Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, a Xa faktor direkt inhibitorai, ATC-kód:
B01AF01

Hatásmechanizmus
A rivaroxaban a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, ami orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxaban nem gátolja a trombint (aktivált II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre.

Farmakodinámiás hatások
Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxaban - szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) - dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel a nemzetközi normalizált arány (International Normalised Ratio - INR) csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. A nagy ortopéd sebészeti beavatkozáson átesett betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2 - 4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) 13 és 25 s között változott (a műtét előtti kiindulási értékek 12 és 15 s között vannak).
Egy egészséges felnőttekben (n=22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának reverzíbilitását az egyszeri adagok (50 IU/ttkg) két különböző típusú protrombinkomplex-koncentrátumra (PPC), egy 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátumra (II, IX és X faktorok) és egy 4-faktoros protombinkomplex-koncentrátumra (II, VII, IX és X faktorok). gyakorolt hatásának tanulmányozásával vizsgálták. A 3-faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4faktoros protrombinkomplex-koncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4-faktoros PCC (lásd 4.9 pont).
Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabankezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxaban-szinteket kalibrált kvantitatív antiXa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság
VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél
A rivaroxaban klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa a rivaroxaban hatékonyságát a VTE, azaz proximalis és distalis mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembolia (PE) megelőzésében olyan betegeken, akik nagy alsó végtagi ortopédsebészeti műtéten estek át. A kontrollált, randomizált, kettős vak RECORD III. fázisú klinikai vizsgálati program keretében több mint 9500 beteget (7050 teljes csípőprotézis műtét és 2531 teljes térdprotézis műtét) vizsgáltak.
Napi egyszeri 10 mg rivaroxaban legalább 6 órával a műtét után történő alkalmazását hasonlították össze napi egyszeri 40 mg enoxaparin 12 órával a műtét előtt elkezdett alkalmazásával.
A rivaroxaban mindhárom III. fázisú vizsgálatban (lásd 4. táblázat) jelentősen csökkentette az összes VTE (bármilyen venográfiásan kimutatott vagy szimptomatikus MVT, nem halálos PE és halál) és a súlyos VTE (proximális MVT, nem halálos PE és VTE okozta halál) előfordulási arányát, melyek az előre meghatározott elsődleges és fő másodlagos hatékonysági végpontok voltak. Továbbá a tüneteket okozó VTE (tüneteket okozó MVT, nem halálos PE, VTE okozta halál) előfordulási aránya mindhárom vizsgálatban alacsonyabb volt a rivaroxabannal kezelt betegeknél, mint az enoxaparinnal kezelteknél.
A fő biztonságossági végpont (nagyfokú vérzés) esetében a 10 mg rivaroxaban-kezelésben részesülő betegek arányai hasonlóak voltak a 40 mg enoxaparint használókéval.

4. táblázat: III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó hatékonysági és biztonságossági eredmények

RECORD 1.
RECORD 2.
RECORD 3.
Vizsgált populáció
4541 teljes csípőízületi protézis beültetésen átesett beteg
2509 teljes csípőízületi protézis beültetésen átesett beteg
2531 teljes térdízületi protézis beültetésen átesett beteg
A kezelés adagja és időtartama a műtét után
Rivaroxaban 10 mg naponta egyszer 35 ą 4 nap
Enoxaparin 40 mg naponta egyszer 35 ą 4 nap
p
Rivaroxaban 10 mg naponta egyszer 35 ą 4 nap
Enoxaparin 40 mg naponta egyszer 12 ą 2 nap
p
Rivaroxaban 10 mg naponta egyszer 12 ą 2 nap
Enoxaparin 40 mg naponta egyszer 12 ą 2 nap
p
Összes VTE
18 (1,1%)
58 (3,7%)
< 0,001
17 (2,0%)
81 (9,3%)
< 0,001
79 (9,6%)
166 (18,9%)
< 0,001
Súlyos
VTE

