Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por belsőleges oldathoz. A por fehér vagy halványsárga színű granulátum. A por feloldásakor tiszta, színtelen vagy barna színű oldat keletkezik. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóCheplapharm Arzneimittel GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5,5 g valganciklovir-hidroklorid 12 g belsőleges oldathoz való porban üvegenként. Az elkészített oldat 50 mg valganciklovirt tartalmaz (hidroklorid formájában) milliliterenként. Ismert hatású segédanyag: Ez a gyógyszer elkészítés után 1 mg/ml nátrium-benzoátot tartalmaz, a teljes nátriumtartalma 0,188 mg/ml (nátrium-benzoát és szacharin-nátrium formájában), azaz gyakorlatilag nátriummentes. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása povidon fumársav nátrium-benzoát (E211) szacharin-nátrium mannit Tutti-frutti ízesítő: maltodextrinek (kukorica) propilénglikol arab gumi (E414) és természetes ízesítő anyagok, melyek főként banán, ananász és őszibarack aromát tartalmaznak. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Valcyte cytomegalovirus (CMV) retinitis indukciós és fenntartó kezelésére ajánlott szerzett immunhiányban szenvedő (AIDS-es) felnőtt betegek számára. A Valcyte a CMV betegség megelőzésére javasolt, olyan CMV-negatív felnőtteknek és gyermekeknek (születéstől kezdve 18 éves korig), akik szolid szerv transzplantátumot kaptak CMV-pozitív donortól. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Figyelem! Szigorúan ragaszkodni kell az adagolási előíráshoz a túladagolás elkerülése érdekében (lásd 4.4 és 4.9 pont). A valganciklovir gyorsan és nagymértékben ganciklovirrá metabolizálódik orális adás után. A naponta kétszer orálisan adagolt 900 mg valganciklovir terápiásan egyenértékű naponta kétszeri 5 mg/ttkg intravénás ganciklovirral. 900 mg valganciklovir belsőleges oldat, illetve 900 mg valganciklovir tabletta adagolása után a ganciklovir szisztémás expozíciója egyenértékű. Cytomegalovirus (CMV) retinitis kezelése Felnőtt betegek CMV retinitis indukciós kezelése: Aktív CMV retinitisben szenvedő betegeknek az ajánlott adag 900 mg valganciklovir naponta kétszer 21 napig. A tartós indukciós kezelés fokozhatja a csontvelő-toxicitás veszélyét (lásd 4.4 pont). CMV retinitis fenntartó kezelése: Indukciós kezelést követően, vagy inaktív CMV retinitises betegeknek az ajánlott adag 900 mg valganciklovir naponta egyszer. Azon betegeknél, akiknél a retinitis súlyosbodik, az indukciós kezelés megismételhető, de gondolni kell arra, hogy a vírus esetleg rezisztens a gyógyszerre. A fenntartó kezelés időtartamát egyénileg kell meghatározni. Gyermekek és serdülők A Valcyte biztonságosságát és hatásosságát a CMV retinitis kezelésében gyermekek esetében nem igazolták megfelelő és jól kontrollált klinikai vizsgálatokban. CMV betegség megelőzése szolid szerv átültetése esetében Felnőtt betegek Veseátültetésben részesült betegeknek az ajánlott adag 900 mg naponta egyszer, a kezelést az átültetés után 10 napon belül meg kell kezdeni, és az átültetést követő 100. napig folytatni kell. A profilaxis az átültetést követő 200. napig folytatható (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). A veseátültetésen kívül egyéb szolid szerv transzplantációján átesett betegeknek az ajánlott adag 900 mg naponta egyszer, a kezelést az átültetés után 10 napon belül meg kell kezdeni, és az átültetést követő 100. napig folytatni kell. Gyermekek és serdülők A CMV betegség kialakulása szempontjából veszélyeztetett, szolid szerv transzplantációján átesett gyermekeknél az ajánlott, születéstől kezdve alkalmazható naponta egyszeri Valcyte dózis a testfelület (body surface area, BSA) és a Schwartz-képletből nyert kreatinin-clearance (ClcrS) érték alapján, az alábbi egyenlet segítségével számolható ki: Gyermekkori adag (mg) = 7 × BSA × ClcrS (a testfelület-számításához használt Mosteller-képletet és a Schwartz kreatinin-clearance képletet lásd alább). Ha a számított Schwartz kreatinin-clearance meghaladja a 150 ml/perc/1,73 m2 értéket, akkor az egyenletben a 150 ml/perc/1,73 m2 maximális értékkel kell számolni: ahol k = 0,45* a két évesnél fiatalabb gyermekeknél, 0,55 a 2 - < 13 éves fiúknál és 2 - 16 éves lányoknál, illetve 0,7 a 13 - 16 éves fiúknál. 16 éves életkor felett a felnőttekre vonatkozó adagolás alkalmazandó. Fenti k értékek a szérum kreatininszint Jaffe-módszer szerint történő meghatározásán alapulnak, enzimatikus módszerek alkalmazása esetén korrigálásukra lehet szükség. *Bizonyos alcsoportok esetében szükséges lehet a k érték csökkentése is (pl. alacsony születési súlyú gyermekek). Veseátültetésen átesett gyermekeknél az ajánlott, naponta egyszeri (7 × BSA × ClcrS) mg dózisú kezelést az átültetés után 10 napon belül meg kell kezdeni és az átültetést követő 200. napig folytatni kell. A veseátültetésen kívül egyéb szolid szerv transzplantációján átesett gyermekeknél az ajánlott, naponta egyszeri (7 × BSA × ClcrS) mg dózisú kezelést az átültetés után 10 napon belül meg kell kezdeni és az átültetést követő 100. napig folytatni kell. A ténylegesen beadandó dózis meghatározásához a számított dózist minden esetben a legközelebbi, 25-tel osztható mg-értékre kell kerekíteni. Az adagolófecskendő ml-es beosztású. Egy 50 mg-os adag 1 ml-nek felel meg. valganciklovir dózis beadandó Valcyte belsőleges oldat 50 mg 1 ml 75 mg 1,5 ml 100 mg 2 ml 500 mg 10 ml Ha a számított dózis meghaladja a 900 mg-ot (2×9 ml-t), akkor a 900 mg-os (2×9 ml-es) maximális dózist kell adni. A belsőleges oldat alkalmazása részesítendő előnyben, mivel a gyógyszer fenti képlet szerinti dózisban történő pontos adagolása ezzel a gyógyszerformával biztosítható; mindazonáltal a Valcyte filmtabletta is adható abban az esetben, ha a kiszámított dózis a tabletta hatóanyag tartalmához képest 10%-on belül van, és a beteg képes lenyelni a tablettát. Ha például a számított dózis 405 mg és 495 mg között van, egy 450 mg-os tabletta bevehető. A profilaxis időszaka alatt a szérum kreatininszint rendszeres ellenőrzése és a testmagasság, illetve a testtömeg változásának figyelemmel követése, szükség esetén pedig a gyógyszer dózisának módosítása javasolt. Speciális adagolási előírások Gyermekek és serdülők: A szolid szerv transzplantáción átesett gyermekeknél az adagolást egyénileg, a beteg vesefunkciója és testfelülete alapján kell meghatározni. Idős betegek: A biztonságosságot és hatásosságot ennél a betegpopulációnál nem állapították meg. A 65 évnél idősebb felnőttekkel nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a vese-clearance a kor előrehaladtával csökken, a Valcyte idős betegeknek történő adásakor különös figyelmet kell fordítani ezen betegek veseműködésére (lásd az alábbi táblázatot). (Lásd 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek: A szérum kreatininszintet vagy a becsült kreatinin-clearance-t gondosan monitorozni kell. A dózist a kreatinin-clearance szerint kell beállítani az alábbi táblázat szerint (lásd 4.4 és 5.2 pont). A kreatinin-clearance (ml/perc) becsült értéke és a szérum kreatininszint összefüggését az alábbi képlet írja le: Férfiak = (140 - kor ?