Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Átlátszó, enyhén opálos, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTakeda Pharmaceuticals International AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 6 mg idurszulfázt tartalmaz injekciós üvegenként, mely megfelel 2 mg idurszulfáznak milliliterenként*. Ismert hatású segédanyag 0,482 mmol nátrium injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. *Az idurszulfázt rekombináns DNS technológiával, folytonos humán sejtvonalon állítják elő. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Poliszorbát 20 Nátrium-klorid Dinátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Elaprase Hunter-kórban (Mucopolysaccharidosis II, MPS-II) szenvedő betegek hosszú távú kezelésére szolgál. A klinikai vizsgálatok során a heterozigóta nőket nem vizsgálták. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést az MPS II vagy más, öröklött anyagcsere-betegségben szenvedő betegek kezelésében tapasztalt orvosnak vagy más egészségügyi szakembernek kell felügyelnie. Adagolás Az Elaprase-t hetente, 0,5 mg/ttkg adagban, intravénás infúzióként kell beadni. 3 óra alatt, ez az időtartam fokozatosan 1 órára csökkenthető, ha nem jelentkeznek az infúzióval összefüggő reakciók (lásd 4.4 pont). Az alkalmazási utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az infúzió otthoni beadása azon betegek esetében vehető fontolóra, akiket már több hónapig kezeltek kórházban, és akik jól tolerálják az infúziót. Az infúziót otthon is orvos vagy más egészségügyi szakdolgozó felügyelete mellett kell beadni. Speciális populációk Időskorú betegek A 65 év feletti betegek esetében nincs klinikai tapasztalat. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegekkel nincs klinikai tapasztalat (lásd 5.2 pont). Gyermekek Gyermek- és serdülőkorban az adag a felnőtt adaggal azonos, hetente 0,5 mg/ttkg. Az alkalmazás módja A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni, súlyos, életet veszélyeztető túlérzékenység, amennyiben a túlérzékenység nem kontrollálható. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Infúzióval kapcsolatos reakciók Az idurszulfázzal kezelt betegeknél infúzióval összefüggő reakciók léphetnek fel (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatok során a leggyakoribb infúzióval összefüggő reakciók a következők voltak: bőrreakciók (kiütés, viszketés, urticaria), láz, fejfájás, magas vérnyomás és kipirulás. Az infúzióval összefüggő reakciók kezeléséhez, illetve a tünetek enyhítéséhez lassítani kell az infúzió sebességét, illetve fel kell függeszteni, vagy különböző gyógyszerek adása - például antihisztaminok, lázcsillapítók, kis dózisú kortikoszteroidok (prednizolon és metilprednizolon) vagy béta-agonista nebulizátoros kezelés - válhat szükségessé. A klinikai vizsgálatok során egyetlen betegnél sem kellett felfüggeszteni a kezelést az infúzióval összefüggő reakciók miatt. Fokozott odafigyelés szükséges az infúzió adásakor azoknál a betegeknél, akiknél súlyos légúti alapbetegség áll fenn. E betegeket a megfelelő klinikai körülmények között kell gondosan monitorozni az infúzió adásakor. Az ilyen betegek kezelésénél és ellátásánál különös gondossággal kell eljárni, korlátozva, illetve körültekintően figyelemmel kísérve az antihisztaminok és egyéb szedatívumok alkalmazását. Néhány esetben pozitív légúti nyomás (PAP) alkalmazása is szükségessé válhat. Mérlegelni kell az infúzió adásának elhalasztását azoknál a betegeknél, akiknél akut lázas légúti betegség áll fenn. A kiegészítő oxigénkezelésben részesülő betegeknél az infúzió adásakor legyen készenlétben oxigén, ha infúzióval összefüggő reakció jelentkezne. Anafilaktoid/anafilaxiás reakciók A kezelés megkezdését követő, legfeljebb néhány évben néhány, idurszulfázzal kezelt betegnél is megfigyeltek potenciálisan az életet is veszélyeztető anafilaktoid/anafilaxiás reakciókat. Az első reakciót követően akár 24 óra elteltével is megfigyelték anafilaktoid/anafilaxiás reakciók későn jelentkező tüneteit és jeleit. Ha anafilaktoid/anafilaxiás reakció jelentkezik, azonnal fel kell függeszteni az infúziót, és megfelelő kezelést és megfigyelést kell kezdeni. A sürgősségi ellátásra vonatkozó érvényes orvosi normákat be kell tartani. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos vagy refrakter anafilaktoid/anafilaxiás reakciók jelentkeznek, tartós klinikai monitorozás lehet szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél anafilaktoid/anafilaxiás reakciók jelentkeztek, az idurszulfáz ismételt alkalmazása során óvatosan kell eljárni, a perfúziók során megfelelően képzett személyzetnek és a váratlan újraélesztéshez szükséges felszerelésnek (beleértve az epinefrint is) rendelkezésre kell állnia. A súlyos vagy potenciálisan életet veszélyeztető túlérzékenység esetén az újbóli alkalmazás ellenjavallt, amennyiben a túlérzékenység nem kontrollálható (lásd 4.3 pont). Komplett deléció/nagymértékű átrendeződés genotípusú gyermekek Komplett deléció/nagymértékű átrendeződés genotípusú gyermekeknél nagy a valószínűsége az idurszulfáz-expozíció következtében kialakuló antitestek, például neutralizáló antitestek megjelenésének. Az ilyen genotípusú betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő infúzióval összefüggő nemkívánatos esemény a misszenz genotípusú betegekkel szemben, és hajlamosabbak a vizelettel történő csökkent glikozaminoglikán ürítésével, valamint a máj, illetve a lép térfogatának csökkenésével járó, csökkent reakció kialakulására. Az ilyen betegek kezeléséről egyedileg kell dönteni (lásd 4.8 pont). Nátrium A készítmény 0,482 mmol (vagyis 11,1 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Ez a WHO által felnőttek számára javasolt napi 2 gramm maximális nátrium-bevitel 0,6%-ának felel meg. Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott készítmény nevét és a gyártási tétel számát egyértelműen fel kell tüntetni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Az idurszulfáz nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az Elaprase túladagolásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A bizonyítékok arra utalnak, hogy egyes betegeknél anafilaktoid reakció jelentkezhet a túladagolás következtében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az idurszulfázzal semmilyen formális gyógyszerinterakciós vizsgálatot nem végeztek. A celluláris lizoszómákban zajló metabolizmus alapján nem várható, hogy az idurszulfáz a citokróm P450-enzimek által közvetített kölcsönhatásokban venne részt. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonsági profil összefoglalása A TKT024 II/III-fázisú, 52 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatban heti 0,5 mg/ttkg idurszulfázkezelésben részesülő 32 betegnél megfigyelt mellékhatások súlyossági foka csaknem minden esetben enyhe vagy közepes volt. A leggyakoribbak az infúzióval összefüggő reakciók voltak: az összesen beadott 1580 infúzióból 202 esetben jelentkeztek, a 32 betegből 22-nél. A placebóval kezelt csoportnál az összesen beadott 1612 infúzióból 128 infúzióval összefüggő reakciót jelentettek a 32-ből 21 betegnél. Mivel több mint egy infúzióval összefüggő reakció fordult elő minden egyes infúzió során, a fenti számok nagy valószínűséggel túlbecsülik az infúzióval összefüggő reakciók valódi gyakoriságát. A placebo-csoportnál jelentkező reakciók természete és súlyossága hasonló volt a kezelt csoportéhoz. A leggyakoribb infúzióval összefüggő reakciók a következők voltak: bőrreakciók (kiütés, viszketés, urticaria és erythema), láz, kipirulás, sípoló légzés, dyspnoe, fejfájás, hányás, hasi fájdalom, hányinger és mellkasi fájdalom. A folyamatos kezelésnél az idő múlásával az infúzióval összefüggő reakciók gyakorisága csökkent. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat a mellékhatásokat mutatja szervrendszerenkénti osztályozásban és gyakoriság szerint. A gyakoriság megadása nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), illetve nem gyakori (?1/1000 -<1/100) kategóriákban történt. A mellékhatás előfordulási gyakorisága egy adott betegnél a kezelt betegek száma alapján került meghatározásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az alábbi táblázat a "nem ismert" (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) gyakorisági kategóriában tartalmazza azokat a mellékhatásokat is, melyeket kizárólag a forgalomba hozatalt követő időszak alatt jelentettek. 1. táblázat: Elaprase-zal kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során tapasztalt mellékhatások Szervrendszerenkénti csoportosítás Mellékhatás (preferált fogalom) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Anafilaktoid/anafi laxiás reakció Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés, remegés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Cyanosis, ritmuszavar, tachycardia Érbetegségek és tünetek Kipirulás Magas vérnyomás, alacsony vérnyomás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Sípoló légzés, dyspnoe Hypoxia, bronchospasmus, köhögés Tachypnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom, hányinger, hasmenés, hányás Nyelvduzzanat, dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Urticaria, bőrkiütés, viszketés, erythema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi fájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz, mellkasi fájdalom, Az infúzió helyén jelentkező duzzanat, arc oedema, perifériás oedema Szervrendszerenkénti csoportosítás Mellékhatás (preferált fogalom) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Infúzióval összefüggő reakció Egyes mellékhatások leírása A klinikai vizsgálatok során összesen 5 betegnél észleltek súlyos mellékhatást, a betegek 0,5 mg/ttkg gyógyszert kaptak hetente, illetve minden második héten. Négy betegnél hipoxiás epizód jelentkezett egy vagy több infúzió adása során, mely oxigénkezelést igényelt 3 betegnél, akiknél már korábban fennállt súlyos obstruktív légúti betegség (közülük 2 betegnek már tracheostomája volt). A legsúlyosabb esemény egy lázas légúti betegségben szenvedő betegnél jelentkezett, és hypoxiával társult az infúzió közben, ami rövid időtartamú epilepsziás rohamhoz vezetett. A negyedik beteg állapota, akinek a fennálló betegsége kevésbé volt súlyos, az infúzió megszakítása után hamarosan spontán rendeződött. Ezek az események nem ismétlődtek meg a későbbi infúziók adásakor, amikor alacsonyabb cseppszámot, illetve az infúzió adása előtt alacsony dózisú szteroidot, antihisztamint és béta-agonista nebulizátoros kezelést alkalmaztak. Az ötödik beteg anamnézisében cardiopathia szerepelt, nála a vizsgálat során korai kamrai komplexumot és tüdőembóliát diagnosztizáltak. A forgalomba hozatalt követően anafilaktoid/anafilaxiás reakciókról számoltak be (lásd 4.4 pont). Komplett deléció/nagymértékű átrendeződés genotípusú betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő infúzióval összefüggő nemkívánatos esemény (lásd 4.4 pont). Immunogenitás A 4 klinikai vizsgálat (TKT008, TKT018, TKT024 és TKT024EXT) során a betegek 50%-ánál (53/107) alakultak ki idurszulfáz IgG-antitestek. A