Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Lisopress 2,5 mg tabletta Fehér, vagy csaknem fehér, kerek, lapos, metszett élű tabletta, egyik oldalán "2,5" jelzéssel, a másik oldalán bemetszéssel ellátva. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. Lisopress 5 mg tabletta Fehér, vagy csaknem fehér, kerek, lapos, metszett élű tabletta, egyik oldalán "5" jelzéssel, a másik oldalán bemetszéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Lisopress 10 mg tabletta Fehér, vagy csaknem fehér, négyzet alakú, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán "10" jelzéssel, a másik oldalán bemetszéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Lisopress 20 mg tabletta Fehér, vagy csaknem fehér, ötszög alakú, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán "20" jelzéssel, a másik oldalán bemetszéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Lisopress 2,5 mg tabletta: 2,5 mg lizinoprilt tartalmaz (2,72 mg lizinopril-dihidrát formájában) tablettánként. Lisopress 5 mg tabletta: 5 mg lizinoprilt tartalmaz (5,44 mg lizinopril-dihidrát formájában) tablettánként. Lisopress 10 mg tabletta: 10 mg lizinoprilt tartalmaz (10,89 mg lizinopril-dihidrát formájában) tablettánként. Lisopress 20 mg tabletta: 20 mg lizinoprilt tartalmaz (21,77 mg lizinopril-dihidrát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Magnézium-sztearát, talkum, mannit, kukoricakeményítő, kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia Hypertonia kezelése. Szívelégtelenség Tüneteket okozó szívelégtelenség kezelése. Acut myocardialis infarctus A hemodinamikailag stabil betegek rövid távú (6 hetes) kezelése az acut myocardialis infarctust követő 24 órán belül. Diabetes mellitus veseszövődményének kezelése: 2-es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegek vesebetegségének kezelése, kezdődő nephropathia kezelése (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A dózist egyénileg, a beteg klinikai jellemzői és vérnyomás válasza alapján kell beállítani (lásd 4.4 pont). Hypertonia A Lisopress alkalmazható monoterápiában és más típusú vérnyomáscsökkentőkkel kombinációban is. (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont) Kezdő dózis Hypertoniás betegeknél a szokásos javasolt kezdő dózis 10 mg. Nagymértékben aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer esetén (különösen renovascularis hypertoniában, só- és/vagy volumenhiány esetén, cardialis decompensatióban vagy súlyos hypertoniában) a kezdő dózist követően túlzott mértékű vérnyomásesés jelentkezhet. Ilyen betegeknél 2,5-5 mg-os kezdő dózis javasolt, orvosi felügyelet mellett. Alacsonyabb kezdő dózisra van szükség károsodott veseműködés esetén (lásd lent 1. táblázat). Fenntartó dózis A szokásos hatékony fenntartó dózis 20 mg naponta egyszer. Általánosságban, ha a kívánt terápiás hatás nem alakul ki egy bizonyos dózissal 2-4 hét alatt, a dózist tovább lehet emelni. A hosszú távú, kontrollos klinikai vizsgálatokban a maximális alkalmazott dózis 80 mg/nap volt. Diuretikummal kezelt betegek A Lisopress-kezelés kezdetét követően szimptómás hypotonia jelentkezhet. Ennek valószínűsége az egyidejűleg vízhajtóval kezelt betegeknél nagyobb. Ezért óvatosság szükséges, mivel ezek a betegek volumen- és/vagy sóhiányosak lehetnek. Ha lehetséges, a vízhajtó adását a Lisopress-kezelés elkezdése előtt 2-3 nappal le kell állítani. Azoknál a hypertoniás betegeknél, akiknél a vízhajtót nem lehet leállítani, a Lisopress-kezelést 5 mg-os dózissal kell elkezdeni. Monitorozni kell a vesefunkciót és a szérum káliumszintet. A Lisopress ezt követő adagolását a vérnyomásválasz alapján kell módosítani. Ha szükséges, a vízhajtó-kezelést újra lehet indítani (lásd 4.4 és 4.5 pont). Dózismódosítás vesekárosodásban Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolást a kreatinin-clearance alapján, az 1. táblázatban leírtak szerint kell meghatározni. 