Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myopathia/Rhabdomyolysis
Az ezetimib forgalomba hozatalát követően beszámoltak myopathiáról és rhabdomyolysisről. A legtöbb beteg, akinél rhabdomyolysis fejlődött ki, az ezetimib mellett sztatint szedett. Nagyon ritka esetekben azonban jelentettek rhabdomyolysist ezetimib-monoterápia és az ezetimib olyan egyéb készítményekkel történő együttadása során, amelyeknél a rhabdomyolysis kialakulásának ismerten fokozott a kockázata.

Az Inegy szimvasztatint tartalmaz. A szimvasztatin, a többi HMG-CoA-reduktáz-gátlóhoz hasonlóan, esetenként myopathiát okoz, ami izomfájdalom, izomérzékenység vagy izomgyengeség formájában jelentkezik, és amit a kreatin-kináz-szintnek (CK) a normál felső határérték tízszeresét meghaladó mértékű emelkedése kísér. A myopathia néha rhabdomyolysissé alakul, myoglobinuria okozta, következményes akut veseelégtelenséggel vagy anélkül, és nagyon ritkán halálesetek is bekövetkeztek. A myopathia kockázatát fokozza a plazma magas HMG-CoA-reduktáz-gátló aktivitása (azaz, emelkedett szimvasztatin- és szimvasztatinsav-plazmaszintek), amely részben a szimvasztatin metabolizmusát és/vagy a transzport utakat befolyásoló gyógyszerekkel való kölcsönhatás következménye (lásd 4.5 pont).

A myopathia/rhabdomyolysis kockázata, mint a többi HMG-CoA-reduktáz-gátlónál, a szimvasztatin esetében is dózisfüggő. Egy klinikai vizsgálati adatbázis szerint, mely 41 413, szimvasztatinnal kezelt beteg adatait tartalmazza, akik közül 24 747-nél (kb. 60%) a vizsgálatra történő jelentkezés után a követés középértéke legalább 4 évig tartott), a myopathia incidenciája napi 20 mg esetén kb. 0,03%, napi 40 mg esetén kb. 0,08% és napi 80 mg esetén 0,61% volt. Ezekben a vizsgálatokban a betegeket alapos megfigyelés alatt tartották, és néhány kölcsönhatásba lépő gyógyszer kizárásra került.

Egy, a kórtörténetükben myocardialis infarctussal rendelkező, napi 80 mg szimvasztatinnal kezelt betegek bevonásával készült (követés középértéke 6,7 év) klinikai vizsgálat során a myopathia előfordulási gyakorisága kb. 1,0% volt, összehasonlítva a 20 mg napi dózist kapó betegek esetében mért 0,02%-kal. A myopathiás esetek körülbelül fele a kezelés első évében fordult elő. A kezelés egymást követő éveiben a myopathiás esetek előfordulási gyakorisága hozzávetőleg 0,1% volt. (Lásd 4.8 és 5.1 pont).

A myopathia kockázata nagyobb az Inegy 10/80 mg-ot szedő betegeknél, mint más hasonló LDL-C-csökkentő hatékonysággal bíró sztatinalapú terápia esetében. Ezért Inegy 10/80 mg-os dózisa csak azoknál a súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő, valamint a cardiovascularis szövődmények magas kockázatával rendelkező betegeknél ajánlott, akik alacsonyabb dózisok mellett nem érték el a kezelési céljukat, és akiknél az előnyök várhatóan felülmúlják a potenciális kockázatokat. Az Inegy 10/80 mg-ot szedő azon betegeknél, akiknél a gyógyszerrel interakcióba lépő másik gyógyszerre van szükség, az Inegy alacsonyabb dózisára vagy egy potenciálisan kevesebb gyógyszer-gyógyszer interakcióval rendelkező alternatív sztatinalapú kezelés használatára van szükség (lásd alább az Intézkedések a gyógyszerkölcsönhatások által kiváltott myopathia kockázatának csökkentése érdekében, és a 4.2, 4.3, és 4.5 pontot.).

