Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Szuszpenzió és pezsgőpor belsőleges szuszpenzióhoz. - Szuszpenzió belsőleges szuszpenzióhoz. - Tasakban lévő por belsőleges szuszpenzióhoz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A vakcina szuszpenzió minden dózisa (3 ml) tartalmaz: - Összesen 1,25x1011 baktériumot a következő törzsekből: Vibrio cholerae O1 Inaba, klasszikus biotípus (hővel inaktivált) 31,25×109 baktérium* Vibrio cholerae O1 Inaba, El Tor biotípus (formalinnal inaktivált) 31,25×109 baktérium* Vibrio cholerae O1 Ogawa, klasszikus biotípus (hővel inaktivált) 31,25×109 baktérium* Vibrio cholerae O1 Ogawa, klasszikus biotípus (formalinnal inaktivált) 31,25×109 baktérium* - Rekombináns kolera toxin B alegységet (rCTB) 1 mg (A V. cholerae O1 Inaba klasszikus biotípus 213. törzsében előállítva) *Baktériumszám az inaktiválást megelőzően Ismert hatású segédanyag(ok): Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát 2,0 mg, dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát 9,4 mg, nátriumklorid 26 mg, nátrium-hidrogén-karbonát 3600 mg, nátrium-karbonát vízmentes 400 mg, szacharinnátrium 30 mg, nátrium-citrát 6 mg Egy adag hozzávetőlegesen 1,1 g nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása - szuszpenzió belsőleges szuszpenzióhoz: Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz - Tasakban lévő por belsőleges szuszpenzióhoz: Nátrium-hidrogén-karbonát Citromsav Vízmentes nátrium-karbonát Szacharin-nátrium Trinátrium-citrát Málna aroma Javallat4.1 Terápiás javallatok A Dukoral a Vibrio cholerae O1 szerocsoport által okozott betegség elleni aktív immunizációhoz javallott felnőtteknek és kétévesnél idősebb gyermekeknek, akik endémiás/epidémiás területekre utaznak. A Dukoral-t a hivatalos ajánlásoknak megfelelően kell alkalmazni, figyelembe véve a betegség epidemiológiai variabilitását és a megbetegedés veszélyét a különféle földrajzi területeken és utazási körülmények között. A Dukoral nem helyettesíti a szokásos óvintézkedéseket. Hasmenés esetében rehidrálást kell alkalmazni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Első vakcináció adagolása A kolera elleni, Dukoral-lal végzett standard, első vakcinációs kezelés felnőttek és 6 évesnél idősebb gyermekek esetében 2 dózisból áll. A 2 éves kor és 6 évesnél fiatalabb kor között a gyermekek 3 dózist kapnak. A dózisokat legalább 1 hetes időközökkel kell alkalmazni. Amennyiben hat hétnél több telik el az egyes dózisok között, az elsődleges immunizációs kezelést újra kell kezdeni. Az immunizációt legalább 1 héttel a potenciális V. cholerae O1 expozíció előtt be kell fejezni. Emlékeztető dózis A kolera elleni folyamatos védelem érdekében felnőtteknek és 6 évesnél idősebb gyermekeknek két éven belül, a 2 éves kor és 6 évesnél fiatalabb kor közötti gyermekeknek pedig 6 hónapon belül egyszeri emlékeztető dózis ajánlott. Az ismételten adott emlékeztető adagok hatásosságáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az immunológiai és a védettség időtartamára vonatkozó adatok azonban arra utalnak, hogy felnőttek esetén egyetlen emlékeztető dózis beadása elegendő, ha az utolsó vakcináció óta legfeljebb 2 év telt el, 2 éves kor és 6 évesnél fiatalabb kor közötti gyermekek esetén pedig 6 hónapon belül kell beadni az emlékeztető oltást. Ha az utolsó vakcináció óta már több mint 2 év (2 éves kor és 6 évesnél fiatalabb kor közötti gyermekek esetén több mint 6 hónap) eltelt, a kezdő adagolási sémát kell megismételni. 2 évesnél fiatalabb gyermekek Biztonságossági és immunogenitás vizsgálatok során 1-2 éves gyermekeknek is adtak Dukoral-t, de védőhatását ebben a korcsoportban nem vizsgálták. Ezért, a Dukoral alkalmazása 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem ajánlott. Idősek Nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a vakcina védőhatásosságát illetően 65 éves korúaknál vagy ennél idősebb személyeknél. Az alkalmazás módja A vakcina orálisan alkalmazandó. A bevételt megelőzően a szuszpenziót a puffer- (nátrium-hidrogén-karbonát-) oldattal kell keverni. A nátrium-hidrogén-karbonát pezsgőpor formájában áll rendelkezésre, amelyet 1 pohárnyi hideg vízben kell feloldani (kb. 150 ml). Klóros víz is használható. A szuszpenziót ezt követően el kell keverni a pufferoldattal és a két órán belül meg kell inni. A vakcináció előtt és után egy órával kerülni kell az étel- és italfogyasztást. A Dukoral alkalmazása előtt és után egy órával kerülni kell más gyógyszerek orális alkalmazását. 