Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Színtelen vagy enyhén zöldes színű, részecskéktől mentes, tiszta, steril oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg vinpocetint tartalmaz 2 ml-es ampullánként. Ismert hatású segédanyagok: 1 ml oldatos injekció 80 mg szorbitot (E 420), 10 mg benzil-alkoholt és 1 mg nátrium-metadiszulfitot (E 223) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Aszkorbinsav, nátrium-metadiszulfit (E 223), borkősav, szorbit (E 420), benzil-alkohol, injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Neurológiában: agyi keringészavar különböző formáiban: TIA, ischaemiás stroke, post-stroke állapotok, vascularis dementia, agyi arteriosclerosis, posttraumás-, hypertensiv encephalopathia, vertebrobasilaris insufficientia. Agyi keringészavarok pszichés vagy neurológiai tüneteinek csökkentése. Szemészetben: az érhártya és ideghártya krónikus vascularis betegségeiben (pl. az artéria vagy véna centralis retinae thrombosisa, érelzáródása) esetén. Fülészetben: akut vascularis vagy toxikus (gyógyszeres) vagy egyéb eredetű (idiopathiás, dörejártalom okozta) halláscsökkenés, Meniére-betegség, tinnitus. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Cseppinfúzióban a kezdő napi adag általában 20 mg (2 ampulla) 500 ml infúziós oldatban. Ez a beteg toleranciájától függően, 2-3 napon belül maximálisan 1 mg/ttkg/nap dózis eléréséig emelhető. Az átlagos kezelési időtartam 10-14 nap, a szokásos napi adag - 70 kg-os testtömegre vonatkoztatva - 50 mg/nap (5 ampulla 500 ml infúziós oldatban). Az infúziós kúrát követően javasolt napi 3×1 Cavinton forte tablettával vagy napi 3-szor 2 Cavinton tablettával (3-szor 10 mg) folytatni a beteg kezelését. Vese- és májbetegség Vese- és májbetegek is a szokásos dózisban kaphatják. Gyermekek és serdülők A Cavinton injekció alkalmazása gyermekek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az alkalmazás módja Iv. cseppinfúzióban alkalmazandó, lassan infundálva! Az adagolás sebessége nem haladhatja meg a percenkénti maximális 80 cseppszámot! Intramuscularisan nem alkalmazható! Hígítatlanul iv. nem adható! Az infúzióhoz felhasználható valamennyi fiziológiás sóoldat, ill. glükózt tartalmazó infúzió (pl. Salsol, Ringer, Rindex, Rheomacrodex). Az infúziós elegyet az elkészítést követő 3 órán belül fel kell használni. Az injekció heparinnal kémiailag inkompatibilis, ezért azonos fecskendőbe nem szívhatók fel. Ugyancsak inkompatibilis a Cavinton injekció aminosav-tartalmú infúziókkal, ezért Cavinton infúziós kezelés során aminosav-tartalmú infúziókat nem szabad alkalmazni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Vérzéses agyi történés akut fázisa, súlyos ischaemiás szívbetegség, súlyos szívritmuszavarok. Terhesség, szoptatás, valamint a megbízható fogamzásgátló módszert nem alkalmazó, fogamzóképes nők esetében. Gyermekkorban történő alkalmazása ellenjavallt (releváns klinikai vizsgálati adatok hiányában). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az előny/kockázat gondos mérlegelésével alkalmazható intracranialis nyomásfokozódás esetén, antiarrhythmicumok szedésekor, valamint szívritmuszavarok és hosszú QT-szindróma fennállása esetén. Hosszú QT-szindróma vagy QT-megnyúlást okozó gyógyszerek párhuzamos alkalmazása esetén EKG-kontroll javasolt. Segédanyagok Ez a gyógyszer 160 mg szorbitot tartalmaz ampullánként. A szorbit fruktózforrás. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit- (vagy fruktóz-) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha feltétlenül szükséges. A gyógyszer alkalmazása előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az örökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére. Ez a gyógyszer 20 mg benzil-alkoholt tartalmaz ampullánként. A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis). Ez a gyógyszer 2 mg nátrium-metadiszulfitot tartalmaz ampullánként. A nátrium-metadiszulfit ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat és hörgőgörcsöt okozhat. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz ampullánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem állnak rendelkezésre arra utaló adatok, hogy a vinpocetin befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességet. 