Az IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) vizsgálatban 18 144 coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező beteg randomizált módon kapott naponta vagy 10/40 mg- Inegy-t (n = 9067) vagy 40 mg szimvasztatint (n = 9077). A 6 éves középértékű követési idő alatt az Inegy mellett előforduló myopathia aránya 0,2% volt, míg a szimvasztatin esetében 0,1% volt, ahol a myopathia a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy izomfájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték, illetve a szérum kreatin-kináz értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték. Az Inegy mellett előforduló rhabdomyolysis aránya 0,1% volt, míg a szimvasztatin esetén 0,2% volt, ahol a rhabdomyolisis a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy izomfájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték vesekárosodással, illetve értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték vesekárosodással, vagy a kreatin-kináz 10 000 NE/l vagy ennél magasabb a vesekárosodás egyértelmű jele nélkül. (Lásd 4.8 pont.)

Egy klinikai vizsgálatban, amelyben több mint 9000 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg randomizálva kapott napi egyszeri Inegy 10 mg/20 mg-ot (n = 4650), illetve placebót (n = 4620) (a követés középértéke 4,9 év); a myopathia incidenciája Inegy esetében 0,2%, placebo esetében 0,1% volt. (Lásd 4.8 pont).

Egy klinikai vizsgálatban, melyben cardiovascularis betegségek tekintetében nagy kockázatú betegeket kezeltek napi 40 mg szimvasztatinnal (követési idő középértéke 3,9 év), a myopathia incidenciája a nem kínai származású betegeknél hozzávetőlegesen 0,05% (n = 7367), a kínai származású betegeknél 0,24% (n = 5468) volt. Habár az ebben a vizsgálatban értékelt egyetlen ázsiai populáció a kínai volt, óvatossággal kell eljárni az Inegy ázsiai betegeknek való rendelésekor és a legkisebb szükséges adagot kell alkalmazni.

Transzportfehérjék csökkent működése
A májban található OATP (organikus anion-transzporter polipeptid) transzportfehérjék csökkent működése növelheti a szimvasztatinsav szisztémás expozícióját és a myopathia és rhabdomyolysis kockázatát. A csökkent működés előfordulhat kölcsönhatásba lépő szerek (pl. ciklosporin) általi gátlás eredményeként vagy olyan betegeknél, akik az SLCO1B1 c.521T>C genotípust hordozzák.

Azon betegeknél, akik a kevésbé aktív OATP1B1 fehérjét kódoló, SLCO1B1 gén c.521T>C alléljét hordozzák, a szimvasztatinsav növekedett szisztémás expozíciója és a myopathia megnövekedett kockázata áll fenn. Általánosságban genetikai tesztelés nélkül, a nagydózisú (80 mg) szimvasztatinnal összefüggő myopathia kockázata hozzávetőlegesen 1%. A SEARCH vizsgálat eredményei alapján a 80 mg szimvasztatinnal kezelt, homozygota C allélt (CC) hordozók esetében az egy éven belül előforduló myopathia kockázata 15%, míg a heterozygota C allélt (CT) hordozóknál 1,5%. A leggyakoribb genotípusú (TT) betegek esetében a vonatkozó kockázat 0,3% (lásd 5.2 pont). Ahol elérhető, az egyes betegeknél a C allél előfordulásának meghatározására irányuló genotipizálást az előny/kockázat értékelés részének kell tekinteni 80 mg szimvasztatin felírását megelőzően, és kerülni kell a nagy dózisokat azoknál, akik a CC genotípust hordozzák. Mindazonáltal, ennek a génnek a genotípus meghatározásakor kimutatott hiánya nem zárja ki azt, hogy mégis előfordulhat myopathia.

Kreatin-kináz-szint mérése
A kreatin-kináz-szint (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai terhelést követően végezni, vagy akkor, ha egyéb valószínűsíthető oka lehet a CK-szint emelkedésének, mert az megnehezíti a kapott adatok kiértékelését. Ha a kiindulási CK-szint jelentősen emelkedett (több mint ötszöröse a normál tartomány felső határának, továbbiakban NTFH), akkor 5-7 nappal később meg kell ismételni a mérést az eredmények megerősítése érdekében.

A kezelést megelőzően
Az Inegy-kezelés megkezdésekor, illetve az Inegy dózisának növelésekor minden beteget fel kell világosítani a myopathia kockázatáról, valamint arról, hogy bármely tisztázatlan eredetű izomfájdalomról, izomérzékenységről, illetve izomgyengeségről azonnal számoljanak be.