1. táblázat Dózismódosítás vesekárosodásban Kreatinin-clearance (ml/perc) Kezdő dózis (mg/nap) 10 ml/percnél kevesebb (a dializált betegeket is beleértve) 10-30 ml/perc 31-80 ml/perc 2,5 mg* 2,5-5 mg 5-10 mg * A dózist és/vagy az adagolás gyakoriságát a vérnyomásválasztól függően kell módosítani. A dózist fokozatosan lehet emelni, amíg a vérnyomás a normál tartományba kerül, illetve a maximális napi 40 mg dózisig. Alkalmazása 6-16 éves, hypertoniás gyermekeknél és serdülőknél A javasolt kezdő adag 2,5 mg naponta egyszer 20 - < 50 kg testtömegű betegek számára és 5 mg naponta egyszer a ? 50 kg testsúlyú betegek számára. Az adagot egyénileg kell meghatározni; 20 - < 50 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetén a maximális napi dózis 20 mg, ? 50 kg testtömegű betegek esetében a maximális napi dózis 40 mg. A 0,61 mg/ttkg (illetve a 40 mg) feletti dózisokat nem vizsgálták gyermekek és serdülők esetében (lásd 5.1 pont). Csökkent veseműködésű gyermekek és serdülők esetében alacsonyabb kezdő adag vagy hosszabb adagolási intervallum megfontolandó. Szívelégtelenség Tüneteket okozó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a Lisopress adjuváns kezelésként alkalmazható a diuretikumok - illetve, ha szükséges - digitálisz glikozidok vagy béta-blokkolók mellett (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). A Lisopress napi egyszeri 2,5 mg-os dózisban kezdhető el, amit orvosi felügyelet mellett kell adni a vérnyomásra kifejtett kezdeti hatás meghatározása érdekében. A Lisopress dózisát: - legfeljebb 10 mg-os lépésekben, - legalább 2 hetes időközönként kell emelni, - a beteg által tolerált legnagyobb, de maximum napi 35 mg-os dózisig. A dózist a betegek egyéni klinikai válasza alapján kell módosítani. Azoknál a betegeknél, akiknél nagyobb a tüneteket okozó hypotonia veszélye, pl. hyponatraemiával kísért vagy anélkül jelentkező sóhiány esetén, hypovolaemiás vagy erőteljes diuretikus kezelést kapó betegeknél, ezeket az állapotokat lehetőség szerint korrigálni kell a Lisopress-kezelés előtt. Monitorozni kell a vesefunkciót és a szérum káliumszintet (lásd 4.4 pont). Acut myocardialis infarctus A betegeknek, amennyiben lehetséges, kapniuk kell a javasolt standard kezeléseket, mint trombolitikum, acetilszalicilsav és béta-blokkoló. Az intravénás vagy transzdermális nitroglicerin adható együtt a Lisopress-szel. (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont) Kezdődózis (az infarctust követő első 3 nap) A Lisopress-kezelés a tünetek jelentkezését követő 24 órán belül elkezdhető. A kezelés nem kezdhető el, ha a szisztolés vérnyomás 100 Hgmm-nél alacsonyabb. A Lisopress első dózisa 5 mg szájon át, amit 24 óra múlva 5 mg, 48 óra múlva 10 mg, majd ezt követően naponta egyszer 10 mg követ. Azoknak a betegeknek, akiknek a szisztolés vérnyomása alacsony (120 Hgmm vagy alacsonyabb) a kezelés kezdetekor vagy az infarctust követő első 3 napban, alacsonyabb - 2,5 mg-os - dózist kell adni szájon át (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 80 ml/perc) a Lisopress kezdő dózisát a beteg kreatinin-clearanc-e alapján kell meghatározni (lásd 1. táblázat). Fenntartó dózis A fenntartó dózis 10 mg naponta egyszer. Hypotonia (100 Hgmm vagy annál alacsonyabb szisztolés vérnyomás) jelentkezése esetén 5 mg-os napi fenntartó dózis adható, ami szükség esetén 2,5 mg-ra csökkenthető átmenetileg. Tartósan fennálló hypotonia esetén (szisztolés vérnyomás 90 Hgmm vagy kevesebb, több mint 1 órán át) a Lisopress-t le kell állítani. A kezelést 6 hétig kell folytatni, majd ezt követően a beteg állapotát újra kell értékelni. Szívelégtelenség tüneteinek jelentkezése esetén a Lisopress-kezelést folytatni kell (lásd 4.2 pont). A diabetes mellitus veseszövődményeinek kezelése 2-es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegek kezelésére, kezdődő nephropathia esetén a dózis 10 mg Lisopress naponta egyszer, ami szükség esetén napi egyszer 20 mg-ra emelhető, hogy az ülve mért diasztolés vérnyomás 90 Hgmm alatt legyen. Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 80 ml/perc) a Lisopress kezdő dózisát a beteg kreatinin-clearance alapján kell meghatározni (lásd 1. táblázat). Gyermekek és serdülők A lizinopril biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a 6 éves kor feletti hypertoniás gyermekek és serdülők esetében, de egyéb terápiás javallatban nem áll rendelkezésre tapasztalat (lásd 5.1 pont). A lizinopril alkalmazása gyermekek és serdülők esetében a hypertonián kívül más indikációban nem ajánlott. A lizinopril adása nem javasolt 6 éves kor alatti gyermekeknek, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknek (glomerulus filtrációs ráta < 30 ml/perc/1,73 m2) (lásd 5.2 pont). Idősek A klinikai vizsgálatokban nem észleltek az életkorral összefüggő változást a gyógyszer hatásossági vagy biztonságossági profiljában. Ha azonban az előrehaladott életkor miatt a vesefunkció csökkent, az 1. táblázatban található irányelvek alapján kell meghatározni a Lisopress kezdő dózisát. Ezt követően a dózist a vérnyomásváltozás alapján kell módosítani. Vesetranszplantált betegek Nincs tapasztalat a Lisopress közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegeknek történő adására vonatkozóan. Ezért a Lisopress-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt. Az alkalmazás módja A Lisopress-t szájon át, naponta egyszer kell adni. A többi, naponta egyszer adandó gyógyszerhez hasonlóan a Lisopress-t is minden nap megközelítőleg ugyanabban az időpontban kell bevenni. A Lisopress tabletta felszívódását az étkezés nem befolyásolja. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-inhibitorral szembeni túlérzékenység. * Korábbi ACE-inhibitor-kezeléssel kapcsolatban előfordult angiooedema a kórtörténetben. * Öröklött vagy idiopathiás angiooedema. * A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). * A Lisopress egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). * Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Lisopress-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Tüneteket okozó hypotonia Tüneteket okozó hypotonia ritkán észlelhető a szövődménymentes hypertoniás betegeknél. A lizinoprilt kapó hypertoniás betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő hypotonia volumenhiány, pl. vízhajtó kezelés, diétás sómegszorítás, dialízis, hasmenés vagy hányás, illetve súlyos reninfüggő hypertonia esetén (lásd 4.5 és 4.8 pontok). Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél kísérő veseelégtelenséggel vagy anélkül is megfigyeltek tüneteket okozó hypotoniát. Ez legnagyobb valószínűséggel súlyosabb fokú szívelégtelenségben fordul elő, amit a nagy dózisú kacsdiuretikum alkalmazása, a hyponatraemia vagy a funkcionális vesekárosodás jelez. A tüneteket okozó hypotonia szempontjából veszélyeztetett betegeknél a kezelés elkezdését és a dózismódosítást szorosan kell monitorozni. Hasonló megfontolások vonatkoznak az ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedőkre is, akiknél a túlzott mértékű vérnyomáscsökkenés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis történést okozhat. Hypotonia esetén a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén intravénás infúzióban fiziológiás sóoldatot kell adni. Az átmeneti hipotenzív válasz nem jelenti a további adagolás ellenjavallatát, ami általában probléma nélkül adagolható tovább, miután volumenpótlásra a vérnyomás rendeződött. Normál vagy alacsony vérnyomású, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a lizinopril alkalmazása esetén a vérnyomás tovább csökkenhet. Erre a hatásra számítani kell, és emiatt nem kell leállítani a kezelést. Ha a hypotonia tüneteket okoz, szükség lehet a Lisopress dózisának csökkentésére vagy a kezelés leállítására. Hypotonia acut myocardialis infarctusban A lizinopril-kezelés nem kezdhető el acut myocardialis infarctusban azoknál a betegeknél, akiknél a vazodilatátor-kezelés után fennáll a további súlyos hemodinamikai romlás veszélye. Ilyen betegek azok, akiknek a szisztolés vérnyomása 100 Hgmm vagy kevesebb, illetve akik cardiogen shockban szenvednek. Az infarctust követő első 3 napban a dózist csökkenteni kell, ha a szisztolés vérnyomás 120 Hgmm vagy kevesebb. A fenntartó dózist 5 mg-ra vagy átmenetileg 2,5 mg-ra kell csökkenteni, ha a