évek?) ? (testtömeg ?kg?) (72) ? (0,011 ? szérum kreatinin ?mikromol/l? Nők = 0,85 ? a férfiak értéke Kreatinin-clearance (ml/perc) Valganciklovir indukciós dózis Valganciklovir fenntartó/prevenciós dózis ?60 900 mg napi kétszer 900 mg napi egyszer 40 - 59 450 mg napi kétszer 450 mg napi egyszer 25 - 39 450 mg napi egyszer 225 mg napi egyszer 10 - 24 225 mg napi egyszer 125 mg napi egyszer <10 200 mg hetente háromszor dialízis után 100 mg hetente háromszor dialízis után Adagolás vesekárosodott betegeknél: valganciklovir dózis beadandó Valcyte belsőleges oldat 125 mg 2,5 ml 225 mg 4,5 ml 450 mg 9 ml Hemodializált betegek: Hemodializált betegek számára (kreatinin-clearance ?10 ml/perc) dózismódosítás szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont), és az adagolási javaslatot a fenti táblázat tartalmazza. Májkárosodásban szenvedő betegek: A Valcyte biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Súlyos leukopeniában, neutropeniában, anaemiában, thrombocytopeniában és pancytopeniában szenvedő betegek: lásd a 4.4 pontot a terápia megkezdése előtt. Ha jelentősen romlik a vérkép a Valcyte-terápia során, megfontolandó a hemopoetikus növekedési faktorral való kezelés és/vagy a Valcyte-kezelés megszakítása (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja A Valcyte-ot szájon át kell adagolni és lehetőleg étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A Valcyte belsőleges oldathoz való porból a szájon át történő alkalmazást megelőzően oldatot kell készíteni. Két adagolófecskendő - 0,5 ml-es (25 mg) beosztásokkal 10 ml-ig (500 mg) beosztva - áll rendelkezésre a szájon át történő adagoláshoz. A betegek számára az adagolófecskendő használata javasolt. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 4.4 és a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Valcyte ellenjavallt a valganciklovir, ganciklovir vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység esetén. A Valcyte ellenjavallt szoptatás idején (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Keresztérzékenység Mivel a ganciklovir, az aciklovir, valamint a penciklovir kémiai szerkezete hasonló, keresztérzékenységi reakció léphet fel ezek között a gyógyszerek között. Ezért gondosan kell eljárni, amikor a Valcyte-ot olyan betegeknek írják fel, akik ismerten túlérzékenyek az aciklovirre vagy a penciklovirre (vagy ezek előanyagaira, a valaciklovirre, illetve a famciklovirre). Óvintézkedések az alkalmazás előtt A Valcyte teratogén tulajdonsága miatt a port és az elkészített oldatot óvatosan kell kezelni. A por belélegzését kerülni kell. Ha a por vagy az elkészített oldat közvetlenül érintkezésbe került a bőrrel, alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha az oldat szembe kerül, a szemet azonnal alaposan ki kell mosni vízzel (lásd 6.6 pont). Mutagenitás, teratogenitás, karcinogenitás, termékenység és fogamzásgátlás A valganciklovir-terápia megkezdése előtt a betegeket fel kell világosítani a magzatkárosodás lehetséges veszélyéről. Állatkísérletekben a ganciklovir mutagénnek, teratogénnek és karcinogénnek bizonyult, valamint károsította a fertilitást. A Valcyte-ot ezért humán vonatkozásban potenciálisan teratogénnek és karcinogénnek kell tekinteni, vagyis születési rendellenességeket és rosszindulatú daganatos elváltozásokat okozhat (lásd 5.3 pont). Klinikai és nem klinikai vizsgálatok alapján azt is valószínűnek tartják, hogy a Valcyte átmenetileg vagy tartósan gátolhatja a spermatogenezist. Fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés során és azt követően legalább 30 napig. A férfiaknak óvszert kell használniuk a kezelés alatt, és még 90 napig a kezelés befejezése után, kivéve, ha a nő partnernél nem áll fenn a teherbeesés lehetősége (lásd 4.6, 4.8 és 5.3 pont). Hosszú távú alkalmazás során a valganciklovir karcinogén hatású lehet, és reproduktív toxicitást fejthet ki. Myeloszuppresszió Súlyos leukopenia, neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, pancytopenia, csontvelő elégtelenség és aplasztikus anaemia fordult elő Valcyte (és ganciklovir)-kezelés során. A kezelés nem kezdhető meg, ha az abszolút neutrofilszám kevesebb, mint 500 sejt/µl vagy a vérlemezkeszám kevesebb, mint 25000/µl vagy a haemoglobinszint alacsonyabb, mint 8 g/dl (lásd 4.2 és 4.8 pont). A profilaxist 100 napon túli kiterjesztésnél a leukopenia és neutropenia kialakulásának lehetséges kockázatát figyelembe kell venni (lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont). A Valcyte-ot óvatosan kell adni már meglévő cytopenia esetén, és azoknak, akiknek az anamnézisében gyógyszer okozta hematológiai cytopenia szerepel, és akik radioterápiát kapnak. Ajánlott a teljes vérkép és vérlemezkeszám rendszeres monitorozása a terápia folyamán. Fokozott hematológiai ellenőrzés indokolt vesekárosodásban szenvedő betegeknél és gyermekeknél, legalább olyan gyakorisággal, ahogy a beteg a transzplantációs klinikára visszajár. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos leukopenia, neutropenia, anaemia és/vagy thrombocytopenia jelentkezik, ajánlott a hemopoetikus növekedési faktorral történő kezelés és/vagy megfontolandó az adagolás felfüggesztése (lásd 4.2 és 4.8 pont). Vesekárosodás Vesekárosodott betegeknél az adagolást a kreatinin-clearance alapján kell meghatározni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Más gyógyszerekkel történő együttadás Görcsrohamokról számoltak be azoknál a betegeknél, akiket imipenem-cilasztatin és ganciklovir kombinációval kezeltek. A Valcyte nem alkalmazható együtt imipenem-cilasztatinnal, kivéve, ha a terápia előnye meghaladja a várható kockázatot (lásd 4.5 pont). Az egyidejűleg Valcyte-tal és (a) didanozinnal, (b) bizonyítottan myeloszuppresszív szerekkel (pl. zidovudin) vagy (c) a veseműködést befolyásoló szerekkel kezelt betegeknél szorosan monitorozni kell az összeadódó toxikus hatások jeleit (lásd 4.5 pont). Abban a kontrollált klinikai vizsgálatban, melyben valganciklovirt adtak a CMV betegség megelőzésére szolid szervátültetés esetén (lásd részletesen az 5.1 pontot), nem vettek részt tüdő-, és bélátültetéses betegek, ezért ezen transzplantált betegcsoportok esetén nincs elegendő tapasztalat. Ellenőrzött diéta Az ellenőrzött nátrium-diétát tartó betegek számára: a gyógyszer teljes nátriumtartalma 0,188 mg/ml (gyakorlatilag "nátriummentes"). Benzoesav és benzoátok (nátrium-benzoát) Ez a gyógyszer 100 mg nátrium-benzoátot tartalmaz 12 g-os üvegenként, ami feloldás után 1 mg/ml-nek felel meg. A benzoátsó fokozhatja a sárgaságot (a szemfehérje és a bőr sárgás elszíneződése) újszülötteknél (4 hetes kor alatt). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A Valcyte és/vagy a ganciklovir alkalmazása során mellékhatásokat, mint például görcsrohamokat, szédülést, zavartságot észleltek. Ha ezek a tünetek jelentkeznek, befolyásolhatják a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit. 4.9 Túladagolás Túladagolási tapasztalatok valganciklovirral és intravénás ganciklovirral Várható, hogy a valganciklovir túladagolása valószínűleg fokozza a vesetoxicitást(lásd 4.2 és 4.4 pont). Az intravénás ganciklovir túladagolásról szóló adatok, melyek között halálos kimenetelű esetek is előfordultak, a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból származnak. Néhány ilyen esetben nem észleltek mellékhatást. A legtöbb beteg a következő mellékhatások közül egyet vagy többet észlelt: - Hematológiai toxicitás: myeloszupresszió úgymint pancytopenia, csontvelő elégtelenség, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia. - Hepatotoxicitás: hepatitis, a májfunkció zavara. - Vesetoxicitás: a haematuria romlása olyan betegeknél, akik már előzőleg vesekárosodásban szenvedtek, akut vesebetegség, emelkedett kreatininszint. - Emésztőrendszeri toxicitás: hasi fájdalom, hasmenés, hányás. - Neurotoxicitás: generalizált tremor, görcsrohamok. Hemodialízis és hidrálás előnyös lehet, mert csökkenti a plazmaszintet valganciklovir túladagolás esetén (lásd 5.2 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerkölcsönhatások valganciklovirral A Valcyte-tal nem végeztek in vivo gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat. Minthogy a valganciklovir nagymértékben és gyorsan metabolizálódik ganciklovirrá, a ganciklovirra jellemző kölcsönhatások várhatóak valganciklovirnál is. Gyógyszerkölcsönhatások ganciklovirral Farmakokinetikai kölcsönhatások Probenecid Probenecidet orális ganciklovirral együtt adva statisztikailag szignifikánsan csökkent a ganciklovir renális clearance-e (20%), ami statisztikailag szignifikáns mértékben megnövelte a gyógyszerexpozíciót (40%). Ezek a változások összhangban voltak egy, a renális tubuláris szekréció kompetitív gátlását magába foglaló interakciós mechanizmussal. Ezért a probenecidet és valganciklovirt együtt szedő betegeket a toxikus ganciklovirszint kialakulása szempontjából szigorúan monitorozni kell. Didanozin A didanozin plazmakoncentrációja tartósan emelkedett, ha intravénásan alkalmazott ganciklovirral adták együtt. 5 mg/ttkg/nap, illetve 10 mg/ttkg/nap dózis intravénás adagolása mellett a didanozin AUC-jének 38-67%-kal történő emelkedését figyelték meg, mely igazolta, hogy a két szer egyidejű alkalmazása során farmakokinetikai kölcsönhatás lép fel. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns hatást a ganciklovir koncentrációra vonatkozóan. A betegeket szorosan monitorozni kell a didanozin toxicitása (például pancreatitis) miatt (lásd 4.4 pont). Egyéb retrovírus ellenes szerek A citokróm P450 izoenzimek nem játszanak szerepet a ganciklovir farmakokinetikájában. Következésképpen nem valószínű farmakokinetikai kölcsönhatások kialakulása proteáz-gátlókkal és nem-nukleozid reverz transzkriptáz-gátlókkal. Farmakodinámiás kölcsönhatások Imipenem-cilasztatin Ganciklovir és imipenem-cilasztatin egyidejű alkalmazásakor görcsrohamokról számoltak be, és nem lehet figyelmen kívül hagyni e két gyógyszer között előforduló farmakodinámiás kölcsönhatást sem. Ezeket a gyógyszereket nem szabad együtt adni, kivéve, ha a várható előnyök meghaladják az esetleges kockázatokat (lásd 4.4 pont). Zidovudin Mind a zidovudin, mind a ganciklovir okozhat neutropeniát és anaemiát. Farmakodinámiás kölcsönhatás alakulhat ki a két szer egyidejű alkalmazása során. Előfordulhat, hogy a betegek egy része nem tolerálja a két szer teljes dózisában történő együttes alkalmazását (lásd 4.4 pont). Lehetséges gyógyszerkölcsönhatások A toxicitás fokozódhat, ha a ganciklovirt/valganciklovirt olyan egyéb gyógyszerekkel adják együtt, melyek ismerten myeloszupresszív hatással rendelkeznek, vagy alkalmazásuk a vesefunkció károsodásával járhat. Ide tartoznak a nukleozidok (pl. zidovudin, didanozin és sztavudin) és a nukleotid analógok (pl. tenofovir, adefovir), az immunszupresszív szerek (pl. ciklosporin, takrolimusz, mikofenolát-mofetil), daganatellenes szerek (pl. doxorubicin, vinblasztin, vinkrisztin, hidroxiurea) és fertőzés elleni szerek (trimetoprim/szulfonamidok, dapszon, amphotericin-B, flucitozin, pentamidin). Ezért a valganciklovir és ezen gyógyszerek együttadására csak abban az esetben kerülhet sor, ha a várható előny meghaladja az esetleges kockázatot (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A biztonságossági profil összefoglalása A valganciklovir a ganciklovir prodrugja, mely gyorsan és nagymértékben alakul át ganciklovirrá szájon át történő alkalmazás során. A ganciklovir ismert mellékhatásai várhatók a valganciklovir alkalmazása során is. Az összes gyógyszermellékhatást, melyet a klinikai vizsgálatokban valganciklovirral megfigyeltek, már előzőleg megfigyelték ganciklovirral. Ennek megfelelően az intravénásan vagy szájon át alkalmazott ganciklovirral (a gyógyszerforma már nem elérhető) vagy valganciklovirral jelentett mellékhatásokat az alábbi, gyógyszermellékhatásokat tartalmazó táblázat mutatja. Valganciklovirral/ganciklovirral kezelt betegeknél a legsúlyosabb és leggyakrabban előforduló mellékhatások hematológiai reakciók, így neutropenia, anaemia és thrombocytopenia voltak (lásd 4.4 pont). A mellékhatásokat tartalmazó táblázatban a gyakorisági adatok olyan összevont betegpopulációból származnak (n=1704), ahol a betegek fenntartó kezelésként ganciklovirt vagy valganciklovirt kaptak. Ez alól kivétel az anafilaxiás reakció, az agranulocytosis és a granulocytopenia, melyek gyakoriságát a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján állapították meg. A mellékhatások a MedDRA szervrendszer szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat az alábbi megegyezés szerint határozták meg: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100-< 1/10), nem gyakori (? 1/1000-< 1/100), ritka (? 1/10 000-< 1/1000), és nagyon ritka (< 1/10 000). A ganciklovir/valganciklovir összesített biztonságossági profilja megegyezett a HIV betegek és a szolid szervátültetésen átesett betegek esetében, kivéve a retinaleválás eseteit, melyet csak a CMV retinitisben szenvedő betegeknél jelentettek. Az egyes reakciók gyakoriságában azonban előfordulnak eltérések. A valganciklovir nagyobb valószínűséggel okoz hasmenést, mint az intravénás ganciklovir. Lázat, candida fertőzéseket, depressziót, súlyos neutropeniát (ANC <500/µl, ANC=abszolút neutrofilszám) és bőrreakciókat gyakrabban jelentettek a HIV fertőzött betegek esetében. A vese- vagy májműködés beszűkülése gyakrabban fordult elő a szolid szervátültetésen átesett betegeknél b. A gyógyszermellékhatások táblázatos összefoglalása Gyógyszermellékhatások Szervrendszer (MedDRA) Gyakorisági kategória Fertőző betegségek és parazitafertőzések: Candida fertőzések, beleértve az orális candidiasist Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés Sepsis Gyakori Influenza Húgyúti fertőzés Cellulitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Neutropenia Nagyon gyakori Anaemia Thrombocytopenia Gyakori Leukopenia Pancytopenia Csontvelő elégtelenség Nem gyakori Aplasticus anaemia Ritka Agranulocytosis* Granulocytopenia* Immunrendszeri betegségek és tünetek: Túlérzékenység Gyakori Anafilaxiás reakció* Ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Étvágycsökkenés Nagyon gyakori Testtömeg csökkenés Gyakori Pszichiátriai kórképek: Depresszió Gyakori Zavartság Szorongás Agitáció Nem gyakori Pszichotikus zavar Abnormális gondolatok Hallucinációk Idegrendszeri betegségek és tünetek: Fejfájás Nagyon gyakori Álmatlanság Gyakori Perifériás neuropathia Szédülés Paraesthesia Hypoaesthesia Görcsrohamok Dysgeusia (ízérzés zavara) Tremor Nem gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek: Látászavar Gyakori Retinaleválás ** Üvegtesti úszó homály Szemfájdalom Conjunctivitis Macula oedema A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Fülfájás Gyakori Süketség Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Arrhythmia Nem gyakori Érbetegségek és tünetek: Hypotensio Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Köhögés Nagyon gyakori Dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Hasmenés Nagyon gyakori Hányinger Hányás Hasi fájdalom Dyspepsia Gyakori Flatulencia Felhasi fájdalom Székrekedés Szájüregi fekély Dysphagia