Körültekintően kell eljárni azon betegeknél, akiknél rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők állnak fenn. Egy kiindulási referenciaérték megállapítása érdekében a kezelés megkezdése előtt CK-szint-mérés szükséges a következő esetekben:
* Idős életkor (? 65 év)
* Női nem
* Vesekárosodás
* Nem kontrollált hypothyreosis
* Az egyéni vagy a családi anamnézisben szereplő örökletes izombetegségek
* Korábban izomtoxicitás fellépte sztatin, illetve fibrát alkalmazásakor
* Túlzott alkoholfogyasztás.

A fenti esetekben mérlegelni kell a kezelés kockázatát a lehetséges előnnyel szemben, és ajánlatos a klinikai monitorozás. Ha a betegnél korábban izomrendellenesség lépett fel fibrát vagy sztatin alkalmazása esetén, bármely sztatintartalmú készítménnyel (pl. Inegy) történő kezelés csak alapos megfontolás után kezdhető el. Amennyiben a kiindulási CK-szint jelentősen emelkedett (> 5×NTFH), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés alatt
Ha az Inegy-kezelés alatt izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcsök jelentkeznek, a CK-szintet meg kell mérni. Ha az eredmények jelentősen emelkedett (> 5×NTFH) CK-szintet mutatnak, és a beteg a mérést megelőzően nem végzett kimerítő tornát, a kezelést meg kell szakítani. Amennyiben az izomtünetek súlyosak és állandó kényelmetlenséget okoznak, fontolóra vehető a kezelés felfüggesztése, még akkor is, ha a CK-szint emelkedése nem éri el a normál tartomány felső határértékének ötszörösét. Ha bármely más okból kifolyólag felmerül a myopathia gyanúja, a kezelést meg kell szakítani.

Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Klinikailag az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak (lásd 4.8 pont).

A tünetek megszűnése és a CK-szint normál értékre való visszatérése esetén fontolóra vehető az Inegy-kezelés újbóli elkezdése, vagy egy másik sztatintartalmú készítmény alkalmazása, a legkisebb dózisban és alapos megfigyelés mellett.

A myopathia magasabb arányát figyelték meg azoknál a betegeknél, akiket a szimvasztatin 80 mg-os dózisára állítottak át (lásd 5.1 pont). A CK-szint időszakos ellenőrzése javasolt, mivel ez hasznos lehet a tünetmentes myopathiás esetek diagnosztizálása során. Nincs azonban biztosíték arra vonatkozóan, hogy ez a monitorozás megelőzi a myopathiát.

Az Inegy-kezelést jelentősebb elektív műtétek előtt néhány nappal, illetve bármilyen jelentősebb belgyógyászati vagy sebészeti jellegű kórállapot felléptekor átmenetileg meg kell szakítani.

Intézkedések a gyógyszerkölcsönhatások által kiváltott myopathia kockázatának csökkentése érdekében (lásd még 4.5 pont)
A myopathia és rhabdomyolysis kockázata jelentősen fokozódik az Inegy és a CYP3A4 erős gátlószereinek (úgymint az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV-proteáz-gátlók [pl.: nelfinavir], boceprevir, telaprevir, nefazodon, és kobicisztáttartalmú gyógyszerek), valamint a ciklosporinnak, danazolnak és gemfibrozilnak az egyidejű alkalmazása esetén. Ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont).

Miután az Inegy szimvasztatint tartalmaz, a myopathia és rhabdomyolysis kockázata ugyancsak fokozódik egyéb fibrátoknak, a niacin lipidcsökkentő adagjainak (? 1 g/nap) egyidejű alkalmazása, illetve az Inegy bizonyos dózisainak amiodaronnal, amlodipinnel, verapamillal vagy diltiazemmel való együttes alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.5 pont). A myopathia - beleértve a rhabdomyolysist is - kockázata fuzidinsav és Inegy együttes alkalmazásakor fokozódhat. HoFH-ban szenvedő betegeknél ez a kockázat lomitapid és Inegy együttadásakor fokozódhat (lásd 4.5 pont).

Következésképpen, a CYP3A4-gátlókat illetően, az Inegy és az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, HIV-proteáz-gátlók (pl.: nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, és kobicisztáttartalmú gyógyszerek együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont). Ha a CYP3A4 erős gátlószereinek (az AUC-érték kb. 5-szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek) alkalmazása feltétlenül szükséges, ezen kezelések ideje alatt az Inegy adását fel kell függeszteni (és meg kell fontolni egyéb sztatin alkalmazását). Óvatossággal kell eljárni továbbá az Inegy és a CYP3A4 bizonyos gyengébb gátlószereinek (flukonazol, verapamil, diltiazem) kombinálásakor (lásd 4.2 és 4.5 pont). Az Inegy szedése idején a grépfrútlé fogyasztása kerülendő.