2 éves kor és 6 évesnél fiatalabb kor közötti gyermekek: a pufferoldat felét ki kell önteni, és a maradékot (kb. 75 ml) össze kell keverni az üveg teljes tartalmával. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy formaldehiddel szembeni túlérzékenység. A Dukoral alkalmazását akut gastrointestinalis vagy akut lázas betegségben szenvedő személyek esetében el kell halasztani. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a Dukoral kolera elleni védőhatásáról az emlékeztető dózis alkalmazását követően. A Dukoral a Vibrio cholerae O1 szerocsoporttal szemben biztosít védelmet. Az immunizáció nem biztosít védelmet a V. cholerae O139 szerocsoporttal és a Vibrio más fajaival szemben. A HIV-fertőzésben szenvedők esetében kevés adat áll rendelkezésre a vakcina immunogenitásáról és biztonságosságáról. A vakcina védőhatását nem vizsgálták. A HIV-fertőzöttek immunizációja a vírusterhelés átmeneti megnövekedését eredményezheti. Előfordulhat, hogy a Dukoral nem indukál a védőhatáshoz szükséges antitest szintet előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedőkben. Magas HIVprevalenciájú populáción végzett hatékonysági vizsgálatok azonban a többi populációhoz hasonló védettséget mutattak. Endogén vagy iatrogén immunszuppressziós vakcináltak esetén lehet, hogy az antitestválasz nem megfelelő. A gyártási folyamat során formaldehidet használnak, mely a végtermékben nyomokban jelen lehet. A formaldehidre ismerten túlérzékeny betegek esetében óvatosság szükséges. A Dukoral körülbelül 1,1 g nátriumot tartalmaz adagonként, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. A vakcina nem nyújt teljes körű védelmet, ezért a kolera elkerülése érdekében fontos a szokásos óvintézkedések betartása is. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek nincs bizonyított hatása a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. 4.9 Túladagolás A túladagolásra vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. A mellékhatások megegyeznek az ajánlott dózis alkalmazása után jelentkezőkkel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A vakcina savérzékeny. Az étel- éös/vagy italfogyasztás növeli a gyomorban a savtermelést és a vakcina hatását gyengítheti. Emiatt a vakcináció előtt és után egy órával kerülni kell az étel- és italfogyasztást. A Dukoral alkalmazása előtt és után egy órával kerülni kell más vakcinák és gyógyszerek orális alkalmazását. A korlátozott számú önkéntessel folytatott klinikai vizsgálat előzetes eredményei szerint nem befolyásolta a Dukoral-lal szembeni antitest választ, ha a Dukoral-lal egyidejűleg tífusz elleni, orálisan alkalmazott élő vakcinát (enterokapszula) is adtak. Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az élő tífusz-vakcinára adott immunválaszt. Hasonlóképpen, sárgaláz-vakcinával együtt adva a Dukoral nem befolyásolta a sárgaláz-vakcinára adott immunválaszt. A Dukoral-ra adott immunválaszokat nem vizsgálták. Klinikai vizsgálatokban a Dukoral-lal egyidejűleg nem alkalmaztak egyéb vakcinákat/gyógyszereket, ideértve az orális poliovakcinát és a maláriaellenes szereket. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Dukoral biztonságosságát kolera és hőérzékeny enterotoxint (LT) termelő enterotoxikus Escherichia coli (ETEC) endémiás, és nem-endémiás országokban, felnőttek és 2 évesnél nagyobb gyermekek körében klinikai vizsgálatokban értékelték. A klinikai vizsgálatok ideje alatt több mint 94 000 dózis Dukoral-t alkalmaztak. Az ellenőrzés módját, a tünetek meghatározását és az utánkövetés idejét tekintve a biztonságosság értékelése vizsgálatonként változott. A vizsgálatok többségében a nemkívánatos eseményeket passzív megfigyeléssel értékelték. A leggyakoribb mellékhatások, úgymint a gastrointestinalis tünetek (hasi fájdalom, hasmenés, laza széklet, émelygés és hányás) hasonló gyakorisággal fordultak elő a vakcinált és a placebo csoportokban. Az előfordulási gyakoriság osztályozása: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka Étvágytalanság vagy rossz étvágy Nagyon ritka