Hasi felfúvódás Pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Vér alkalikus-foszfatázszint emelkedés Gyakori Kóros májfunkció Glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) -szint emelkedés Glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) -szint emelkedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Dermatitis Nagyon gyakori Éjszakai izzadás Gyakori Pruritus Bőrkiütés Alopecia Száraz bőr Nem gyakori Urticaria A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Hátfájás Gyakori Myalgia Arthralgia Izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Vesekárosodás Gyakori Renális kreatinin-clearance csökkenés Emelkedett szérum kreatininszint Veseelégtelenség Nem gyakori Haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Férfi infertilitás Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Láz Nagyon gyakori Fáradtság Fájdalom Gyakori Hidegrázás Rossz közérzet Asthenia Mellkasi fájdalom Nem gyakori * Ezen mellékhatások gyakorisága a forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatokból származik ** Retinaleválást csak CMV retinitis miatt kezelt HIV fertőzött betegeknél jelentettek További információk egyes kiválasztott mellékhatásokról Neutropenia A neutropenia kockázatát a kezelés előtti neutrophilszám alapján nem lehet megjósolni. Neutropenia általában az indukciós kezelés első vagy második hetében alakul ki. A sejtszám általában a kezelés leállítása vagy az adag csökkentése után 2-5 napon belül normalizálódik (lásd 4.4 pont). Thrombocytopenia Azoknál a betegeknél, akiknek alacsony a kezelés előtti vérlemezkeszáma (<100 000/?l), nagyobb a thrombocytopenia kialakulásának kockázata. Az immunszuppresszív gyógyszerekkel végzett kezelés következtében iatrogén immunszuppresszióban szenvedő betegek körében nagyobb a thrombocytopenia kockázata, mint az AIDS-es betegek körében (lásd 4.4 pont) A súlyos thrombocytopenia potenciálisan életveszélyes vérzéssel társulhat. A kezelés időtartamának és indikációjának kapcsolata a mellékhatásokkal A súlyos neutropenia (ANC <500/µl) a CMV retinitisben szenvedő, valganciklovir, intravénás vagy szájon át alkalmazott ganciklovir kezelésben részesülő betegeknél gyakrabban fordul elő (14%), mint olyan szolid szervtranszplantáción átesett betegeknél, akik valganciklovir vagy szájon át alkalmazott ganciclovir kezelésben részesülnek. A transzplantáció után 100 napig valganciklovir vagy szájon át szedett ganciclovir kezelésben részesült betegeknél a súlyos neutropenia előfordulási gyakorisága 5% illetve 3% volt. A transzplantáció után 200 napig valganciklovir kezelésben részesülő betegeknél a súlyos neutropenia előfordulási gyakorisága 10% volt. A szolid szervtranszplantáció után 100 vagy 200 napig valganciklovir vagy szájon át szedett ganciclovir kezelésben részesülő betegek esetében nagyobb volt a szérum kreatininszint emelkedés, mint a CMV retinitisben szenvedő betegek esetében. Mindazonáltal a szolid szervtranszplantáción átesett betegeknél gyakori jelenség a veseműködés károsodása. A magas rizikójú, vesetranszplantáción átesett betegeknél a Valcyte összesített biztonságossági profilja nem változott a profilaxis időtartamának 200 napra történő kiterjesztésével. A 200 napos profilaxisban részesülő karon a leukopenia előfordulási gyakorisága kissé magasabb volt, míg a neutropenia, anaemia és thrombocytopenia előfordulási gyakorisága hasonló volt a két kar esetében. c. Gyermekek és serdülők A Valcyte-ot 179, szolid szerv transzplantáción átesett, a CMV betegség kialakulása szempontjából veszélyeztetett gyermeknél (3 hetes - 16 éves korúak) és 133, tünetekkel járó, veleszületett CMV betegségben szenvedő újszülöttnél (2 - 31 napos korúak) vizsgálták; a ganciklovir-expozíció időtartama 2 - 200 nap volt. A gyermekek körében végzett klinikai vizsgálatokban a kezelés mellett leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés, hányinger, neutropenia, leukopenia és anaemia volt. A szolid szerv transzplantációján átesett betegeket tekintve hasonló általános biztonságossági profil volt megfigyelhető a gyermekeknél és a felnőtteknél. A szolid szerv átültetésén átesett gyermekeknél végzett két vizsgálatban a felnőttekhez képest kissé gyakrabban számoltak be neutropenia előfordulásáról, a neutropenia és a fertőzéses események között azonban nem volt összefüggés a gyermekpopulációban. Újszülötteknél és csecsemőknél a citopénia előfordulásának magasabb kockázata tapasztalható, emiatt ennél a korcsoportnál a vérkép szigorú ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont). Vesetranszplantáción átesett gyermekek esetében a valganciklovir-expozíció legfeljebb 200 napra történő meghosszabbítása nem járt együtt a nemkívánatos események összesített incidenciájának emelkedésével. A súlyos neutropenia (ANC < 500/µl) incidenciája magasabb volt a 200. napig kezelt, vesetranszplantált gyermekeknél, mint a 100. napig kezelt gyermekeknél vagy a 100. napig vagy 200. napig kezelt, vesetranszplantált felnőtteknél (lásd 4.4 pont). A tüneteket okozó, veleszületett CMV fertőzés Valcyte-kezeléséről csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre újszülöttekre és csecsemőkre vonatkozóan, úgy tűnik azonban, hogy a kezelés biztonságossága ebben a betegcsoportban is megfelel a valganciklovir/ganciklovir ismert biztonságossági profiljának. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, nukleozidok és nukleotidok, kivéve a reverz transzkriptáz-gátlókat ATC kód: J05AB14 Hatásmechanizmus A valganciklovir a ganciklovir L-valil észtere (prodrug). Orális adás után a valganciklovir gyorsan és nagymértékben ganciklovirrá metabolizálódik a bél és a máj észterázai segítségével. A ganciklovir a 2'-deoxiguanozin szintetikus analógja, mely a herpes vírusok replikációját gátolja in vitro és in vivo. Az érzékeny humán vírusok közé tartozik a humán cytomegalovirus (HCMV), a herpes simplex vírus-1 és -2 (HSV-1 és HSV-2), a humán herpes vírus-6, -7 és -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), az Epstein-Barr vírus (EBV), a varicella-zoster vírus (VZV) és a hepatitis B vírus (HBV). A CMV-fertőzött sejtekben a ganciklovir először ganciklovir-monofoszfáttá foszforilálódik a vírus proteinkináz, a pUL97 segítségével. A celluláris kinázok tovább foszforilálnak, így ganciklovir-trifoszfát keletkezik, mely azután lassan intracellulárisan metabolizálódik. Trifoszfát metabolizmus történik a HSV- és HCMV-fertőzött sejtekben, melynek felezési ideje 18 óra, ill. 6-24 óra, az extracelluláris ganciklovir eltávolítása után. Minthogy a foszforiláció nagymértékben függ a virális kináztól, a ganciklovir foszforilációja elsősorban a vírus által fertőzött sejtekben történik meg. A ganciklovir vírushoz kötődése a virális DNS szintézis gátlásának köszönhetően a következő módokon történik: (a) a deoxiguanozin trifoszfát DNS-be történő beépülése kompetitív módon gátlódik a vírus DNS polimeráz által és (b) a ganciklovir-trifoszfát beépül a vírus DNS-be, így vagy megakadályozza, vagy behatárolja a DNS lánc további növekedését. Antivirális hatás Az in vitro antivirális aktivitás, melyet, mint ganciklovir IC50-t mértek CMV-vel szemben, 0,08 µM (0,02 µg/ml) és 14 µM (3,5 µg/ml) közé esik. A Valcyte antivirális klinikai hatását olyan AIDS-ben szenvedő betegek kezelésével bizonyították, akiknél frissen diagnosztizáltak CMV retinitist. A CMV ürítés a vizeletbe a vizsgálatba kerüléskor mért 46%-ról (32/69) 7%-ra (4/55) csökkent a betegeknél 4 hetes Valcyte-kezelés után. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőtt betegek A CMV retinitis kezelése Újonnan diagnosztizált CMV retinitises betegeket randomizáltak indukciós terápiára, akik vagy 900 mg Valcyte-ot vagy 5 mg/ttkg intravénás ganciklovirt kaptak naponta kétszer. A CMV retinitis fotográfiás progressziója a negyedik héten hasonló volt a két csoportban, sorrendben 7/70, ill. 7/71 beteg progrediált az intravénás ganciklovir, ill. valganciklovir csoportban. Az indukciós kezelés után a vizsgálatban résztvevő minden beteg fenntartó Valcyte-kezelést kapott, 900 mg-ot naponta egyszer. A randomizációtól a CMV retinitis progressziójáig eltelt átlagos (medián) idő abban a csoportban, amely Valcyte indukciós és fenntartó kezelést kapott 226 (160) nap volt; abban a csoportban, amely indukciós kezelésként intravénás ganciklovirt és fenntartó kezelésként Valcyte-ot kapott, 219 (125) nap volt. A CMV betegség prevenciója szolid szervátültetésen átesett betegeknél Egy kettős vak, kettős néma (double dummy - a gyógyszerformára nézve is kettős vak) klinikai aktív összehasonlító vizsgálatot végeztek szív-, máj- és veseátültetésen átesett betegeknél (tüdő- és emésztőrendszer átültetésen átesett betegek nem vettek részt a vizsgálatban), akiknél nagy volt a CMV betegség kialakulásának kockázata (D+/R-). A betegek vagy Valcyte-ot kaptak (900 mg-ot naponta egyszer) vagy orális ganciklovirt (1000 mg-ot naponta háromszor); a kezelést a transzplantáció után 10 napon belül elkezdték, és a műtétet követő 100. napig folytatták. A CMV betegség incidenciája (CMV szindróma + szövet invazív betegség) a transzplantáció utáni első 6 hónapon belül 12,1% volt a Valcyte csoportban (n = 239) és 15,2% az orális ganciklovir csoportban (n = 125). Az esetek túlnyomó többségében a tünetek a profilaxis abbahagyása után jelentkeztek (100 nappal a műtét után), átlagosan jóval később a Valcyte, mint az orális ganciklovir csoportban. Az akut kilökődés incidenciája az első 6 hónapban 29,7% volt a valganciklovir csoportban, és 36,0% az orális ganciklovir csoportban, a transzplantátum elvesztésének incidenciája egyforma volt, 0,8% minden csoportban. Egy kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban CMV betegség szempontjából magas rizikójú (D+/R-), 326 vesetranszplantált betegen a transzplantációt követően a Valcyte CMV profilaxisban történő alkalmazás 100 napról 200 napra történő kiterjesztésének hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták. A betegeket két csoportba randomizálták (1:1), amelyek közül az egyik csoport a transzplantáció után 10 napon belül Valcyte tablettát kapott (900 mg naponta egyszer) a transzplantációt követő 200. napig kiterjesztve, a másik csoport pedig a transzplantációt követő 100. napig kapta, egy további 100 napos placebo-kezeléssel folytatva. A betegek azon részét, akiknél a transzplantációt követően az első 12 hétben CMV betegség alakult ki az alábbi táblázat mutatja. Veseátültetésen átesett és CMV betegségben1 szenvedő betegek százalékos aránya, 12 hónapig kezelni-szándékozott (ITT) populációA Valganciklovir 900 mg naponta egyszer 100 nap (N = 163) Valganciklovir 900 mg naponta egyszer 200 nap (N = 155) Különbség a kezelési csoport között Igazoltan vagy feltételezhetően CMV betegségben szenvedő betegek2 71 (43,6%) [35,8% ; 51,5%] 36 (23,2%) [16,8% ; 30,7%] 20,3% [9,9% ; 30,8%] Igazoltan CMV betegségben szenvedő betegek 60 (36,8%) [29,4% ; 44,7%] 25 (16,1%) [10,7% ; 22,9%] 20,7% [10,9% ; 30,4%] 1 CMV meghatározása: CMV tünet vagy szöveti invazív CMV. 2 Igazolt CMV betegségnek a klinikailag igazolt CMV eset minősül. Feltételezett CMV betegségben szenvedő betegeknek azok minősültek, akiknél nem volt 52. heti értékelés és ennél az időpontnál korábban nem volt igazolt CMV betegsége. A A 24 hónapos adatok összhangban voltak a 12 hónapos adatokkal: az igazolt vagy a feltételezett CMV betegség 48,5% volt a 100 napos kezelési karban, míg 34,2% volt a 200 naposban; a különbség a kezelési csoportok között 14,3% volt [3,2%; 25,3%]. Jelentősen kisebb volt a CMV betegség kialakulásának kockázata olyan veseátültetésen átesett betegeknél, akik CMV profilaxisként a transzplantációt követően a 200. napig kaptak Valcyte-ot, mint azoknál, akik a transzplantációt követően a 100. napig kapták a Valcyte-ot. A graft túlélés százalékos aránya és a biopszia által bizonyított kilökődés előfordulása is mind a két kezelési csoportban hasonló volt. Transzplantációt követően a graft túlélés százalékos aránya a 12. hónapnál 98,2% (160/163) volt a 100 napos adagolási sémára és 98,1% (152/155) a 200 napos adagolási sémára vonatkozóan. A transzplantációt követő 24. hónapig 4 további graft elvesztéssel járó esetet jelentettek, mindet a 100 napos adagolású csoportból. Transzplantációt követően a biopszia által bizonyított akut kilökődés gyakorisága a 12 hónap elteltével 17,2% (28/163) volt a 100 napos adagolási sémára és 11,0% (17/155) volt a 200 napos adagolási sémára vonatkozóan. A transzplantációt követő 24. hónapig egy további esetet jelentettek a 200 napos kezelési csoportban. Vírusrezisztencia A ganciklovirral szembeni vírusrezisztencia a valganciklovir krónikus adagolása után jelenhet meg úgy, hogy a vírus kináz génben (UL97), mely a ganciklovir monofoszforilációjáért felelős, és/vagy a virális polimeráz génben (UL54) keletkezett mutációk szelektálódnak. Klinikai izolátumokban hét kanonikus UL97 szubsztitúció, leggyakrabban az M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W figyelhetők meg a ganciklovir-rezisztenciával összefüggésben. Azok a vírusok, melyek az UL97 génben mutációt hordoznak, csak a ganciklovirra rezisztensek, míg azok a vírusok, melyek az UL54 génben hordoznak mutációt, rezisztensek ganciklovirra, de keresztrezisztenciát mutathatnak más vírusellenes szerek iránt, melyek szintén a vírus polimerázt támadják. A CMV retinitis kezelése A CMV genotípus analízise, melyet egy klinikai vizsgálatban részt vett 148 CMV retinitisben szenvedő betegtől származó polimorfonukleáris leukocyta (PMNL) izolátumokon végeztek, azt mutatta, hogy 2,2%, 6,5%, 12,8% és 15,3% tartalmazott UL97 mutációt 3, 6, 12, és 18 hónapos valganciklovir kezelés után. CMV betegség megelőzése transzplantált betegeknél Aktív összehasonlító vizsgálat A rezisztenciát CMV genotípus-analízissel vizsgálták PMLN mintákon, melyeket i) a 100. napon (a vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis vége) és ii) feltételezett CMV betegség eseteiben a transzplantáció után legfeljebb 6 hónapon belül gyűjtöttek. A 245 valganciklovir csoportba randomizált beteg közül 198 betegtől gyűjtöttek be mintákat a 100. napon, de a vizsgálatban nem találtak ganciklovir rezisztens mutációkat. Ezzel szemben 2 ganciklovir rezisztens mutációt találtak a vizsgált 103 mintában (1,9%) az orális ganciklovir összehasonlító csoportban lévő betegeknél. A 245 beteg közül, akiket a valganciklovir kezelési csoportba randomizáltak, 50 CMV betegségre gyanús beteg mintáit vizsgálták meg, de rezisztens mutációt nem találtak. A 127 beteg közül, akiket a ganciklovir összehasonlító csoportba randomizáltak, 29 CMV betegségre gyanús beteg mintáit vizsgálták meg, ezek között két rezisztens mutációt találtak, így a rezisztencia incidenciája 6,9% volt. Profilaxis vizsgálat kiterjesztése a transzplantációt követő 100 napról 200-ra Genotípus analízis végeztek az UL54 