A szimvasztatint tilos szisztémás fuzidinsavval egyidejűleg, vagy a fuzidinsav-kezelés abbahagyásától számított 7 napon belül alkalmazni. Azon betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav adása elengedhetetlen, a sztatin-kezelést fel kell függeszteni a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára. Rhabdomyolysisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) a fuzidinsav és sztatin kombinációját kapó betegeknél (lásd 4.5 pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal, haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát.

A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó adagjának beadása után 7 nappal lehet újrakezdeni. Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav-kezele´s hosszú távú alkalmazása szükséges, például súlyos fertőzések kezelése esetén, az Inegy és a fuzidinsav egyidejű alkalmazásának szükségességét esetenként kell mérlegelni, és a beteget szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

Az Inegy napi 10 mg/20 mg-nál magasabb dózisainak a niacin lipidcsökkentő adagjával (? 1 g/nap) való együttadása kerülendő, kivéve, ha a kombinált kezelés klinikai előnye várhatóan felülmúlja a myopathia megnövekedett kockázatát (lásd 4.2 és 4.5 pont).

HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok és niacin (nikotinsav) lipidmódosító adagjának (napi ? 1 g) együttes alkalmazása ritkán myopathia/rhabdomyolysis esetekkel volt összefüggésbe hozható. E két hatóanyag külön-külön történő alkalmazása is myopathiát okozhat.

Egy klinikai vizsgálatban (követési idő középértéke 3,9 év), melyben cardiovascularis betegségek tekintetében nagy kockázatú, jól beállított LDL-C-szintű betegeket kezeltek napi 40 mg szimvasztatinnal és 10 mg ezetimibbel vagy a nélkül, a cardiovascularis kimenetelt tekintve nem volt járulékos előnye a lipidmódosító adagban (? 1 g/nap) hozzáadott niacinnak (nikotinsav). Ezért a szimvasztatin és niacin (nikotinsav) vagy niacintartalmú készítmények lipidmódosító adagjának (napi ? 1 g) együttes alkalmazását tervező orvosoknak körültekintően kell felmérniük a potenciális előnyöket és kockázatokat, valamint körültekintően meg kell figyelniük a betegekben fellépő izomfájdalom, izomérzékenység vagy izomgyengeség bármilyen jelére és tünetére, főként a kezelés első hónapjai során, illetve bármelyik készítmény dózisának megemelésekor.

Továbbá, ebben a vizsgálatban a myopathia incidenciája hozzávetőlegesen 0,24% volt a 40 mg szimvasztatint vagy 10 mg/40 mg ezetimib/szimvasztatint kapó kínai betegeknél, és 1,24% azoknál a kínai betegeknél, akik 40 mg szimvasztatint vagy 10 mg/40 mg ezetimib/szimvasztatint 2000 mg/40 mg módosított hatóanyag-leadású nikotinsav/laropiprant kombinációjával együtt kaptak. Habár az ebben a vizsgálatban értékelt egyetlen ázsiai populáció a kínai volt, mert a myopathia incidenciája nagyobb a kínai, mint a nem-kínai származású betegeknél; az Inegy együttadása a niacin (nikotinsav) lipidmódosító adagjaival (? 1 g/nap) nem ajánlott ázsiai származású betegek esetében.

Az acipimox szerkezete rokon a niacinéval. Habár az acipimoxot nem vizsgálták, az izommal összefüggő toxikus hatások kockázata hasonló lehet a niacinéhoz.

Az Inegy napi 10/20 mg-nál magasabb dózisainak amiodaronnal, amlodipinnel, verapamillal vagy diltiazemmel való együttadása kerülendő. HoFH-ban szenvedő betegeknél napi 10 mg/40 mg-nál nagyobb adagban adott Inegy és lomitapid együttes alkalmazását kerülni kell. (Lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont.)