Kiszáradás Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Fejfájás Ritka Szédülés Nagyon ritka Álmosság, álmatlanság, ájulás, az ízérzés csökkenése Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka Légzőszervi tünetek (ideértve a rhinitist és a köhögést) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Hasmenés, hasi görcsök, hasi fájdalom, gyomor/hasi gázképződés, felfúvódás Ritka Hányás, émelygés Nagyon ritka Torokfájás, dyspepsia A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka Izzadás, bőrkiütés A csont-izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka Ízületi fájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ritka Láz, általános rosszullét Nagyon ritka Fáradtság, borzongás Mellékhatások a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során A forgalomba hozatalt követő vizsgálatokban megállapított további mellékhatásokat a következőkben soroljuk fel: Fertőző betegségek és parazitafertőzések: gastroenteritis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: lymphadenitis Idegrendszeri betegségek és tünetek: paraesthesia Érbetegségek és tünetek: hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: dyspnoe, fokozott köpetmennyiség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: flatulentia A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei: urticaria, angiooedema, viszketés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: fájdalom, influenzaszerű tünetek, asthenia, hidegrázás Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Bakteriális vakcinák, ATC kód: J07A E01 Hatásmechanizmus A vakcina elölt egész V. cholerae O1 baktériumokat és a kolera toxin rekombináns nem toxikus Balegységét (CTB) tartalmazza. Mind az Inaba és Ogawa szerotípusokból, mind pedig az E1 Tor és Klasszikus biotípusokból tartalmaz a vakcina baktérium törzseket. A Dukoral-t szájon át veszik be hidrogén-karbonát pufferrel, ami megvédi az antigéneket a gyomorsavtól. A vakcina úgy hat, hogy mind a bakteriális elemekkel, mind a CTB-vel szemben antitest-termelést indukál. A bélben található antibakteriális antitestek megakadályozzák a baktériumokat abban, hogy megtapadjanak a bélfalon, ezzel gátolva a V. cholerae O1 kolonizációját. A bélben képződő antitoxin tulajdonságú antitestek megakadályozzák a kolera toxint abban, hogy a bélnyálkahártya felületéhez kötődjön, megelőzve ezzel a toxin által kiváltott hasmenéses tünetek kialakulását. Az enterotoxikus E. coli (ETEC ) hőérzékeny toxinja (LT) strukturálisan, funkcionálisan és immunológiailag hasonlít a CTB-hez. Immunológiailag a két toxin keresztreakciót mutat. Hatásosság a kolerával szemben A kolera elleni hatásosságot három randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelyeket Bangladesben (endémiás terület) és Peruban (nem-endémiás terület) végeztek. A résztvevő betegek számát, az adagolást és az utánkövetési időszakokat a következő táblázat mutatja be. A vizsgálat helyszíne Év Adagolás Szám (Korcsoportok) Utánkövetés Kolera Banglades 1985-88 3 dózis 6 hetente 89,152 (2-65 év) 6 hónap - 5 év Peru, hadsereg 1994 2 dózis 7-11 nap különbséggel 1,563 (18-65 év) 5 hónap Peru, pampák 1993-95 2 dózis 2 hét különbséggel, emlékeztető dózis 1 év után 21,924 (2-65 év) 2 év A bangladesi terepvizsgálat során a Dukoral védőhatása a népesség egészét tekintve 85%-os volt (95% -os CI: 56, 95, protokoll szerinti elemzés) a nyomonkövetés első 6 hónapjában. A vakcina által nyújtott védelem időtartama életkoronként eltérő volt, a gyermekek esetében 6 hónapig, a felnőttek esetében 2 évig terjedt (lásd a következő táblázatot). Egy felmérő elemzés azt jelezte, hogy felnőtteknél a vakcina 2 dózisa ugyanolyan hatásosnak bizonyult, mint 3 dózisa. Táblázat: Kolera elleni védőhatás a bangladesi vizsgálatban (protokoll szerinti elemzés) Védőhatás % (95%-os CI) Felnőttek és 6 évesnél idősebb gyermekek 2-6 év közötti gyermekek 6 hónap 76 (30, 92) 100 első év 76 (60, 85) 44 (10, 65) második év 60 (36, 76) 33 (-23, 64) A második, Peruban végzett vizsgálatban, amelyben katonák vettek részt, a kolera elleni, rövidtávú védőhatás 2 vakcina dózis után 85%-os volt (95%-os CI: 36, 97, protokoll szerinti elemzés). A harmadik, perui tereptanulmány nem mutatott semmilyen hatásosságot a kolera elleni védelemben az első év során. Az elsődleges immunizációt