és UL97 géneken, melyeket 72 betegből származó vírusokból vontak ki, és amelyek megfeleltek a rezisztencia analízis feltételnek: olyan betegek, akiknél pozitív volt a vírusterhelés (>600 kópia/ml) a profilaxis végén és/vagy akiknek igazolt CMV fertőzése volt a transzplantációt követő legfeljebb 12. hónapig (52 hét). Mindegyik kezelési csoportban három betegnek ismerten ganciklovir rezisztens mutációja volt. Gyermekek és serdülők CMV retinitis kezelése: Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Valcyte vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a károsodott immunrendszerű betegek CMV fertőzés miatti kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk). CMV betegség megelőzése szolid szervátültetésben: Egy fázis II farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálatban, amelyben szolid szerv transzplantációján átesett gyermekek (4 hónapos - 16 éves kor közöttiek, n=63) a gyermekekre vonatkozó adagolási algoritmus (lásd 4.2 pont) szerint naponta egyszer kaptak valganciklovirt legfeljebb 100 napon keresztül, az expozíció hasonló volt a felnőtteknél észleltekhez (lásd 5.2 pont). Az utánkövetés 12 hét volt. Kiinduláskor a CMV D/R státusz D+/R- volt az esetek 40%-ában, D+/R+ 38%-ban, D-/R+ 19%-ban és D-/R- 3%-ban. CMV vírus jelenlétéről 7 betegnél számoltak be. Az észlelt gyógyszer mellékhatások jellegükben hasonlóak voltak a felnőtteknél észleltekhez (lásd 4.8 pont). Egy, vesetranszplantáción átesett gyermekek (1 - 16 éves kor közöttiek, n = 57) körében végzett, fázis IV tolerabilitási vizsgálatban a gyermekeknél legfeljebb 200 napon keresztül alkalmazott, az adagolási algoritmus szerinti dózisban (lásd 4.2 pont) naponta egyszer adott valganciklovir-kezelés a CMV alacsony incidenciáját eredményezte. A betegeket a kezelés után 24 hétig követték. Kiinduláskor a CMV D/R szerológiai státusz D+/R+ volt az esetek 45%-ában, D+/R- 39%-ban, D-/R+ 7%-ban, D-/R- 7%-ban és ND/R+ 2%-ban. CMV viraemiáról három betegnél számoltak be, és egy esetben merült fel a CMV szindróma gyanúja, amit azonban a központi laboratórium által végzett CMV PCR vizsgálat nem erősített meg. A tapasztalt mellékhatások jellegükben hasonlóak voltak a felnőtteknél megfigyeltekhez (lásd 4.8 pont). Ezek az adatok alátámasztják a felnőtteknél megfigyelt hatásossági adatok gyermekekre történő extrapolálását és adagolási ajánlást adnak a gyermekekre vonatkozóan. Egy, szívátültetésen átesett gyermekek körében végzett fázis I farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálatban, melynek során a betegek (3 hetes - 125 napos életkorúak, n = 14) két, egymást követő napon kaptak naponta egyszeri valganciklovirt a gyermekekre vonatkozó adagolási algoritmus szerint (lásd 4.2 pont), a felnőtt betegekéhez hasonló expozíciós értékeket figyeltek meg (lásd 5.2 pont). A betegeket a kezelés után 7 napon át követték. A biztonságossági profil megfelelt a más gyermekeknél, ill. felnőtteknél végzett vizsgálatokban tapasztaltaknak, bár a betegszámok és a valganciklovir-expozíció mértéke korlátozott volt ebben a vizsgálatban. Veleszületett CMV A ganciklovir és/vagy valganciklovir hatásosságát és biztonságosságát tünetekkel járó, veleszületett CMV fertőzésben szenvedő újszülötteknél és csecsemőknél két vizsgálatban értékelték. Az első vizsgálatban a valganciklovir egyszeri adagjának (14-16-20 mg/ttkg/adag tartományban) farmakokinetikáját és biztonságosságát vizsgálták 24 olyan újszülöttnél (8-34 napos korúak), akiknél tüneteket okozó veleszületett CMV betegség állt fenn (lásd 5.2 pont). Az újszülöttek 6 héten keresztül kaptak antivirális kezelést. A 24 betegből 19 beteg legfeljebb 4 héten át orális valganciklovir-kezelést kapott, a fennmaradó 2 hétben pedig intravénás ganciklovirt kaptak. Öt beteg intravénás ganciklovir-kezelést kapott a vizsgálat nagy része alatt. A második vizsgálatban a hathetes versus hathónapos valganciklovir kezelés hatásosságát és biztonságosságát értékelték 109, 2 - 30 napos korú, tünetekkel járó, veleszületett CMV betegségben szenvedő csecsemőnél. Valamennyi csecsemő 6 héten át kapott valganciklovirt 16 mg/ttkg dózisban naponta kétszer, szájon át. A 6 hetes kezelés után randomizáció szerint 1:1 arányban folytatták a csecsemők valganciklovir-kezelését változatlan dózisban vagy kaptak placebót a 6 hónapos kezelés végéig. Ez a kezelési javallat jelenleg nem ajánlott a valganciklovir esetén. A vizsgálatok felépítése és az azokból származó adatok nem elegendőek ahhoz, hogy gyermekekre vonatkozóan a valganciklovir megfelelő hatásosságára, ill. biztonságosságára lehetne következtetni. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A valganciklovir farmakokinetikai jellemzőit HIV- és CMV-szeropozitív betegeknél, valamint AIDS-ben, CMV retinitisben szenvedő és szolid szerv átültetésén átesett betegeknél értékelték. A ganciklovir AUC-jére vonatkozó dózis-arányosság - 450 - 2625 mg közötti dózistartományban alkalmazott valganciklovir adása után - csak teltgyomri állapotban volt megfigyelhető. Felszívódás A valganciklovir a ganciklovir prodrugja. Jól szívódik fel a gastrointestinalis rendszerből, gyorsan és nagymértékben alakul át a bélfalban és a májban ganciklovirrá. A valganciklovir szisztémás expozíciója átmeneti és kismértékű. Az orálisan adott valganciklovirból származó ganciklovir biohasznosulása kb. 60% a teljes vizsgált populációban, az így elért ganciklovir expozíció hasonló az intravénás beadás utáni vérszinthez (lásd az alábbiakban). Valganciklovir HIV-pozitív, CMV-pozitív betegeknél: A szisztémás expozíció HIV-pozitív és CMV-pozitív betegeknél a ganciklovir és valganciklovir napi kétszeri, egy hétig történő adagolása után: Paraméter Ganciklovir (5 mg/ttkg, iv.) n = 18 Valganciklovir (900 mg, per os) n = 25 Ganciklovir Valganciklovir AUC (0 - 12 óra) (mg×h/ml) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22 Cmax (mg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06 A ganciklovir hatása a CMV retinitis progressziójáig eltelt idő meghosszabbítására korrelál a szisztémás expozícióval (AUC). Valganciklovir szolid szerv transzplantációján átesett betegeknél: A ganciklovir egyensúlyi szisztémás expozíciója szolid szerv transzplantációján átesett betegeknél ganciklovir és valganciklovir napi orális adagolása után: Paraméter Ganciklovir (1000 mg naponta 3-szor) n = 82 Valganciklovir (900 mg naponta 1-szer) n = 161 Ganciklovir AUC (0-24 óra) (µg×h/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2 Cmax (µg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5 A ganciklovir szisztémás expozíciója szív-, vese-, és májátültetésen átesett betegeknél hasonló volt valganciklovir orális adása után, a veseműködésnek megfelelő adagolási séma szerint. A valganciklovir belsőleges oldat alkalmazását követően mért expozíció megfelelt a tabletta alkalmazása után mért értéknek. Az étkezés hatása: Ha a valganciklovirt étkezéskor adták az ajánlott 900 mg-os dózisban, magasabb értékeket kaptak mind az átlagos ganciklovir AUC-ben (kb. 30%), mind az átlagos Cmax értékekben (kb. 14%) az éhgyomri bevételhez hasonlítva. A ganciklovir vérszintjének inter-individuális különbségei is csökkennek, ha a Valcyte-ot étkezés közben veszik be. A klinikai vizsgálatokban a Valcyte-ot csak étkezés közben adták. Ezért ajánlott a Valcyte étkezés közbeni adagolása (lásd 4.2 pont). Eloszlás Minthogy a valganciklovir nagyon gyorsan alakul át ganciklovirrá, a valganciklovir fehérjekötődését nem vizsgálták. A ganciklovir intravénás adása után az egyensúlyi megoszlási térfogat (Vd) 0,680 ? 