Megnövekedhet a myopathia kockázata azoknál a betegnél, akik az Inegy-vel egyidejűleg - különösen az Inegy magasabb dózisai mellett - olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a CYP3A4-et közepes mértékben gátolják. Az Inegy és a CYP3A4 közepes mértékű gátlószereinek (az AUC-érték kb. 2-5-szörös emelkedését okozó szerek) együttadásakor dózismódosításra lehet szükség. Bizonyos közepes mértékű CYP3A4-gátlószerek esetében pl. diltiazem, az ajánlott legnagyobb adag 10 mg/20 mg Inegy (lásd 4.2 pont).

A szimvasztatin az emlőrák-rezisztencia-fehérje (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) efflux transzporter szubsztrátja. Olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, amelyek BCRP gátlószerei (pl.: elbasvir és grazoprevir), a szimvasztatin plazmakoncentrációinak emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Emiatt fontolóra kell venni a szimvasztatin adagjának módosítását az előírt adagtól függően. Az elbasvir és grazoprevir együttes alkalmazását szimvasztatinnal nem vizsgálták. Azonban az Inegy napi adagja nem haladhatja meg a 10 mg/20 mg-ot egyidejűleg elbasvir- vagy grazoprevirtartalmú gyógyszereket kapó betegeknél (lásd 4.5 pont).

Az Inegy biztonságosságát és hatásosságát fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem tanulmányozták. A szimvasztatin fibrátokkal (különösen gemfibrozillal) való együttes alkalmazásakor fokozódik a myopathia kockázata. Ezért az Inegy gemfibrozillal történő együttes szedése kontraindikált (lásd 4.3 pont), és más fibrátokkal való együttes szedése nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Myasthenia gravis és ocularis myasthenia
Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). Az Inegy alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Daptomicin
HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok (pl. szimvasztatin és ezetimib/szimvasztatin) és daptomicin együttes alkalmazásakor myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteket jelentettek. Óvatosan kell eljárni HMG-CoA-reduktáz-gátlók daptomicinnel történő együttes felírásakor, mivel ezen hatóanyagok bármelyike önmagában adva is myopathiát és/vagy rhabdomyolysist okozhat. A daptomicin-kezelésben részesülő betegeknél fontolóra kell venni az Inegy szedésének ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnye meghaladja a kockázatot. Olvassa el a daptomicin alkalmazási előírását, hogy további információhoz jusson a HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal (pl. szimvasztatin és ezetimib/szimvasztatin) való lehetséges kölcsönhatásokról és további iránymutatást kapjon a monitorozással kapcsolatban. (lásd 4.5 pont)

Májenzimek
Az ezetimib és a szimvasztatin kombinációs alkalmazásával végzett kontrollos vizsgálatokban ismételt transzaminázszint-emelkedést (? 3×NTFH) figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

Az IMPROVE-IT-ban 18 144 coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező beteg randomizált módon kapott naponta vagy 10/40 mg Inegy-t (n = 9067) vagy 40 mg szimvasztatint (n = 9077). A 6 éves középértékű követési idő alatt Inegy mellett az egymást követő transzaminázszint-emelkedések (felső határérték legalább háromszorosa, vagy magasabb) aránya 2,5% volt, míg a szimvasztatin mellett 2,3% volt. (Lásd 4.8 pont.)

Egy kontrollos klinikai vizsgálatban több mint 9000, krónikus vesebetegségben szenvedő beteg randomizálva kapott napi egyszeri Inegy 10 mg/20 mg-ot (n = 4650), illetve placebót (n = 4620) (átlag 4,9 év utánkövetéssel); a transzaminázszintek ismételt emelkedésének (>3×NTFH) incidenciája 0,7% volt az Inegy esetében és 0,6% a placebónál (lásd 4.8 pont).

Ajánlott májfunkciós vizsgálatokat végezni az Inegy-kezelés megkezdése előtt, valamint a későbbiekben, amennyiben klinikailag indokolt. A 10/80 mg-ra titrált betegeknél a beállítást megelőzően, 3 hónappal a 10/80 mg elérése után, és azt követően időszakosan (pl. félévenként) újabb vizsgálatot kell végezni a kezelés első évében. Különös figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknél emelkednek a szérum transzaminázszintek, és ezeknél a betegeknél a méréseket azonnal meg kell ismételni, és azután gyakrabban kell elvégezni. Ha a transzaminázszintek tovább emelkednek, különösen, ha elérik a normál tartomány felső határértékének háromszorosát és tartósan megmaradnak azon a szinten, a gyógyszer adását fel kell függeszteni. Megjegyzendő, hogy az ALAT (GPT) izomból is eredhet, ezért a CK-szinttel együtt növekvő ALAT-szint myopathiát jelezhet (lásd fent Myopathia/Rhabdomyolysis).