teljes neutralizáló antitest-arány 24% volt (26/107). A TKT024/024EXT vizsgálatok adatainak post-hoc immunogenitási elemzés alapján a heti 0,5 mg/kg idurszulfáz-kezelésben részesülő betegek 51%-ánál (32/63) találtak legalább 1 anti-idurszulfáz antitest pozitív vérmintát, és 37%-uk (23/63) legalább 3 egymást követő vizsgálati viziten antitest-pozitívnak bizonyult. A betegek 21%-a (13/63) legalább egy alkalommal és 13%-a (8/63) legalább 3 egymást követő vizsgálati viziten neutralizáló antitest-pozitív volt. A HGT-ELA-038-as számú klinikai vizsgálat 16 hónapos - 7,5 éves kor közötti gyermekeknél vizsgálta az immunogenitást. Az 53 hétig tartó vizsgálat során a betegek 67,9%-ánál (28-ból 19-nél) legalább egy, és 57,1%-ánál (a 28-ból 16-nél) találtak az idurszulfáz-elleni antitestre tesztelt pozitív vérmintát legalább három, egymást követő vizsgálati vizit során. A betegek 54%-a legalább egy, a fele pedig legalább három, egymást követő vizsgálati vizit során mutatott pozitív neutralizáló antitest-tesztet. Az összes komplett deléció/nagymértékű átrendeződés genotípusú betegeknél antitestek termelődtek, és nagy részüknél (7/8) legalább 3 egymást követő alkalommal neutralizáló antitest pozitivitás is tapasztalható volt. A kereteltolódásos (frameshift)/hasítási hely defektust okozó (splice site) mutációs genotípusú betegek esetén szintén minden esetben termelődtek antitestek, és 4/6-uknál legalább 3, egymást követő vizsgálati viziten neutralizáló antitest pozitivitás is tapasztalható volt. Antitest negatív betegeket kizárólag a misszenz mutációs genotípusú csoportban találtak. (lásd 4.4 és 5.1 pont) Gyermekek A gyermekpopulációban jelentett mellékhatások általában hasonlóak voltak a felnőttek körében jelentett mellékhatásokhoz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei - enzimek, ATC kód: A16AB09. Hatásmechanizmus A Hunter-szindróma az X-kromoszómához kötött betegség, melyet a lizoszomális iduronat-2-szulfatáz enzim hiányos működése okoz. Az iduronat-2-szulfatáz feladata, hogy az oligoszacharidhoz kapcsolódó szulfát-gyökök lehasításával katabolizálja a glikozaminoglikánok (GAG), a dermatánszulfát és a heparan-szulfát képződését. A Hunter-kórban szenvedőknél az iduronat-2-szulfatáz enzim hiányzik, vagy elégtelen a működése, ezáltal a glikozaminoglikánok fokozatosan felhalmozódnak a sejtekben, ami a sejtek megnagyobbodásához, organomegáliához, szöveti károsodáshoz és a szervrendszerek működési zavarához vezet. Az idurszulfáz a lizoszomális iduronat-2-szulfatáz enzim tisztított formája, előállítása humán sejtvonalon történik, ami a természetben előforduló enzimhez hasonló humán glikolizációs profilt biztosít. Az idurszulfáz 525 aminosavból álló glikoproteinként választódik ki, 8 N-gyököt tartalmazó glikolizációs helye van, melyekhez komplex, hibrid és magas mannóz-tartalmú oligoszacharid-láncok kapcsolódnak. Az idurszulfáz molekulasúlya körülbelül 76 kD. A Hunter-kórban szenvedő betegek intravénás idurszulfáz-kezelése során az exogén enzimet a sejtek lizoszómái veszik fel. Az oligoszacharid-láncokon lévő mannóz-6-foszfatáz (M6P) reziduumok lehetővé teszik az enzim kötődését a sejtfelszínen lévő M6P receptorokhoz. Ez az enzim sejtbe jutását eredményezi, megcélozva az intracelluláris lizoszómákat és ennek következtében a felhalmozódott GAG katabolizmusát. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az Elaprase biztonságosságát és hatásosságát három klinikai vizsgálat: két randomizált, placebo-kontrollos, felnőttek és 5 éves kor feletti gyermekek körében végzett klinikai vizsgálat (TKT008 és TKT024) és egy 16 hónapos és 7,5 éves kor közötti gyermekek körében végzett nyílt, biztonságossági vizsgálat (HGT-ELA-038) keretében mutatták ki. Összesen 108 Hunter-kórban szenvedő, a tünetek széles skáláját mutató férfibeteg került beválasztásra a két randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatba, és106 betegnél folytattak kezelést két nyílt, meghosszabbított vizsgálatban. A TKT024-es vizsgálat Egy 52-hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban 96 (5 és 31 év közötti) beteg kapott 0,5 mg/ttkg Elaprase-t minden héten (n=32), 0,5 mg/ttkg-ot kéthetente (n=32) vagy placebót (n=32). A beválasztott betegeknek dokumentált iduronat-2-szulfatáz enzimműködési hiánya volt, a várható FVC <80% volt, és a betegségük súlyossági foka széles skálán mozgott. Az elsődleges hatékonysági végpont egy kétkomponensű kompozit pontszám volt, amelynek alapja az állóképességben - amit a 6 perc alatt megtett távolsággal (6 perces sétateszt, 6 MWT) mérnek -, illetve a légzésfunkcióban - amit a várható forszírozott vitálkapacitás (FVC) százalékos változásával jellemeznek - a kiindulási állapothoz képest a vizsgálat végén mutatkozó különbség. Ez a végpont szignifikánsan különbözött a placebóval kezelt betegekétől (p=0,0049). A klinikai előnyök további elemzését az elsődleges végpont kompozit pontszámát alkotó egyes elemek analízisével végeztek, és vizsgálták még az FVC abszolút változását, a vizelet GAG-szintjének változását, a máj és a lép tömegét, az 1 másodperc alatt erőltetve kilégzett térfogatot (FEV1) és a bal kamrai tömegének (LVM) változását. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja be. 2. táblázat. Hetente 0,5 mg/kg adaggal végzett pivotális klinikai vizsgálatokból származó eredmények (TKT024-es vizsgálat) Végpont 52 hetes kezelés 0,5 mg/ttkg hetente Határterhelés (megfigyelt eltérés) átlag (standard hiba) Átlagos kezelési különbség a placebóhoz képest (standard hiba) p-érték (a placebóhoz képest) Idurszulfáz Placebo Összetett (6MWT és FVC%) 74,5 (4,5) 55,5 (4,5) 19,0 (6,5) 0,0049 6MWT (m) 43,3 (9,6) 8,2 (9,6) 35,1 (13,7) 0,0131 Várható FVC % 4,2 (1,6) -0,04 (1,6) 4,3 (2,3) 0,0650 FVC abszolút mértéke (l) 0,23 (0,04) 0,05 (0,04) 0,19 (0,06) 0,0011 Vizelet GAG-szint (µg GAG/mg kreatinin) -223,3 (20,7) 52,23 (20,7) -275,5 (30,1) <0,0001 Máj tömegének változása % -25,7 (1,5) -0,5 (1,6) -25,2 (2,2) <0,0001 Lép tömegének változása % -25,5 (3,3) 7,7 (3,4) -33,2 (4,8) <0,0001 A hetente kezelt csoportnál a 31 betegből összesen 11-nél (36%) növekedett a FEV1 legalább 0,2 l-rel a vizsgálat végére, vagy már korábban. Ezzel szemben ez a növekedés a placebo-csoport 31 betege közül csak 5-nél (16%) jelentkezett, ami a légúti obstrukció javulásának dózistól való függésére utal. A vizsgálat végére a heti kezelésben részesülő csoportban klinikailag jelentős, 15%-os átlagos javulás volt a FEV1-ben. A vizelet GAG-szintje a felső (126,6 µg GAG/mg kreatinin) határérték alá került a hetente kezeltek 50%-ánál. A hetente kezeltek csoportjában a vizsgálat kezdetekor 25 betegnek volt kórosan megnagyobbodott mája, közülük 20-nál (80%) a vizsgálat végére a máj tömege a normál értékre csökkent vissza. A hetente kezeltek csoportjában a vizsgálat kezdetekor 9 betegnek volt kórosan megnagyobbodott lépe, közülük 3 esetében a vizsgálat végére a lép tömege a normalizálódott. A hetente kezeltek csoportjában a betegek hozzávetőlegesen felének (32-ből 15-nek; 47%) volt balkamra hipertrófiája a vizsgálat kezdetekor, az LVM index > 103 g/m2. A vizsgálat végére közülük 6 (40%) LVM-je normalizálódott. E vizsgálat (TKT024EXT) kiterjesztésében legfeljebb 3,2 éven át minden beteg hetente egyszer idurszulfázt kapott. A TKT024 vizsgálatban az eredetileg hetente idurszulfázzal kezelt csoportnál a hat perc alatt megtett járástávolság