0,161 l/ttkg volt (n = 114). Intravénásan alkalmazott ganciklovir esetében a megoszlási térfogat a testtömeggel korrelál, az egyensúlyi megoszlási térfogat értéke 0,54-0,87 l/kg között változik. A ganciklovir bejut a cerebrospinalis folyadékba. A ganciklovir plazmafehérje-kötődése 1-2% volt 0,5 és 51 ?g/ml koncentráció felett. Biotranszformáció A valganciklovir gyorsan és nagymértékben metabolizálódik ganciklovirrá, más metabolitokat nem észleltek. A ganciklovir önmagában nem metabolizálódik jelentős mértékben. Elimináció A szájon át szedett valganciklovir adását követően a gyógyszer rövid időn belül hidrolizáció útján ganciklovirrá alakul. A ganciklovir kiválasztása a szisztémás keringésből glomeruláris filtrációval és aktív tubuláris szekrécióval történik. A normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél az intravénásan alkalmazott ganciklovir több mint 90%-a nem metabolizált formában volt jelen a vizeletben 24 órán belül. Normál vesefunkcióval rendelkező betegeknél valganciklovir adását követően a ganciklovir plazma csúcskoncentrációt követő plazmaszint értékei 0,4-2 óra közötti tartományba eső felezési idővel csökkentek. Farmakokinetika speciális klinikai esetekben Gyermekek és serdülők Egy II. fázisú farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálatban szolid szerv transzplantációján átesett gyermekek (4 hónapos - 16 éves kor közöttiek, n=63) naponta egyszer kaptak valganciklovirt legfeljebb 100 napon keresztül. A farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak a különböző szervekre és korcsoportokra vonatkozóan, valamint a felnőtt adatokkal összevethetőek voltak. A populációs farmakokinetikai modellezés azt mutatta, hogy a biohasznosulás kb. 60% volt. A clearance-t pozitív irányban befolyásolta mind a testfelület, mind a vesefunkció. Egy, szívátültetésen átesett gyermekek (3 hetes - 125 napos, n = 14) körében végzett I. fázisú farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálatban a valganciklovirt a betegek naponta egyszer kapták két vizsgálati napon keresztül. A populációs farmakokinetikai elemzés szerint a biohasznosulás átlagosan 64% volt. A két vizsgálat eredményeit a felnőtt populációnál megfigyelt farmakokinetikai eredményekkel összehasonlítva megállapítható, hogy az AUC 0-24h értékek tartománya nagyon hasonló volt a különböző korcsoportoknál, a felnőtteket is beleértve. Az AUC 0-24h és Cmax átlagos értékei a 12 évesnél fiatalabb gyermek-korcsoportokban is hasonlóan alakultak, bár itt ? a korcsoport-tartomány teljes egészét tekintve ? az átlagos AUC 0-24h és Cmax érték az életkor előrehaladtával csökkenni látszott. Ez a tendencia az átlagos clearance és a felezési idő (t1/2) esetében volt a nyilvánvalóbb, ami azonban várható volt, hiszen - ahogy azt a populációs farmakokinetikai modellek mutatják - a gyermek növekedése nyomán bekövetkező testtömeg-, testmagasság-, és vesefunkció-változással együtt a clearance értéke is változik. Az alábbi táblázat a modell alapján becsült ganciklovir AUC0-24h tartományokat foglalja össze e két vizsgálatból, továbbá az átlagos AUC0-24h, Cmax, Cl és t1/2 értékeket és szórásokat a különböző korcsoportú gyermekeknél, felnőtt adatokkal összehasonlítva. FK paraméter Felnőttek* Gyermekek ? 18 év (n=160) < 4 hónap (n = 14) 4 hónap - ? 2 év (n=17) > 2 - < 12 év (n=21) ? 12 év - 16 év (n=25) AUC0-24h (?g×h/ml) 46,3 ? 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0 AUC0-24h tartomány 15,4 - 116,1 34 - 124 34 - 152 36 - 108 22-93 Cmax (?g/ml) 5,3 ? 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4 Clearance (l/óra) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9 t1/2 (óra) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1 * PV 16000 vizsgálati jelentésből nyert adatok A Valcyte naponta egyszeri adagját mindkét fent leírt vizsgálatban a testfelület (BSA) és a módosított Schwartz képletből nyert kreatinin-clearance érték (CrCl) alapján számolták ki a 4.2 pontban részletezett adagolási algoritmus segítségével. A ganciklovir farmakokinetikáját valganciklovir adagolását követően két, tünetekkel járó, veleszületett CMV betegségben szenvedő újszülöttek és csecsemők körében végzett vizsgálatban szintén értékelték. Az első vizsgálatban 24, 8 - 34 napos korú újszülött kapott naponta kétszer 6 mg/ttkg intravénás ganciklovirt. Ezt követően a betegek orális valganciklovir-kezelést kaptak, amiben a valganciklovir por belsőleges oldathoz adagja naponta kétszer 14 mg/ttkg - 20 mg/ttkg volt, míg a kezelés teljes időtartama 6 hét. A naponta kétszer adagolt 16 mg/ttkg dózisú valganciklovir por belsőleges oldathoz készítmény hasonló ganciklovir expozíciót eredményezett újszülötteknél, mint a naponta kétszer adagolt 6 mg/ttkg dózisú intravénás ganciklovir, valamint az expozíció elérte a felnőtteknél, a hatékony 5 mg/ttkg intravénás ganciklovir adag során mért értéket. A második vizsgálatban 109, 2 - 30 napos korú újszülött 6 héten keresztül kapott valganciklovir por belsőleges oldatot naponta kétszer 16 mg/ttkg dózisban, majd a bevont 109 beteg közül 96 gyermeket randomizáltak vagy a valganciklovir-kezelés folytatására vagy placebo-kezelésre 6 hónapos időtartamra. Az átlagos AUC0-12h érték azonban alacsonyabbnak bizonyult az első vizsgálatban megfigyelt átlagos AUC0-12h értékekhez képest. Az alábbi táblázat mutatja az átlagos AUC, Cmax és t 1/2 értékeket és a szórásokat, felnőtt adatokkal összehasonlítva. FK paraméter Felnőttek Gyermekek (újszülöttek és csecsemők) 5 mg/ttkg GAN egyszeri dózis (n=8) 6 mg/ttkg GAN naponta kétszer (n=19) 16 mg/ttkg VAL naponta kétszer (n=19) 16 mg/ttkg VAL naponta kétszer (n = 100) AUC0-? (?g×h/ml) 25,4 ± 4,32 - - - AUC0-12h (?g×h/ml) - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40 Cmax (?g/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4, 04 - t1/2 (óra) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0, 55 2,98 ± 1, 26 2,98 ± 1,12 GAN = ganciklovir, intravénás; VAL = valganciklovir, orális Ezek az adatok nem elegendőek ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni a hatásosságot és adagolást illetően veleszületett CMV fertőzésben szenvedő gyermekkorú betegek kezelésénél. Idős betegek 65 évnél idősebb betegek esetében nem végeztek a valganciklovir vagy a ganciklovir farmakokinetikájára vonatkozó vizsgálatokat (lásd 4.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek A ganciclovir farmakokinetikáját egyszeri 900 mg dózisú valganciklovir szájon át történő adását követően vizsgálták 24 vesekárosodott, más betegségben nem szenvedő betegen. A ganciclovir, 900 mg Valcyte tabletta egyszeri, szájon át történő adását követően mért farmakokinetikai paraméterei különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél: Becsült Kreatinin Clearance (ml/perc) N Látszólagos Clearance (ml/perc) ??SD AUClast (µg×h/ml) Átlag ??SD Felezési idő (óra) Átlag ??SD 51-70 6 249 ??99 49,5 ??22,4 4,85 ??1,4 21-50 6 136 ??64 91,9 ??43,9 10,2 ??4,4 11-20 6 45 ??11 223 ??46 21,8 ??5,2 ?10 6 12,8 ??8 366 ??66 67,5 ??34 A vesefunkció romlása következtében csökkent a valganciklovirból származó ganciklovir clearance-e, ennek megfelelően nőtt a terminális felezési idő. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont). Hemodializált betegek Hemodializált betegek számára a Valcyte belsőleges oldathoz való por esetén az egyénre szabott adagolás javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májtraszplantáción átesett, stabil állapotú betegek A valganciklovirból származó ganciclovir farmakokinetikáját májtranszplantáción átesett, stabil állapotú betegeken vizsgálták egy 4 részes, nyílt és keresztezett elrendezésű vizsgálatban (n=28). A valganciklovirből származó ganciklovir biológiai hasznosulása egyszeri 900 mg valganciklovir adását követően, teltgyomri állapotban 60% volt. A ganciklovir AUC0-24h-je hasonló volt ahhoz, amit 5 mg/kg intravénás ganciklovir adását követően mértek májtranszplantáción átesett betegeknél. Májkárosodásban szenvedő betegek A Valcyte hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. A májkárosodás nem kellene, hogy befolyásolja a ganciklovir farmakokinetikáját, mert a vesén keresztül ürül, tehát nincs szükség speciális adagolási javaslatra. Cysticus fibrosisban szenvedő betegek Egy I-es fázisú farmakokinetikai vizsgálatban, melyben tüdőtranszplantáción átesett, cysticus fibrosisban (CF) szenvedő vagy nem szenvedő betegek vettek részt, 31 beteg (16 CF/15 CF nélkül) részesült a transzplantáció után 900 mg/nap dózisú Valcyte profilaxisban. A vizsgálat eredményei szerint a cysticus fibrosis nem befolyásolja statisztikailag szignifikáns mértékben a ganciklovir átlagos szisztémás össz-expozícióját tüdőtranszplantáción átesett betegeknél. A tüdőtranszplantáción átesett betegeknél megfigyelt ganciklovir-expozíció hasonló volt ahhoz az expozícióhoz, mely más szolid szerv transzplantáción átesett betegeknél a CMV betegség megelőzésére hatásosnak bizonyult. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A valganciklovir a ganciklovir prodrugja, ezért a valganciklovir hatásai azonosak a ganciklovir hatásaival. A preklinikai vizsgálatokban a valganciklovir toxicitása azonos volt a gancikloviréval, és olyan ganciclovir expozíciós szint váltotta ki, mely hasonló, vagy alacsonyabb volt, mint a humán indukciós dózis beadásakor észlelt szint. A következő toxikus hatások voltak észlelhetőek: gonadotoxicitás (heresejt veszteség) és nephrotoxicitás (uraemia, sejtdegeneráció), melyek irreverzibilisnek, míg a myelotoxicitás (anaemia, neutropenia, lymphocytopenia) és gastrointestinalis toxicitás (nyálkahártya-sejt nekrózis) reverzibilisnek bizonyultak. A ganciklovir mutagén hatású volt egér lymphoma sejteken és clastogen hatású volt emlőssejteken. Ezek az eredmények konzisztensek az egereken ganciklovirrel végzett karcinogenitási vizsgálat pozitív eredményével. A ganciklovir karcinogén hatású lehet. További vizsgálatok azt mutatták, hogy a ganciklovir teratogén, embriotoxikus hatású, valamint gátolja a spermatogenezist (azaz hím fertilitást károsító hatású) és a nőstény fertilitást. Állatkísérletekből származó adatok alapján a ganciklovir kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A doboz tartalmaz egy 100 ml-es borostyánsárga színű üveget, gyermekbiztos, csavaros, polipropilén kupakkal lezárva, polietilén betéttel, egy kis sűrűségű polietilén feltétet és egy műanyag tasakot melyben 2 polipropilén/polietilén (henger/tolórúd) adagolófecskendő található. Az adagolófecskendők 10 ml-ig (500 mg) 0,5 ml-enként (25 mg) osztásokkal vannak ellátva. Egy üveg 12 g belsőleges oldathoz való port tartalmaz. Feloldás után az oldat térfogata 100 ml, melyből a minimálisan felhasználható mennyiség 88 ml. Kiszerelés: 1 üveg 12 g port tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Mivel a Valcyte potenciálisan teratogén és karcinogén hatású emberekre, a port és az elkészített oldatot óvatosan kell kezelni (lásd 4.4 pont). A por és az oldat belélegzését és közvetlen érintkezését a bőrrel, illetve a nyálkahártyával kerülni kell. Ha ez mégis megtörténik, alaposan le kell mosni a bőrt szappannal és vízzel. Ha a por vagy az oldat szembe kerül, a szemet alaposan ki kell mosni vízzel. Javasolt, hogy a Valcyte belsőleges oldathoz való por feloldását gyógyszerész végezze a betegnek való kiadás előtt. A belsőleges oldat elkészítése 1. Mérjen ki 91 ml vizet az adagolófecskendőben. 2. Távolítsa el a gyermekbiztos kupakot, az üvegben levő porhoz adja hozzá a vizet, majd zárja azt vissza a gyermekbiztos kupakkal. Rázza a lezárt üveget addig, míg a por feloldódik, és tiszta, színtelen vagy barna oldat keletkezik. 3. Vegye le a gyermekbiztos kupakot és nyomja be a feltétet az üveg nyakába. 4. Szorosan zárja le az üveget a gyermekbiztos kupakkal. Ez biztosítja a feltét megfelelő illeszkedését az üveghez és a gyermekbiztos zárást. 5. Írja rá az elkészített oldat lejárati idejét az üveg címkéjére (lásd 6.3 pont) A feloldás során, valamint a feloldást követően az üveg/kupak és az asztal felületének letörlésekor eldobható kesztyű használata ajánlott. Megjegyzés: ???(két kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi / kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Por belsőleges oldathoz: 3 év. A feloldott gyógyszer: 49 nap. Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA (I) OGYI-T-9016/02 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. október 9. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. június 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. november 15. A gyógyszerről részletes információ az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet (OGYÉI) internetes honlapján (www.ogyei.gov.hu) található. 3 OGYÉI/71508/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Mivel fennáll a reproduktív toxicitás és teratogenitás veszélye, a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell, hogy a kezelés alatt és azt követően legalább 30 napig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert. A férfi betegeket tájékoztatni kell, hogy a valganciklovir kezelés alatt és azt követően még legalább 90 napig alkalmazzanak mechanikus fogamzásgátló módszert, kivéve, ha biztos, hogy nő partnerüknél nem áll fenn a teherbeesés veszélye (lásd 4.4 és 5.3 pontok) Terhesség Terhes nők esetén a Valcyte alkalmazásának biztonságosságát nem igazolták. Aktív metabolitja, a ganciklovir jól diffundál a placentán keresztül. A farmakológiai hatásmechanizmus és a reproduktív toxicitás alapján - mely utóbbit állatkísérletekben figyelték meg ganciklovirral (lásd 5.3 pont) - teoretikusan fennáll a humán teratogenitás veszélye. A Valcyte nem alkalmazható terhességben, kivéve, ha a várható előny az anyára nézve meghaladja az esetleges teratogén magzati ártalom kockázatát. Szoptatás Nem ismert, hogy a ganciklovir átjut-e a humán anyatejbe, de a lehetősége fennáll, és az anyatejbe esetleg kiválasztódó ganciklovir súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőnél. Állatkísérletekből származó adatok szerint a ganciklovir a laktáló patkányok tejébe kiválasztódik. Ezért a valganciklovir kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni (lásd 4.3 és 5.3 pont). Termékenység Egy kisebb klinikai vizsgálat, melyet CMV profilaxis céljából legfeljebb 200 napon kresztül Valcyte kezelésben részesülő vese transzplantáción átesett betegek körében végeztek, azt mutatta, hogy a valganciklovir hatással volt a spermatogenezisre. A kezelés befejezését követően mért sperma denzitás és motilitás csökkent. Ez a hatás reverzibilisnek mutatkozott, és megközelítőleg hat hónappal a Valcyte-kezelés abbahagyását követően az átlag sperma denzitás és motilitás visszatért a kezelésben nem részesülő kontroll csoportnál meg | 