4 (0,2%)
33 (2,0%)
< 0,001
6 (0,6%)
49 (5,1%)
< 0,001
9 (1,0%)
24 (2,6%)
0,01
Tüneteket okozó VTE
6 (0,4%)
11 (0,7%)

3 (0,4%)
15 (1,7%)

8 (1,0%)
24 (2,7%)

Nagyfokú vérzések
6 (0,3%) 2 (0,1%)
1 (0,1%) 1 (0,1%)
7 (0,6%) 6 (0,5%)

A III. fázisú vizsgálatok összesített eredményeinek elemzése alátámasztotta a különálló vizsgálatokból származó adatokat az összes VTE, a súlyos VTE és a tüneteket okozó VTE esetében a napi egyszeri 10 mg rivaroxaban és a napi egyszeri 40 mg enoxaparin összehasonlítása során.

A RECORD III. fázisú vizsgálati programon túlmenően egy, a forgalomba hozatal engedélyezése utáni, beavatkozással nem járó, nyitott elrendezésű, kohort (XAMOS) vizsgálatot végeztek 17 413, csípő- vagy térdtáji nagy ortopédsebészeti műtéten átesett beteggel, annak érdekében, hogy a rivaroxabant valós élethelyzetben hasonlítsák össze egyéb gyógyszeres thrombosis profilaxissal (standard kezelés). Tüneteket okozó VTE a rivaroxaban csoportban (n = 8778) 57 (0,6%) betegnél és a standard kezelés csoportban 88 (1,0%) betegnél fordult elő (n = 8635; HR 0,63; 95%-os CI 0,43-0,91); biztonságossági populáció. Jelentős vérzés a rivaroxaban csoportban 35 (0,4%) betegnél és a standard kezelés csoportban 29 (0,3%) betegnél fordult elő (HR 1,10; 95%-os CI 0,67-1,80). Tehát a vizsgálat eredményei konzisztensek voltak a pivotális randomizált vizsgálatok eredményeivel.

Az MVT, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése
A rivaroxaban klinikai programját úgy tervezték meg, hogy igazolja a rivaroxabannak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint a visszatérés megelőzésében mutatott hatásosságát.
Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban
(Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Choice), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt.

Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt.
Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabant adtak. Ezt 20 mg rivaroxaban követte, naponta egyszer.

Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt.
Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabant adtak. Ezt 20 mg rivaroxaban követte, naponta egyszer.

Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (?2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0 - 3,0-ás terápiás tartományba eső INR-értéket.

Az Einstein Extension vizsgálatban 1197 MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabant hasonlították össze placebóval.

Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidíváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt.

Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidíváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálaták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6 - 12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásnak dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabant és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabant 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze.

Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt.

Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 5. táblázat) a rivaroxabanról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest (p < 0,0001 [noninferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443 - 1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47 - 0,95], névleges p-érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxaban javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, 60,1%-ban illetve 62,8%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 - 3,0) és a visszetérő MVT incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxaban relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35 - 1,35).

Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.

5. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
Vizsgálati populáció
3449, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban szenvedő beteg
Terápiás adag és kezelési időtartam
Rivaroxabana)
3, 6 vagy 12 hónap
N = 1731
Enoxaparin/KVAb)
3, 6 vagy 12 hónap
N = 1718
Tünetekkel járó, visszatérő
VTE*
36
(2,1%)
51
(3,0%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE
20
(1,2%)
18
(1,0%)
Tünetekkel járó, recidíváló MVT
14
(0,8%)
28
(1,6%)
Tünetekkel járó PE és MVT
1 (0,1%)
0
Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t
4 (0,2%)
6 (0,3%)
Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés
139
(8,1%)
138
(8,1%)
Súlyos vérzéses esemény
14
(0,8%)
20
(1,2%)
a) Naponta kétszer 15 mg rivaroxaban 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b) Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
* p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (szuperioritás)
Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabanról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p = 0,0026 (noninferioritási próba); relatív hazárd: 1,123 (0,749-1,684)). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról számoltak be ((95%-os CI: 0,633-1,139), névleges p-érték p = 0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, 62%-ban illetve 65%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 - 3,0) és a visszetérő VTE incidenciája (interakciós p = 0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxaban relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277 - 1,484).

Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxaban-kezelési csoportban (10,3% (249/2412)), mint az enoxaparin/KVA-kezelési csoportban (11,4% (274/2405)). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxaban-kezelési csoportban (1,1% (26/2412)), mint az enoxaparin/KVA-kezelési csoportban (2,2% (52/2405)), a relatív hazárd 0,493 volt (95%-os CI: 0,308 - 0,789).

6. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
Vizsgálati populáció
4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában szenvedő beteg
Terápiás adag és kezelési időtartam
Rivaroxabana)
3, 6 vagy 12 hónap
N = 2419
Enoxaparin/VKAb)
3, 6 vagy 12 hónap
N = 2413
Tünetekkel járó, visszatérő VTE*
50
(2,1%)
44
(1,8%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE
23
(1,0%)
20
(0,8%)
Tünetekkel járó, recidíváló MVT
18
(0,7%)
17
(0,7%)
Tünetekkel járó PE és MVT
0
2
( < 0,1%)
Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t
11
(0,5%)
7 (0,3%)
Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés
249
(10,3%)
274
(11,4%)
Súlyos vérzéses esemény
26
(1,1%)
52
(2,2%)
a) Naponta kétszer 15 mg rivaroxaban 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b) Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
* p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:
1,123 (0,749 - 1,684)

Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és biztonságossági eredményei
Vizsgálati populáció
8281 tünetekkel járó, akut mélyvénás trombózisban vagy pulmonalis emboliában szenvedő beteg
Terápiás adag és kezelési időtartam
Rivaroxabana)
3, 6 vagy 12 hónap
N = 4150
Enoxaparin/VKAb)
3, 6 vagy 12 hónap
N = 4131
Tünetekkel járó, visszatérő VTE*
86
(2,1%)
95
(2,3%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE
43
(1,0%)
38
(0,9%)
Tünetekkel járó, recidíváló MVT
32
(0,8%)
45
(1,1%)
Tünetekkel járó PE és MVT
1
( < 0,1%)
2
( < 0,1%)
Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t
15
(0,4%)
13
(0,3%)
Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés
388
(9,4%)
412
(10,0%)
Súlyos vérzéses esemény
40
(1,0%)
72
(1,7%)
a) Naponta kétszer 15 mg rivaroxaban 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b) Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
* p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,886 (0,661 - 1,186)

Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771-es relatív hazárdról számoltak be ((95%os CI: 0,614-0,967), névleges p-érték p = 0,0244).

Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 8. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxaban szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabannal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont
(súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabannal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.

8. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
Vizsgálati populáció
1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő vénás thromboembolia megelőzésére
Terápiás adag és kezelési időtartam
Rivaroxabana)
6 vagy 12 hónap
N = 602
Placebo
6 vagy 12 hónap
N = 594
Tünetekkel járó, visszatérő VTE*
8 (1,3%)
42
(7,1%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE
2 (0,3%)
13
(2,2%)
Tünetekkel járó, recidíváló MVT
5 (0,8%)
31
(5,2%)
Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t
1 (0,2%)
1 (0,2%)
Súlyos vérzéses esemény
4 (0,7%)
0 (0,0%)
Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés
32
(5,4%)
7 (1,2%)

a) Naponta egyszer 20 mg rivaroxaban
* p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087 - 0,393)

Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 9. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a rivaroxaban 20 mg és 10 mg egyaránt szuperiornak bizonyult a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott
20 mg, illetve 10 mg rivaroxabannal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez.

9. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
Vizsgálati populáció
3396 beteg folytatta a visszatérő vénás thromboembolia megelőző kezelését
Terápiás adag
Rivaroxaban 20 mg naponta egyszer N = 1107
Rivaroxaban 10 mg naponta egyszer N = 1127
ASA 100 mg naponta egy