átlagos maximális javulás a 20. hónapban, a várható FVC átlagos százalékos értéke pedig a 16. hónapban érte el a csúcsot. Az összes betegnél a 6MWT alatt megtett átlagos távolság statisztikailag szignifikáns növekedése volt tapasztalható a kezelés megkezdéséhez képest (ami a TKT024 vizsgálat kiindulási időpontja volt az idurszulfázzal kezelt betegek esetében, illetve az 53. hét a placebóval kezelt betegek esetében) a legtöbb vizsgált időpontban; az átlag jelentős növekedése 13,7 - 41,5 m között (maximum a 20. hónapban), míg a százalékos érték növekedése 6,4% - 13,3% között mozgott (maximum a 24. hónapban). A legtöbb vizsgált időpontban az eredeti TKT024 vizsgálatban hetente kezelt csoportból származó betegeknél nagyobb mértékben javult a megtett távolság, mint a másik két kezelési csoport betegeinél. Az összes betegnél a várható FVC (forszírozott vitálkapacitás) átlagos százalékos értéke jelentősen megnőtt a 16. hónapra, bár a 36. hónapban ez már a kiindulási értékhez hasonló volt. A legcsekélyebb javulás általában a vizsgálat megkezdésekor a legsúlyosabb tüdőkárosodásban szenvedő betegeknél mutatkozott (amit a várható forszírozott vitálkapacitás (FVC) százalékos változásával mértek). Az FVC abszolút mennyiségének statisztikailag szignifikáns növekedése volt tapasztalható a kezelés megkezdéséhez képest a legtöbb kontroll-vizsgálat időpontjában minden kezelési csoportnál, és valamennyi korábbi TKT024 vizsgálati kezelési csoport esetében. Az átlagos változás 0,07-0,31 l között, míg a százalékos változás 6,3% - 25,5% között mozgott (maximum a 30. hónapban). A kezelés megkezdéséhez viszonyított átlagos és a százalékos változás - minden vizsgált időpontban - a TKT024 vizsgálat betegcsoportjai közül abban volt a legnagyobb, amelyik a hetenkénti adagolást kapta. A TKT024 vizsgálatban az utolsó kontrollvizsgálat alkalmával, a hetente kezelt csoport 31 betegéből 21-nél, a minden második héten kezelt csoport 32 betegéből 24-nél, valamint a placebo-csoport 31 betegéből 18-nál a normálérték felső határa alatt normalizálódott a vizelet GAG-szintje. Az idurszulfáz-kezelés hatásának tulajdonítható klinikai javulás első jele a vizelet GAG-szintjének változása volt. A vizelet GAG-szintjének legjelentősebb csökkenése mindegyik kezelési csoportban a kezelés első négy hónapjában volt tapasztalható. A 4. és 36. hónap közötti változások csekélyek voltak. Minél magasabb volt a vizelet GAG-szintje a vizsgálat megkezdésekor, annál nagyobb csökkenés volt tapasztalható az idurszulfáz-kezelés hatására. A máj és a lép térfogatának a TKT024 vizsgálat végén (53. hét) tapasztalt csökkenése a kiterjesztett vizsgálatban (TKT024EXT) is minden betegnél fennmaradt, függetlenül attól, hogy a betegeket előzőleg melyik kezelési csoportba sorolták. A máj térfogata a vizsgálat megkezdésekor májnagyobbodásban szenvedő betegek 73%-nál (71 beteg közül 52-nél) normalizálódott a 24 hónapra. A máj átlagos térfogatának csökkenése a 8. hónapra majdnem maximális mértékű volt a korábban kezelt összes betegnél, bár a 36. hónapban enyhe növekedés volt tapasztalható. A máj átlagos térfogata kortól, a betegség súlyosságától, az IgG antitest státusztól vagy a neutralizáló antitest státusztól függetlenül csökkent. A TKT024 vizsgálat hetente kezelt és splenomegáliában szenvedő csoportjában a lép tömege a 12., illetve a 24. hónapra a betegek 9,7%-nál normalizálódott. Az átlagos LVM index a 36 hónapos idurszulfáz-kezelés alatt a TKT024 vizsgálat összes kezelési csoportjában stabil maradt. A TKT024 és a TKT024EXT vizsgálatok post-hoc immunogenitási elemzése során (lásd 4.8 pont) a betegeknél vagy misszensz mutációt vagy frameshift/nonszensz mutációt mutattak ki. A 105 hétig tartó idurszulfáz-kezelés után sem az antitest státusz sem a genotípus nem befolyásolta a máj és a lép méretének csökkenését, a 6 perces sétateszt során megtett távolságot, illetve a forszírozott vitálkapacitás értékeket. Az antitest-pozitív betegeknél kisebb mértékben csökkent a glükózaminoglikánok vizelettel történő ürítése, mint antitest-negatív betegeknél. Az antitest termelődés hosszú távú klinikai hatását nem állapították meg. A HGT-ELA-038-as vizsgálat Ez egy nyílt, multicentrikus, egykarú vizsgálat volt, amely során 16 hónapos - 7,5 éves kor közötti fiú Hunter-szindrómás betegek kaptak idurszulfáz infúziót. Az idurszulfáz-kezelés akár 60%-ban csökkentette a vizelettel kiválasztódó glikozaminoglikánok mennyiségét, valamint a máj és a lép méretének csökkenését: az eredmények összehasonlíthatók voltak a TKT024-es számú vizsgálat eredményeivel. A csökkenés a 18. héten látható volt, és fennmaradt az 53. hétig. Azok a betegek, akiknél nagy volt az antitest-titer, a vizelettel történő glikozaminoglikán-ürítés, valamint a máj és a lép mérete alapján az idurszulfáz-kezelésre adott, kisebb mértékű választ mutattak. A betegek genotípusának elemzése a HGT-ELA-038-as számú vizsgálatban A betegeket a következő csoportok szerint osztályozták: misszenz mutáció (13), komplett deléció / nagymértékű átrendeződés (8) és frameshift/splice site mutáció (5). Egy beteget nem osztályozhatóként soroltak be. A komplett deléció / nagymértékű átrendeződés genotípus esetében fordult elő a leggyakrabban a nagy antitest-titerek és az idurszulfázzal szembeni neutralizáló antitestek képződése, és ebben a csoportban volt a legvalószínűbb a gyógyszerrel szembeni csökkent válasz kialakulása. Ennek ellenére azonban az antitestválasz, illetve a genotípus alapján nem lehetett pontosan előre meghatározni az egyéni klinikai kimenetelt. A betegség neurológiai manifesztációinak javulására nincs klinikai adat. Ezt a gyógyszert "kivételes körülmények" között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan - a betegség ritka előfordulása miatt - nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az idurszulfáz a szelektív receptor-mediált mechanizmusokon keresztül kerül felvételre a mannóz-6-foszfatáz receptorokhoz való kötődéssel. A sejtbe való bejutás után a celluláris lizoszómákban tárolódik, ezáltal korlátozza a fehérje eloszlását. Az idurszulfáz lebomlása a jól ismert fehérje-hidrolízis mechanizmusa által következik be, ennek során kisméretű peptidek és aminosavak keletkeznek, ennek megfelelően a vese- és májkárosodás várhatóan nem befolyásolja az idurszulfáz farmakokinetikáját. A TKT024 (heti 0,5 mg/kg-os kar) és a HGT-ELA-038-as számú vizsgálatokban az első infúzió után az 1. héten mért farmakokinetikai paraméterek a 3. és 4. táblázatokban találhatók, az életkor és a testsúly függvényében, ebben a sorrendben. 3. táblázat. Farmakokinetikai paraméterek az 1. héten, az életkor függvényében a TKT024-es és a HGT-ELA-038-as számú vizsgálatokban Vizsgálat HGT-ELA-038 TKT024 Életkor (év) 1,4 - 7,5 (n = 27) 5 - 11 (n = 11) 12 - 18 (n = 8) > 18 (n = 9) Cmax (µg/ml) Átlag ± SD 1,3 ± 0,8 1,6 ± 0,7 1,4 ± 0,3 1,9 ± 0,5 AUC0-? (perc*µg/ml) Átlag ± SD 224,3 ± 76,9 238 ± 103,7 196 ± 40,5 262 ± 74,5 CL (ml/perc/kg) Középérték ± SD 2,4 ± 0,7 2,7 ± 1,3 2,8 ± 0,7 2,2 ± 0,7 Vss (ml/kg) Átlag ± SD 394 ± 423 217 ± 109 184 ± 38 169 ± 32 A TKT024-es és a HGT-ELA-038-as vizsgálatokban a betegeket öt testsúlykategória szerint rétegezték, az alábbi táblázat szerint: 4. táblázat Farmakokinetikai paraméterek az 1. héten, a testsúly függvényében a TKT024-es és a HGT-ELA-038-as vizsgálatokban Testsúly (kg) <20 (n = 17) ? 20 és < 30 (n = 18) ? 