A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek halálos és nem-halálos kimenetelű májelégtelenséget sztatint (beleértve a szimvasztatint) szedő betegek esetében. Ha az Inegy-kezelés alatt klinikai tünetekkel járó súlyos májkárosodás és/vagy hyperbilirubinaemia vagy sárgaság fordul elő, a kezelést azonnal meg kell szakítani. Alternatív etiológia hiányában az Inegy szedését nem szabad újrakezdeni.

Az Inegy-t körültekintően kell alkalmazni a jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegek esetében.

Májkárosodás
Mivel a közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ismertek a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai, esetükben az Inegy nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Diabetes mellitus
A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

Gyermekek és serdülők
Az ezetimib szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát 10-17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegekben, egy serdülőkorú fiúk (a Tanner-féle beosztás szerinti II. stádium, vagy e felett), illetve legalább egy évvel a menarche után lévő lányok részvételével végzett, kontrollos klinikai vizsgálat során értékelték.

Ebben a limitált kontrollos vizsgálatban, általában véve nem volt észlelhető a növekedésre, illetve a szexuális érésre vonatkozó hatás a serdülőkorú lányok vagy fiúk esetében, valamint a menstruációs ciklus hosszát érintő hatás sem volt a lányoknál. Azonban az ezetimib növekedésre, illetve szexuális érésre gyakorolt hatását 33 hétnél hosszabb kezelési periódusra vonatkozóan nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 40 mg-nál magasabb dózisú szimvasztatinnal történő együttes alkalmazáskor nem vizsgálták 10-17 éves gyermek- és serdülőkorú betegeknél.

Az ezetimibet nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb, illetve a menarche-t megelőző időszakban lévő lányoknál (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A 17 évesnél fiatalabb betegeknek adott ezetimib terápia hosszú távú hatásait a felnőttkori morbiditásra és mortalitásra még nem vizsgálták.

Fibrátok
Az ezetimib biztonságossága és hatásossága fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem megállapított (lásd fent 4.3 és 4.5 pont).

Antikoagulánsok
Ha az Inegy-t warfarinnal, más kumarin antikoagulánssal vagy fluindionnal alkalmazzák együtt, a nemzetközi normalizált arányt (INR) megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

Interstitialis tüdőbetegség
Interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették néhány sztatinnal - ideértve a szimvasztatint - kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). Kialakulását jelezhetik a dyspnoe, improduktív köhögés, és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, az Inegy-vel történő kezelést abba kell hagyni.

Segédanyagok
Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Az Inegy kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben azonban figyelembe kell venni, hogy a készítmény alkalmazása során beszámoltak szédülésről.

4.9 Túladagolás

Inegy

Túladagolás esetén tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. Egereken és patkányokon végzett akut, orális, toxicitási kísérletek során az együttesen alkalmazott ezetimib (1000 mg/ttkg) és szimvasztatin (1000 mg/ttkg) jól tolerálható volt. Nem figyeltek meg toxicitásra utaló jeleket ezekben az állatokban. A per os alkalmazott ezetimib/szimvasztatin becsült LD50 értéke minkét faj esetében ? 1000 mg/ttkg / 1000 mg/ttkg volt.

Ezetimib
Klinikai vizsgálatokban 15 egészséges vizsgálati alanynál 14 napon át, napi 50 mg dózisban, illetve 18 primaer hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél 56 napon át, napi 40 mg dózisban alkalmazott ezetimib általában jól tolerálható volt. Kevés esetben számoltak be túladagolásról; ezen esetek többsége nem okozott nemkívánatos eseményeket. A jelentett nemkívánatos események nem voltak súlyosak. Állatkísérletek során egerekben és patkányokban az egyszeri, per os alkalmazott, 5000 mg/ttkg dózisú, és kutyákban az egyszeri per os alkalmazott 3000 mg/ttkg dózisú ezetimib nem okozott toxicitást.

Szimvasztatin
Néhány esetben jelentettek túladagolást; a maximális bevett dózis 3,6 g volt. Az összes beteg felépült szövődmények nélkül.