus A Gaucher-kór egy ritka, recesszíven öröklődő anyagcserezavar, amelyet a lizoszomális savas ?-glükozidáz enzim hiánya okoz. Ez az enzim bontja le a glükozilceramidot - a sejtmembránok lipidszerkezetének kulcsfontosságú összetevőjét - glükózra és ceramidra. A Gaucher-kórban szenvedő egyéneknél a glükozilceramid lebomlása nem megfelelő, így ez a szubsztrát nagy mennyiségben felhalmozódik a makrofágok lizoszomáiban (ún. "Gaucher sejtek"), ami számos másodlagos betegséghez vezet. A Gaucher-sejtek jellegzetesen a májban, a lépben és a csontvelőben fordulnak elő, azonban esetenként a tüdőben, a vesékben és a belekben is megtalálhatók. Klinikailag a Gaucher-kór heterogén fenotípus spektrumú. A betegség leggyakoribb megjelenési formái a hepatosplenomegalia, a thrombocytopenia, az anaemia és a vázrendszert érintő elváltozások. A vázrendszeri elváltozások gyakran a Gaucher-kór leginkább gyengeséget és mozgásképtelenséget okozó jellemzői. A csontrendszert érintő lehetséges megjelenési formák a következők: csontvelő-infiltráció, osteonecrosis, csontfájdalom és csontkrízisek, osteopenia és osteoporosis, patológiás törések és a növekedés visszamaradása. A Gaucher-kór fokozott glükóztermelődéssel és nyugalmi energiafelhasználással jár, ami hozzájárulhat a fáradtság és cachexia kialakulásához. A Gaucher-kórban szenvedő betegeknél alacsony fokú gyulladásos profil fordulhat elő. Emellett Gaucher-kór esetén fokozott az immunglobulin eltérések, mint például a hyperimmunglobulinaemia, poliklonális gammopathia, ismeretlen jelentőségű monoklonális gammopathia (monoclonal gammopathy of undetermined significance- MGUS) és myeloma multiplex kockázata. A Gaucher-kór természetes lefolyása általában progressziót mutat, idővel pedig számolni kell a különböző szervekben kialakult irreverzíbilis szövődmények kockázatával. A Gaucher-kór klinikai megjelenése hátrányosan befolyásolhatja az életminőséget. Gaucher-kór esetén növekszik a morbiditás és korai mortalitás. A gyermekkorban jelentkező panaszok és tünetek jellemzően súlyosabb Gaucher-kórra utalnak. Gyermekeknél a Gaucher-kór a növekedés visszamaradásához és késői pubertáshoz vezethet. A pulmonalis hypertonia a Gaucher-kór egyik ismert szövődménye. A lépeltávolításon átesett betegeknél fokozottabb a pulmonalis hypertonia kockázata. A Cerezyme-terápia a legtöbb esetben csökkenti a lépeltávolítás szükségességét, valamint a korai Cerezyme-kezelés a pulmonalis hypertonia kockázatának csökkenésével járt. A Gaucher-kór diagnosztizálását követően, illetve a későbbiek folyamán is célszerű rutinvizsgálatot végezni a pulmonalis hypertonia tüneteinek kimutatására. Elsősorban a pulmonalis hypertoniával diagnosztizált betegeknek kell megfelelő adag Cerezyme-t kapnia az alapbetegségként jelenlévő Gaucher-kór ellátására, valamint esetükben mérlegelni kell egyéb, a pulmonalis hypertonia kezelésére szolgáló specifikus terápia szükségességét. Farmakodinámiás hatások Az imigluceráz (rekombináns DNS-technológiával készült, makrofágon ható ?-glükocerebrozidáz) pótolja a hiányzó enzimaktivitást, hidrolizálja a glükozilceramidot, ezáltal korrigálja a kiindulási patofiziológiát és megelőzi a másodlagos betegségek kialakulását. A Cerezyme csökkenti a lép és a máj méretét, javítja vagy normalizálja a thrombocytopeniát és az anaemiát, javítja vagy normalizálja a csontsűrűséget és a csontvelő terhelését, valamint enyhíti vagy megszünteti a csontfájdalmat és a csontkríziseket. A Cerezyme csökkenti a nyugalmi energiafelhasználást. A Cerezyme javította a Gaucher-kórban szenvedők életminőségét mind pszichikai, mind pedig fizikai vonatkozásban. A Cerezyme csökkenti a kitotriozidáz enzim szintjét, amely a makrofágokban a glükozilceramid felhalmozódás, valamint a kezelésre adott válasz egyik biomarkere. Kimutatták, hogy gyermekeknél a Cerezyme normál pubertáskori fejlődést biztosít, beindítja a növekedés felzárkózását, így felnőtt korban normál magasság és csontsűrűség alakul ki. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Cerezyme-kezelésre adott válasz sebessége és mértéke dózisfüggő. A gyorsabban megújuló szervrendszerekben, például a vérképző szervekben általában gyorsabban megfigyelhető a javulás, mint a lassabban megújuló szervekben, például a csontokban. Nagyszámú I. típusú Gaucher-kóros beteg-kohorszon (n = 528) elvégzett "ICGG Gaucher Registry" elemzés során a Cerezyme idő- és dózisfüggő hatását figyelték meg a haematologiai és visceralis paraméterek tekintetében (thrombocytaszám, haemoglobin-koncentráció, a lép és a máj mérete) a kéthetente egyszeri 15, 30 és 60 E/ttkg-os dózistartományon belül. A kéthetente egyszer 60 E/ttkg-os adaggal kezelt betegeknél gyorsabb javulás mutatkozott, a kezelés maximális hatása pedig nagyobb volt, mint az alacsonyabb adagokat kapó betegeknél. Ugyanígy a kettős energiaszintű röntgen-abszorpciometriával (DXA) mért csontsűrűség "ICGG Gaucher Registry" 342 betegen végzett elemzése azt mutatta, hogy a 8 évig tartó kezelés után a kéthetente egyszer 60 E/ttkg-os adagban alkalmazott Cerezyme mellett a csontsűrűség normális volt, de az alacsonyabb, kéthetente egyszeri 15 és 30 E/ttkg-os adagok esetén nem (Wenstrup et al. 2007). Egy olyan vizsgálatban, amelyben 2 betegcsoportot értékeltek négyhetente egyszer 80 E/ttkg-os, illetve 30 E/ttkg-os medián dózis mellett, a ? 6 csontvelő terhelésű betegek közül a magasabb adagot kapó csoportban több beteg (33%; n = 22) ért el 2 pontos csökkenést 24 hónapnyi Cerezyme-kezelés után, mint az alacsonyabb adagot kapó csoportban (10%; n = 13) (de Fost et al., 2006). A kéthetente egyszer 60 E/ttkg-os adag Cerezyme-mel történő kezelés már 3 hónap után enyhítette a csontfájdalmat, 12 hónapon belül csökkentette a csontkríziseket és 24 hónapnyi kezelés után javította a csontsűrűséget (Sims et al, 2008). A szokásos infúziós gyakoriság a kéthetente egyszeri beadás (lásd 4.2 pont). A kéthetente beadott adagnak megfelelő kumulatív dózissal történő négyhetenkénti egyszeri fenntartó terápia alkalmazható egyes stabil, reziduális, 1-es típusú Gaucher-kórban szenvedő felnőtt betegeknél. A kiindulási haemoglobinszintben, vérlemezkeszámban, máj- és léptérfogatban, csontkrízisben és csontfájdalomban bekövetkezett változások képezték az előre meghatározott összetett végpontokat. A kimutatott Gaucher-kór haematológiai és viscerális terápiás céljainak az elérése, ill. fenntartása további végpontokat képeztek. A huszonnegyedik hónapban a négyhetente kezelt betegek 63%-a és a kéthetente kezelt betegek 81%-a érte el az összetett végpontot. A két kezelési csoport közötti különbség a 95%-os konfidencia intervallum (-0,357, 0,058) alapján nem volt statisztikailag szignifikáns. A négyhetente kezelt betegeknek a 89%-a és a kéthetente kezelt betegeknek a 100%-a érte el a terápiás célokon alapuló végpontot. A 95%-os konfidencia intervallum alapján (-0,231, 0,060) a két kezelési csoport közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A négyhetente történő infuziós kezelés terápiás alternatívát jelenthet olyan felnőtt betegek számára, akik stabil, reziduális, 1-es típusú Gaucher-kórban szenvednek, bár a klinikai adatok korlátozottak. A Cerezyme-nek a betegség neurológiai tüneteire gyakorolt hatásosságát kontrollos klinikai vizsgálatok során nem értékelték. Ezért az enzimszubsztitúciós terápiának a betegség neurológiai tüneteire gyakorolt hatását illetően nem lehet következtetéseket levonni. Kérjük az orvosokat és az egészségügyi szakdolgozókat, hogy a Gaucher-kórban szenvedőket, köztük a betegség krónikus neuropátiás tüneteit mutatókat is jelentsék be az "ICGG Gaucher Registry" nyilvántartásba. Ebben a nyilvántartásban a betegek adatait névtelenül gyűjtik. Az "ICGG Gaucher Registry" célja a Gaucher-kór megértésének elősegítése és az enzimszubsztitúciós terápia hatásosságának értékelése, ami végül is a Cerezyme biztonságosabb és hatásosabb alkalmazását teszi lehetővé. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az imigluceráz 4 dózisának (7,5, 15, 30, 60 E/kg) 1 óra alatti intravénás infúziójával nyugalmi állapotú enzimaktivitást 30 perc alatt sikerült elérni. Az infúziót követően a plazma enzimaktivitása gyorsan csökkent, a felezési ideje 3,6 és 10,4 perc között változott. A plazma-clearance 9,8 és 20,3 ml/min/kg között mozgott (átlag ± SD, 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). A testsúlyra korrigált megoszlási volumen 0,09 és 0,15 l/kg (átlag ± SD 0,12 ± 0,02 l/kg) között változott. Ezeket a változókat nem befolyásolta az infúzió dózisa vagy időtartama, jóllehet az egyes adagolási szinteken és infúziós sebesség mellett mindössze 1 vagy 2 beteg vizsgálatára került sor. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Cerezyme I-es típusú bórszilikát üvegben (átlátszó), 20 ml-es injekciós üvegekben kerül forgalomba. Az üveg szilikonos butil gumidugóval és garanciazáras, lepattintható védőkupakkal van lezárva. Azért, hogy az oldat pontos elkészítéséhez biztosan elegendő mennyiségű oldószer álljon rendelkezésre, minden egyes injekciós üveg 0,6 ml-rel több anyagot tartalmaz. Kiszerelés nagysága: dobozonként 1, 5 vagy 25 injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Minden Cerezyme injekciós üveg kizárólag egyszeri használatra való. A port az infúziós koncentrátumhoz injekcióhoz való vízzel kell feloldani, ezt követően 0,9%-os nátrium-klorid intravénás oldattal kell hígítani, majd intravénás infúzió formájában kell alkalmazni. A betegre szabott egyéni dózis alapján kell meghatározni a felhasználandó injekciós üvegek számát, amelyeket ki kell venni a hűtőszekrényből. Esetenként a dózisok némiképp módosíthatók, hogy ne kelljen részben felhasznált injekciós üvegeket kidobni. Az adagok száma a legközelebbi teli injekciós üvegre kerekíthetők, amennyiben a havi adagolás mennyisége lényegében változatlan marad. Aszeptikus eljárás alkalmazandó Elkészítés Egy-egy injekciós üveghez adjunk 10,2 ml injekcióhoz való vizet; ne fecskendezzük azt erős sugárban a porra, óvatos keveréssel kerüljük el az oldat habosodását. A feloldást követően a térfogat 10,6 ml lesz. Az elkészített oldat pH-értéke körülbelül 6,2. Feloldást követően víztiszta, színtelen, idegen anyagtól mentes folyadék. Az elkészített oldatot tovább kell higítani. Hígítás előtt nézzük meg, hogy az egyes injekciós üvegekben elkészített oldat nem tartalmaz-e idegen anyagot, illetve nem színeződött-e el. Ne használjunk idegen anyagot vagy elszíneződött oldatot tartalmazó injekciós üvegeket. Feloldás után haladéktalanul hígítsuk fel az injekciós üvegek tartalmát, és ne tároljuk későbbi felhasználásra. Hígítás Az elkészített oldat milliliterenként 40 egység imiglucerázt tartalmaz. Az elkészített oldat térfogata lehetővé teszi, hogy minden injekciós üvegből ki lehessen szívni pontosan 10,0 ml (ami 400 egységnek felel meg) oldatot. Minden injekciós üvegből vegyünk ki 10,0 ml elkészített oldatot, majd egyesítsük a kivett mennyiségeket. Azt hígítsuk 0,9%-os nátrium-klorid intravénás oldattal, összesen 100-200 ml-re. Az infúziós oldatot óvatosan keverjük el. Alkalmazás A hígított oldatot bármely fehérjerészecske eltávolítása céljából a szerelékbe épített alacsony proteinkötésű, 0,2 µm-es szűrőn keresztül ajánlott alkalmazni. Ez nem eredményezi az imigluceráz-aktivitás bárminemű csökkenését. A hígított oldatot ajánlott 3 órán belül beadni. A 0,9%-os nátrium-klorid intravénás oldattal hígított termék 2 °C és 8 °C között fénytől védett helyen tárolva 24 óráig megőrzi kémiai stabilitását. A mikrobiológiai biztonságosság az oldat elkészítésének és hígításának aszeptikus körülményeitől függ. A Cerezyme nem tartalmaz tartósítószereket. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2°C - 8°C). A gyógyszer higítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üvegek: 3 év. Hígított oldat: Mikrobiológiai biztonsági okokból a termék azonnal felhasználandó. Ellenkező esetben a felhasználót terheli a felelősség a használatra kész oldat tárolásáért és a tárolás feltételeiért. A tárolás 2 ?C - 8 ?C közötti hőmérsékleten, fénytől védett helyen nem haladhatja meg a 24 órát. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP, Amsterdam, Hollandia. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/97/053/003 EU/1/97/053/004 EU/1/97/053/005 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadás dátuma: 1997. november 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújítás dátuma: 2007/09/17 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség 150 terhesség kimenetele (elsősorban spontán beszámolók és a szakirodalom áttekintése) alapján rendelkezésre álló korlátozott tapasztalat arra utal, hogy a Cerezyme alkalmazása előnyős az alapbetegségként fennálló Gaucher-kór kezelésére terhesség során. Továbbá az adatok nem utalnak a Cerezyme által okozott magzati malformációs toxicitásra, azonban erre kevés a statisztikai bizonyíték. Ritkán beszámoltak magzati halálozásról, azonban az nem egyértelmű, hogy ez a Cerezyme alkalmazásával, vagy az alapbetegségként fennálló Gaucher-kórral áll-e összefüggésben. A Cerezyme terhességre, embrionális/magzati fejlődésre, szülésre és szülés utáni fejlődésre gyakorolt hatásának értékelése céljából állatkísérletes vizsgálatokat nem végeztek. Nem ismert, hogy a Cerezyme a placentán keresztül átjut-e a fejlődő magzatba. A Gaucher-kórban szenvedő terheseknél és azon betegeknél, akik teherbe kívánnak esni, minden egyes terhesség esetén kockázat-előny értékelést kell végezni. Azok a betegek, akik Gaucherkórban szenvednek és teherbe esnek, a terhesség és a gyermekágy ideje alatt időszakosan a betegség aktivitásának fokozódását észlelhetik. Ez magában foglalja a csontrendszeri érintettség, a cytopenia kiújulásának és a vérzés kockázatának fokozódását, valamint a transzfúziós igény megnövekedését. Mind a terhességről, mind pedig a szoptatásról ismert, hogy megterheli az anyai kalcium homeosztázist, és gyorsítja a csontanyagcserét. Ez hozzájárulhat a Gaucher-kórban fennálló csontbetegség romlásához. A korábban kezelésben nem részesült nőbetegeknek az optimális egészségi állapot elérése érdekében azt kell javasolni, hogy fontolják meg a kezelés fogamzás előtti megkezdését. A már Cerezyme-kezelésben részesülő betegeknél mérlegelni kell a kezelés terhesség alatti folytatását. A beteg szükségletének és terápiás válaszának megfelelő egyénre szabott adag beállításához a terhesség és a Gaucher-kór klinikai tüneteinek szoros ellenőrzése szükséges. Szoptatás Nem ismert, hogy ez a hatóanyag kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, azonban az enzim valószínűleg megemésztődik a gyermek gyomor-bélrendszerében. | 