szisztolés vérnyomás 100 Hgmm vagy kevesebb. Ha a hypotonia tartósan fennáll (a szisztolés vérnyomás 90 Hgmm vagy kevesebb több mint 1 órán át), a lizinopril-kezelést le kell állítani. Aorta- és mitrális billentyű-stenosis/hypertrophias cardiomyopathia A többi ACE-inhibitorhoz hasonlóan a lizinoprilt elővigyázatosan kell adni mitrális billentyű-stenosisban és a bal kamrai kiáramlási obstrukció, pl. aortastenosis vagy hypertrophias cardiomyopathia esetén. Károsodott veseműködés Károsodott veseműködés esetén (kreatinin-clearance < 80 ml/perc) a lizinopril kezdeti adagolását a beteg kreatinin-clearance-e (lásd 1. táblázat a 4.2 pontban), ezt követően pedig a beteg kezelésre adott válasza alapján kell beállítani. A kálium- és kreatininszint rutinszerű monitorozása ezen betegek szokásos orvosi kezelésének részét képezi. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ACE-inhibitor-kezelés elkezdését követően jelentkező hypotonia tovább ronthatja a veseműködést. Ilyen helyzetben jelentették acut veseelégtelenség jelentkezését, ami általában reverzibilis volt. Bilateralis arteria renalis stenosisban vagy a szoliter vese artéria renalisának stenosisában szenvedő, angiotenzin-konvertáló enziminhibitorral kezelt egyes betegeknél a vér urea- és a szérum kreatininszintjének emelkedését észlelték, ami a kezelés leállítása után általában rendeződött. Ez különösen veseelégtelenségben szenvedő betegeknél valószínű. Renovascularis hypertonia egyidejű jelenléte esetén fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség veszélye. Ezeknél a betegeknél a kezelést szoros orvosi felügyelet mellett, alacsony kezdődózissal kell elkezdeni és a dózist óvatosan kell titrálni. Mivel a diuretikus kezelés a fentieket súlyosbíthatja, a lizinopril-kezelés első heteiben a diuretikus kezelést le kell állítani és a vesefunkciót monitorozni kell. Egyes hypertoniás betegeknél a renovascularis betegség fennállásának jele nélkül is észlelték a vér urea- és szérum kreatininszint általában kismértékű és átmeneti emelkedését, különösen, ha a lizinoprilt diuretikummal együtt adták. Ez nagyobb valószínűséggel fordul elő előzetesen már fennálló vesekárosodás esetén. Szükség lehet a dózis csökkentésére és/vagy a diuretikum és/vagy a lizinopril adásának leállítására. Acut myocardialis infarctusban a lizinopril-kezelés nem kezdhető el azoknál a betegeknél, akiknél a kóros veseműködés nyilvánvaló, amit a 177 mikromol/l feletti szérum kreatininszint és/vagy az 500 mg-ot meghaladó 24 órás fehérjeürítés jelez. Ha a vesekárosodás a lizinopril-kezelés alatt alakul ki (szérum kreatininkoncentráció meghaladja a 265 mikromol/l-t vagy a kezelés előtti érték kétszeresét), az orvosnak mérlegelnie kell a lizinopril-kezelés leállítását. Túlérzékenység/angiooedema Ritkán az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a gége és/vagy a garat angiooedemáját jelentették angiotenzin-konvertáló enziminhibitorral, köztük lizinoprillal, kezelt betegeknél. Ez a kezelés folyamán bármikor előfordulhat. Ilyen esetben a lizinoprilt le kell állítani, és megfelelő kezelést és monitorozást kell kezdeni, és a beteg csak a tünetek teljes megszűnését követően bocsátható el. Még azokban az esetekben is tartós megfigyelésre lehet szükség, ahol a nyelvet érintő duzzadás nem okoz légzési elégtelenséget, mivel az antihisztamin- és kortikoszteroid-kezelés hatása kevésnek bizonyulhat. Nagyon ritkán halálos kimenetelű eseteket jelentettek a gége és a nyelv ödémáját okozó angiooedema miatt. Azoknál a betegeknél, akiknél a nyelv, a hangrés vagy a gége érintett, nagy valószínűséggel légúti elzáródás alakul ki, különösen, ha az anamnézisben a légutakat érintő műtét szerepel. Ilyen esetben azonnal sürgősségi kezelést kell kezdeni. Ide tartozik az adrenalin adása és/vagy az átjárható légút biztosítása. A beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani a tünetek teljes és tartós megszűnéséig. Az angiotenzin-konvertáló enziminhibitorok nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát feketebőrű betegeknél, mint a nem-feketebőrűeknél. Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében nem ACE-inhibitorral kapcsolatos angiooedema szerepel, fokozott lehet az angiooedema kialakulásának kockázata az ACE-inhibitor adása alatt (lásd 4.3 pont). Az ACE-gátlók szakubitril/valzartánnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a lizinopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A lizinopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont). Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Anaphylactoid reakciók hemodializált betegeknél Anaphylactoid reakció jelentkezését észlelték high-flux membránokkal (pl. AN 69) dializált, egyidejűleg ACE-inhibitorral kezelt betegeknél. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell más típusú dializáló membrán használatát vagy másfajta vérnyomáscsökkentő alkalmazását. Anaphylactoid reakció alacsony denzitású lipoprotein (LDL)-aferezis alatt ACE-inhibitort kapó betegeknél ritkán életveszélyes anaphylactoid reakció jelentkezését észlelték dextrán-szulfáttal végzett alacsony denzitású lipoprotein (LDL)-aferezis során. Ez a reakció elkerülhető volt, ha az egyes aferezisek előtt az ACE-inhibitor adását átmenetileg leállították. Deszenzibilizáció ACE-inhibitort kapó betegeknél a (pl. hymenoptera venommal végzett) deszenzibilizáló-kezelés alatt tartós anaphylactoid reakciók jelentkeztek. Ezeknél a betegeknél el lehetett kerülni ezeket a reakciókat, ha az ACE-inhibitort átmenetileg leállították, de ismételten jelentkeztek, ha a gyógyszerkészítményt véletlenül újra adták. Májkárosodás Nagyon ritkán az ACE-inhibitorokkal kapcsolatban egy cholestaticus sárgasággal kezdődő szindrómát észleltek, amely fulmináns necrosishoz és (néha) halálhoz vezethet. Ennek a szindrómának a mechanizmusa nem tisztázott. Azoknál a lizinoprilt kapó betegeknél, akiknél sárgaság alakul ki vagy a májenzimértékek jelentősen emelkednek, a lizinopril adását le kell állítani, és megfelelő orvosi utánkövetésre van szükség. Neutropenia/Agranulocytosis Neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopaenia és anaemia jelentkezését észlelték ACE-inhibitorokat szedő betegeknél. Normál veseműködésű és egyéb komplikáló tényezőtől mentes betegeknél ritkán jelentkezik neutropenia. A neutropenia és az agranulocytosis az ACE-inhibitor leállítását követően megszűnik. A lizinoprilt csak rendkívül óvatosan szabad alkalmazni kollagén-érbetegségben szenvedő, immunszuppresszáns kezelést kapó, allopurinollal vagy prokainamiddal kezelt betegeknél, illetve ezen komplikáló tényezők kombinációja esetén, különösen fennálló vesekárosodás esetén. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek egyes esetekben nem reagáltak az intenzív antibiotikus kezelésre. Ha a lizinoprilt ilyen betegeknek adják, rendszeresen javasolt ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, és figyelmeztetni kell a betegeket, hogy jelezzék, ha bármilyen fertőzésre utaló tünetet észlelnek. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és a beszűkült veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenséget is) kockázatát, ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Etnikai különbségek Az angiotenzin-konvertáló enziminhibitorok nagyobb incidenciával okoznak angiooedemát feketebőrű betegeknél, mint a nem-feketebőrűeknél. A többi ACE-inhibitorhoz hasonlóan a lizinopril is kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást feketebőrű betegeknél a nem-feketebőrűekhez képest, valószínűleg a feketebőrű hypertoniás betegek közötti alacsony reninszint nagyobb prevalenciája miatt. Köhögés ACE-inhibitorok alkalmazása során köhögés jelentkezését észlelték. A köhögés jellemzően nem produktív, tartósan fenn áll, és a kezelés leállítása után megszűnik. Az ACE-inhibitorok által kiváltott köhögés lehetőségét a köhögés differenciáldiagnózisa során figyelembe kell venni. Műtét/anesztézia Jelentős műtéti beavatkozás vagy vérnyomáscsökkenést okozó szerekkel végzett anesztézia során a lizinopril tabletta gátolhatja a kompenzatorikus reninfelszabadulás által kiváltott angiotenzin II-képződést. