Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható egyéb szisztémás szerek, ATC kód: R03D A05.

Hatásmechanizmus
Az aminofillin a teofillin etilén-diaminnal képzett komplexe, melyből fiziológiás pH viszonyok mellett aktív hatóanyagként teofillin szabadul fel, melynek pontos hatásmechanizmusa még nem ismert.
Főbb celluláris hatásai: csökkenti az intracelluláris Ca2+-szintet, adenozinreceptor-blokkoló hatású, emeli az intracelluláris cAMPszintet a foszfodieszteráz enzim gátlása révén. Emellett fokozza az endogén katekolaminok felszabadulását, csökkenti a prosztaglandin- és citokin-szintézist, modulálja a szuppresszor T-lymphocyták működését, csökkenti az eosinophil és neutrophil fehérvérsejtek funkcióját.

Farmakodinámiás hatások

Pulmonalis hatások
Simaizomsejt-relaxáló (azaz bronchodilatator) hatás, valamint gátolja az inhalációs allergének által kiváltott bronchospasmust.

Nem pulmonalis, de a légzést javító hatások
Fokozza a rekeszizom kontraktilitását, gátolja a légzőizmok kifáradását, javítja a mucociliaris clearance-t és a légzőközpont izgatásával javíthatja a centrális eredetű hypoventilációt. Csökkenti a pulmonalis (és perifériás) vascularis rezisztenciát, ezért csökken a pulmonalis vascularis nyomás, javul a perctérfogat és csökken a jobb és bal kamrai végdiasztolés nyomás.

Cardiovascularis hatások
? 15 mikrogramm/ml plazmakoncentráció felett növeli a szívfrekvenciát, tágítja a coronariákat, de növeli a szívizom munkáját és O2-igényét.

Egyéb hatások
Cerebralis vasoconstrictio, a gyomornedv-szekréció fokozása, az epevezeték, az urether, és az oesophagus sphincter relaxációja, a glomerulus filtráció fokozása a perfúziós nyomás növelése révén.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Orális bevitelt követően gyakorlatilag 100%-ban felszívódik. Egyidejű folyadék- vagy fehérjebevitel kis mértékben rövidíti a felszívódási és eliminációs felezési időt. Gyermekeknél a szer beadását megelőző táplálékbevitel jelentős mértékben lassítja a felszívódást. A felszívódást jelentéktelen mértékben lassíthatja magnézium-tartalmú antacida. A gyógyszer felszívódása kinetikailag elsőrendű reakció - időben exponenciálisan fut le, és rövid abszorpciós felezési idővel jellemezhető.

Eloszlás
Fiziológiás pH-értéken az aminofillinből szabad teofillin szabadul fel.
A teofillin gyorsan eloszlik a szövetekben és a testfolyadékokban, bejut a liquorba, az anyatejbe és átjut a placentán is. Az eloszlás mértéke átlagosan 0,45 l/ttkg (0,3-0,7 l/ttkg), felnőttben és gyermekben egyaránt. 40%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A hatásos plazmakoncentráció 5-12 mikrogramm/ml (nem haladhatja meg a 20 mikrogramm/ml-t).

Koraszülöttekben, cirrhotikus betegekben, acidózisban, idősekben, a terhesség harmadik trimeszterében, súlyos betegekben, mesterséges lélegeztetés során és alultáplált gyermekekben ez az eloszlási érték magasabb lehet, valószínűleg a fokozott fehérjekötődés következtében.

Biotranszformáció és elimináció
A teofillin first-pass metabolizmus nélkül a májban alakul át a citokróm-P450 enzimrendszeren keresztül. A metabolizmus újszülöttekben még fejletlen, kialakulása az első életév végére következik be. Metabolitja a koffein, amely kismértékű biológiai aktivitással bír, kivéve a koraszülötteket és a 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőket, akiknél az extrém hosszú felezési idő miatt akkumulálódik.
Fő inaktív metabolitjai az 1,3-dimetil-húgysav, a 3-metilxantin és az 1-metil-húgysav.
A teofillin eliminációja a felszívódáshoz hasonlóan elsőrendű reakcióval írható le. Eliminációs féléletideje koraszülöttekben 30 (17-43), újszülöttekben 11 (6-29), gyermekekben 3,7 (1,5-5,9), felnőttekben 8,2 (6,1-12,8), idősekben 9,8 (1,6-18) óra. Felezési ideje hosszabb tüdőödéma, cor pulmonale, májbetegségek, hypothyreosis, a terhesség harmadik trimesztere, és sepsis fennállása esetén. Hyperthyreosis és lázas állapot a felezési idő rövidülésével jár.
Főleg a vesén át választódik ki, 3 hónapos korig a teofillin 50%-a, ennél idősebb gyermekekben és felnőttekben mintegy 10%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatkísérletekben egyszeri nagy, vagy ismételt dózisok, szisztémás toxicitást okoznak. A plazma teofillin szintje és a toxicitás súlyossága között világos összefüggés áll fenn. A teofillin teratogén hatását vizsgáló tanulmányok ellentmondóak. A teratogén hatást csak olyan dózisoknál figyelték meg, amelyek a klinikailag alkalmazott dózisoknál tapasztalható plazmakoncentrációnál sokkal magasabbat eredményezett. A teofillinnek kismértékű genotoxikus hatását ugyan kimutatták, azonban nincs bizonyíték arra, hogy humán és állatok esetében karcinogén lenne.