30 és < 40 (n = 9) ? 40 és < 50 (n = 5) ? 50 (n = 6) Cmax (µg/ml) Középérték ± SD 1,2 ± 0,3 1,5 ± 1,0 1,7 ± 0,4 1,7 ± 0,7 1,7 ± 0,7 AUC0-? (perc*µg/ml) 206,2 ± 33,9 234,3 ± 103,0 231,1 ± 681,0 260,2 ± 113,8 251,3 ± 86,2 CL (ml/perc/kg) Átlag ± SD 2,5 ± 0,5 2,6 ± 1,1 2,4 ± 0,6 2,4 ± 1,0 2,4 ± 1,1 Vss (ml/kg) 321 ± 105 397 ± 528 171 ± 52 160 ± 59 181 ± 34 A kisebb testsúlyú csoportokban dinamikus egyensúlyi állapotban nagyobb eloszlási térfogat (Vss) volt megfigyelhető. Általánosan nem volt nyilvánvaló trend az idurszulfáz szisztémás expozíciójában, illetve clearanceében, sem korcsoportra, sem testsúlyra vonatkozóan. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, egyszeres dózistoxicitási, ismételt dózistoxicitási, a reprodukcióra- és fejlődésre, valamint a férfi szaporodóképességre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, szülés vagy a szülés utáni fejlődés tekintetében. Állatkísérletek azt mutatták, hogy az idurszulfáz kiválasztódik a humán anyatejbe. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml-es injekciós üveg (I. típusú üveg), fluorgyantával bevont butil gumidugóval, tömítőgyűrűvel és kék színű lepattintható védősapkával. 3 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvegenként. A csomag tartalma 1, 4 és 10 injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az Elaprase egyszeri alkalmazásra való oldat; 3 ml oldat 6 mg idurszulfázt tartalmaz injekciós üvegenként. Az Elaprase intravénás infúzióként adható, használat előtt fiziológiás 9 mg/ml (0,9%) sóoldattal kell felhígítani. Ajánlott az infúzió teljes térfogatát 0,2 µm-es átfolyó szűrő alkalmazásával beadni. Az Elaprase nem keverhető más gyógyszerekkel az infúziós berendezésben. - A beteg testsúlya és a javasolt 0,5 mg/ttkg adag alapján kell kiszámolni, hány injekciós üveget kell felhígítani. - Tilos felhasználni, ha az injekciós üvegben lévő oldat elszíneződött, vagy szemcsék találhatók benne. Az oldatot nem szabad felrázni! - A kiszámított Elaprase mennyiséget a megfelelő számú injekciós üvegből kell kiszívni. - A szükséges Elaprase mennyiséget 100 ml fiziológiás (9 mg/ml; 0,9%) sóoldattal kell felhígítani. Ügyelni kell arra, hogy az elkészített oldat steril maradjon, mivel az Elaprase nem tartalmaz tartósítószert, illetve bakteriosztatikus anyagot, aszeptikus módszert kell alkalmazni. Hígítás után az oldatot óvatosan össze kell keverni, rázni nem szabad. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó Nem fagyasztható! A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év A szer kémiai és fizikai stabilitása a felhasználás során 25 °C-on 8 órán át, bizonyított. Feloldás után Mikrobiológiai megfontolásokból a feloldott gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, az elkészített oldat csak a felhasználó felelősségére tárolható, a tárolási idő 2-8 °C-on tárolva ne legyen hosszabb, mint 24 óra. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Írország medinfoEMEA@takeda.com 8. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/06/365/001-003 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. január 8. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. szeptember 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az idurszulfáz terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az idurszulfáz alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy az idurszulfáz kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert adatok az idurszulfáz kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az idurszulfáz alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A hím patkányokon végzett reproduktív vizsgálatok során nem észleltek a hím termőképességre gyakorolt hatást. | 