4.9 Túladagolás Túladagolásról nem számoltak be. Az irodalmi adatok alapján a napi 1 mg/ttkg dózis biztonságos. Ennél magasabb dózisok alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre megbízható információk, így magasabb dózisok adása ellenjavallt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Klinikai vizsgálatok során vinpocetint együtt adtak béta-blokkolókkal (kloranolol, pindolol), klopamiddal, glibenklamiddal, digoxinnal, acenokumarollal és hidroklorotiaziddal: ezekben az esetekben nem volt kimutatható interakció. Az injekció heparinnal kémiailag inkompatibilis, ezért azonos fecskendőbe nem szívhatók fel, de az egyidejű antikoaguláns kezelésnek azonban nincs akadálya. Alfa-metil-dopával együtt adva ritkán enyhe adjuváló hatásról számoltak be, ezért rendszeres vérnyomáskontroll szükséges ebben a kombinációban. Bár klinikai vizsgálatok adatai nem utalnak erre, általánosságban mégis óvatosság javasolt központi idegrendszerre ható gyógyszerek együttes alkalmazásakor, valamint antiarrhythmikumokkal és antikoagulánsokkal való párhuzamos kezelés esetén. 6.2 Inkompatibilitások Az injekció heparinnal kémiailag inkompatibilis, ezért azonos fecskendőbe nem szívhatók fel. Ugyancsak inkompatibilis a Cavinton injekció aminosav-tartalmú infúziókkal, ezért Cavinton infúziós kezelés során aminosav-tartalmú infúziókat nem szabad alkalmazni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Cavinton injekció alapvetően biztonságos készítmény, amit egyebek mellett az is jelez, hogy egy több tízezer beteg adatait feldolgozó tanulmány szerint még a leggyakrabban előforduló mellékhatások sem estek a nemzetközi konvenciók szerinti "Gyakori (?1/100)" kategóriába (azaz a legnagyobb valószínűséggel előforduló mellékhatásokat is 1%-nál kisebb arányban regisztrálták), ezért a "Gyakori" kategóriát a lenti táblázatból kihagytuk. Az alábbi táblázat az egyes mellékhatásokat előfordulásuk gyakorisága szerint csoportosítva mutatja a MedDRA nemzetközi adatbázis terminológiája alapján: Szervrendszer (MedDRA) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10000) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek thrombocytopenia vörösvértest-agglutinatio anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypercholesterinaemia diabetes mellitus anorexia Pszichiátriai kórképek euphoriás hangulat nyugtalanság depressio Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás szédülés hemiparesis somnolentia tremor eszméletvesztés hypotonia praesyncope Szembetegségek és szemészeti tünetek hyphaema hypermetropia homályos látás myopia conjunctivalis vérbőség papillaoedema diplopia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei halláskárosodás hyperacusis hypacusis vertigo tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek myocardialis ischaemia/infarctus angina pectoris arrhythmia bradycardia tachycardia extrasystole palpitatio szívelégtelenség pitvarfibrillatio Érbetegségek és tünetek hypotonia hypertonia kipirulás vérnyomás-ingadozás vénás elégtelenség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek epigastralis discomfort szájszárazság émelygés hypersalivatio hányás A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei erythema hyperhidrosis urticaria Dermatitis Pruritus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók melegségérzés asthenia mellkasi discomfort injekció helyén fellépő gyulladás, thrombosis Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei vérnyomáscsökkenés vérnyomás-emelkedés elektrokardiogramon QT-szakasz megnyúlása elektrokardiogram ST-szakasz süllyedése karbamidszint emelkedése LDH-szint emelkedése elektrokardiogramon PR-távolság megnyúlása kóros EKG Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, Egyéb pszichostimulánsok és nootropicumok, ATC kód: N06BX18 A vinpocetin összetett hatású vegyület, ami az agyi metabolizmusra és a véráramlásra, valamint a vér rheologiai viszonyaira is kedvező hatást gyakorol. Neuroprotektív hatás: mérsékli az excitatoros aminosavak által kiváltott citotoxikus reakciók káros hatásait. Gátolja a feszültségfüggő Na+- és Ca2+-csatornákat, valamint az NMDA és AMPA receptorokat. Potenciálja az adenozin neuroprotektív hatását. Serkenti az agyi metabolizmust: növeli az agyszövet glükóz- és O2-felvételét és felhasználását. Javítja a neuronok hypoxia-toleranciáját; fokozza az agy kizárólagos energiaforrásának, a glükóznak a vér-agy gáton történő transzportját; a glükóz lebontását az energetikailag kedvezőbb aerob irányba tolja el; szelektíven gátolja a Ca2+-kalmodulin függő cGMP-foszfodieszteráz (PDE) enzimet, fokozza az agy cAMP és cGMP szintjét. Emeli az agy ATP koncentrációját és az ATP/AMP arányt; fokozza az agy noradrenalin és szerotonin turnoverét; stimulálja a felszálló noradrenerg rendszert; antioxidáns aktivitást fejt ki; mindezek révén cerebroprotektiv hatású. Javítja az agyszövet mikrocirkulációját: gátolja a thrombocyta-aggregációt, csökkenti a kórosan fokozott vérviszkozitást; növeli a vörösvértestek deformabilitását és gátolja azok adenozinfelvételét; elősegíti az O2 szöveti transzportját a vörösvértestek O2-affinitásának csökkentésével. Szelektíven növeli az agyi véráramlást: a perctérfogat agyi frakcióját növeli; csökkenti az agyi vascularis rezisztenciát anélkül, hogy számottevően befolyásolná a szisztémás keringés paramétereit (vérnyomás, perctérfogat, pulzusszám, teljes perifériás rezisztencia); nem okoz "steal-effektust", sőt alkalmazása során elsősorban a károsodott, alacsony perfúziójú (de még el nem halt) ischaemiás terület vérellátása fokozódik ("inverz steal-hatás"). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás Radioaktív izotóppal jelzett vinpocetinnel végzett per os vizsgálatokban patkányban a radioaktivitás a legnagyobb koncentrációban a májban és a gyomor-béltraktusban volt kimutatható. A maximális szöveti koncentrációk a beadás után 2-4 órával mérhetők. Az agyban mért radioaktivitás koncentráció nem haladta meg a vérben mért értékeket. Emberben a fehérjekötődés mértéke 66%. A megoszlási tér 246,7?88,5 l, ami jelentős szöveti kötődésre utal. A clearance értéke (66,7 l/óra) meghaladja a máj plazma térfogatot (50 l/óra), ami extrahepaticus metabolizmusra utal. Elimináció Ismételt per os adagolása során lineáris kinetikát mutatott 5 és 10 mg orális dózisban, az egyensúlyi plazma koncentrációk 1,2 ? 0,27 ng/ml, ill. 2,1 ? 0,33 ng/ml-nek adódtak. Eliminációs fél életideje emberben 4,83 ? 1,29 óra. Radioaktív vegyülettel végzett vizsgálatokban azt találták, hogy a vizelettel, illetve a széklettel ürül, mintegy 60:40% arányban. Jelentős mennyiségben választódik ki a radioaktivitás az epével patkányban és kutyában egyaránt, de jelentős mértékű enterohepatikus cirkuláció nem volt kimutatható. Az apovinkaminsav a vesén át gyakorlatilag egyszerű glomerulus filtrációval ürül, eliminációs felezési ideje a vinpocetin dózisától és adagolási módjától függően változik. Biotranszformáció A fő metabolit az apovinkaminsav (AVA), ami emberben 25-30%-ban képződik. A vinpocetin orális adása után mintegy kétszer akkora AVA görbe alatti területet lehet mérni, mint a vinpocetin iv. adása után, ami a vinpocetin "first pass" metabolizmusa során fellépő AVA-keletkezésre utal. További azonosított metabolitok: hidroxi-vinpocetin, hidroxi-AVA, dihidroxi-AVA-glicinát, ill. ezen metabolitok konjugátumai (szulfát- és/vagy glukuronid konjugátumok). A változatlan formában ürült vinpocetin mennyisége mindegyik tanulmányozott fajban a dózisnak csupán néhány százalékát tette ki. Fontos és kedvező tulajdonsága a vinpocetinnek, hogy máj-, illetve vesebetegségben is a szokásos adagolás folytatható, metabolizmusából következően nem kumulálódik. Farmakokinetikai jellemzők változásai sajátos körülmények, ill. tényezők (pl. életkor, kísérőbetegségek) hatására Miután a vinpocetin elsősorban idős emberek kezelésére javasolt, akiknél a gyógyszerek kinetikájában létrejövő változások - csökkent abszorpció, eltérő megoszlás és metabolizmus, lassult excretio - közismertek, fontos volt ezen korcsoport kinetikai vizsgálata, különös tekintettel a krónikus adagolásra. A vizsgálati eredmények szerint idős embereknél sem különbözik szignifikánsan a vinpocetin kinetikája a fiatalokétól, illetve akkumuláció sem fordul elő. Máj- és vesebetegeknél is a szokások adagolás folytatható, ilyen körülmények között sem kumulálódik, ami lehetővé teszi a hosszú időtartamú kezeléseket. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Toxikológia Akut toxicitás Az akut toxicitást egerekben, patkányokban és kutyákban vizsgálták. Kutyában per os adagolás esetén nem lehetett az LD50 értéket meghatározni, mert az állatok a 400 mg/ttkg-os dózis után már hánytak. Szubakut toxicitás Patkányoknál iv. 14 napos adagolás mellett 8 mg/ttkg dózisig toxikus tünetek nem voltak észlelhetők, kutyáknál iv. 28 napos adagolásnál 5 mg/ttkg-ig. E dózis felett nyálfolyás, szív- és légzésfrekvencia fokozódás volt észlelhető. Patkányok per os még a 25 mg/ttkg-os dózist is jól tolerálták 28 napos adagolás során. Krónikus toxicitás Az egy évet is meghaladó krónikus toxicitási vizsgálatokban sem a klinikai észlelések, sem a laboratóriumi, illetve patológiai leletek nem mutattak kóros elváltozásokat; patkányoknál pl. 6 hónapos 100 mg/ttkg dózisú per os kezelés sem okozott szisztémás toxikus károsodásokat. Kutyáknál is csak per os 45 mg/ttkg-os adagolásnál lépett fel étvágycsökkenés, illetve hányás. Kutyáknál iv. 90 napos Cavinton-kezelés esetén csak 5 mg/ttkg feletti dózisnál léptek fel nemkívánatos klinikai hatások (étvágycsökkenés, görcsök, pulzus- és légzésszám fokozódás), de a laboratóriumi és szövettani vizsgálatok eredményei negatívak voltak. Reprodukciós vizsgálatok E vizsgálatok eredményei szerint nem változott a hím és nőstény állatok fertilitása. Vemhes patkányoknak a mg/m2 testfelület alapján számított, klinikai szempontból releváns dózisban per os adott vinpocetin fejlődési toxicitást (beleértve a fejlődési rendellenességeket is) okozott. Az emberhez metabolizmus szempontjából közelebb álló nyulaknál embryo-foetalis lethalitás a patkányokéhoz képest 15-ször magasabb dózisok (300 mg/kg/nap vs. 20 mg/kg/nap) esetén fordult elő. Nagy dózisok alkalmazásakor néhány esetben placentavérzést, vetélést írtak le, feltehetően a fokozott placentaáramlás következményeképpen. Vemhes állatokban a vinpocetin toxicitása intravénás adáskor fokozódott. A peri- és postnatalis vizsgálatok semmilyen toxikus hatást nem találtak a következő generáción. Mutagenitás Számos módszerrel igazolták, hogy a vinpocetin nem rendelkezik mutagén hatással. Karcinogenitás A két éven keresztül is tartó vizsgálatok eredményeinek értékelése arra enged következtetni, hogy a vinpocetin az ember számára nem jelent karcinogén kockázatot. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2 ml oldat fehér törőponttal ellátott barna színű OPC ampullába töltve. 10 × 2 ml ampulla műanyag tálcákban, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-nak ga pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on, a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-3531/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:1977. 09. 02. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2003.01.08. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. március 16. 8 OGYÉI/3797/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség és szoptatás alatt, valamint a megbízható fogamzásgátló módszert nem alkalmazó, fogamzóképes nők esetében a vinpocetin alkalmazása ellenjavallt. Terhesség A vinpocetin átjut a placentán, de mind a placentában, mind a foetusban az anya vérénél alacsonyabb koncentrációt ér el. Állatokon végzett vizsgálatok során reprodukciós toxicitást - beleértve patkányok fejlődési rendellenességeit - mutatták ki (lásd 5.3 pont). Állatkísérletekben nagy dózisok alkalmazásakor néhány esetben placentavérzést, vetélést írtak le feltehetően a fokozott placenta áramlás következményeképpen. Szoptatás Bejut az anyatejbe. Radioaktív izotóppal jelzett vizsgálatokban a radioaktivitás mintegy tízszer nagyobb koncentrációban mérhető a kiválasztott tejben, mint az anyaállatok vérében. A tejjel 1 óra alatt kiválasztott mennyiség 0,25 dózisszázalék. Tekintettel arra, hogy a vinpocetine kiválasztódik az anyatejbe, és nem áll rendelkezésünkre elegendő tapasztalat a csecsemőkre gyakorolt hatásáról, ezért szoptatás ideje alatt alkalmazása ellenjavallt. | 