követő 10-12 hónap után adott emlékeztető dózist követően a védőhatás a második évben 60,5% volt (95%-os CI: 28,79). A kolera elleni védőhatást két tömeges, Mozambikban (2003. december-2004. január) és Zanzibáron (2009. február-2010. május) oltási kampány adatai alapján vizsgálták. A mozambiki tömeges oltási kampány során végzett eset-kontroll vizsgálatok alapján a két adag Dukoral védőhatása 84%-os volt (95%-os CI, 43, 95, a protokoll szerinti elemzés alapján; p = 0,005) a kezdeti, 5 hónapos követési időszak során. A zanzibári tömeges oltási kampány során végzett longitudinális kohorsz vizsgálat alapján a két adag Dukoral védőhatása 79%-os volt (95%-os CI, 47, 92) volt a 15 hónapos követési időszak során. A közvetlen védőhatás mellett azt is kimutatták, hogy a Dukoral jelentős indirekt védőhatással (csoportimmunitással) is rendelkezik a vizsgált környezetben. A Dukoral kolera elleni védőhatását ismételt emlékeztető vakcinációt követően nem vizsgálták. Immunogenitás A szájon át történő vakcináció után nem állapítottak meg semmilyen immunológiai összefüggést a kolera elleni védelem vonatkozásában. Gyenge korreláció áll fenn a szérum antitestválasz - ideértve a vibriocid antitestválaszt is - és a védelem között. Az immunvédelmet valószínűleg a bélben helyileg képződő szekretoros IgA antitestek közvetítik. A vakcina a beoltott egyének 70-100%-ában intesztinális IgA antitoxin választ eredményezett. A bakteriális komponensekkel szembeni szérum vibriocid antitestek a vakcinált egyének 35-55%-ában voltak kimutathatók, míg az antitoxikus antitestek a vakcinált egyének 78-87%-ában voltak jelen. Az emlékeztető dózis a memóriasejtekben tárolt emlékeztető választ vált ki. Az immunmemória időtartamát felnőttekben legalább 2 évre becsülték. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Nem értelmezhető. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Nem végeztek preklinikai biztonsági vizsgálatokat a vakcinával. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A vakcina szuszpenziót gumidugóval (brómbutil gumi) és csavaros kupakkal ellátott 3 ml-es üvegekbe (I. típusú üveg) töltik. Az 5,6 g töltettömegű pezsgőport tasakba töltik, melynek belső része poliészter/LD-polietilén réteggel, külső része alumínium/LD-polietilén réteggel van bevonva. Minden egyes dózis vakcina egy szuszpenziót tartalmazó üveg és egy pezsgőport tartalmazó tasak formájában kapható. Csomagolási egységek: 1 x 1 dózis, 2 x 1 dózis, 20 x 1 dózis Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A pezsgőport a pufferoldat elkészítéséhez kb. 150 ml hideg vízben kell feloldani. A vakcinát tartalmazó üveget óvatosan fel kell rázni, majd a vakcina-szuszpenziót hozzá kell adni a pufferoldathoz, és jól el kell keverni a színtelen, kissé opálos belsőleges szuszpenzió elkészítéséhez. 2-től 6 évesnél fiatalabb gyermekek: A pufferoldat felét ki kell önteni, és a maradékot (kb. 75 ml) kell összekeverni a vakcinát tartalmazó üveg teljes tartalmával. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer a felbontatlan üvegben és tasakban, a külső dobozban tárolva legfeljebb 25°C-on, 14 napon keresztül stabil. Ennek az időszaknak a végén a gyógyszert fel kell használni, vagy ki kell dobni. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. A pezsgőpor vízben való feloldása és a vakcina-szuszpenzió hozzáadása után a keveréket 2 órán belül meg kell inni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Valneva Sweden AB S-105 21 Stockholm Svédország +46 (0)8 735 1000 infodukoral@valneva.com 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/03/263/001-003 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. április 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. március 25 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA ÉÉÉÉ/HH A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében. A körültekintő haszon-kockázat értékelést követően a vakcina terhes és szoptató nők esetében is alkalmazható, bár ezt a kérdést illetően nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat. Zanzibáron végzett tömeges oltási kampány alkalmával 196 terhes nő kapott legalább egy adag Dukoral-t. Nem volt statisztikailag szignifikáns bizonyíték arra, hogy a Dukoral expozíciónak káros hatása lenne a terhesség alatt. | 
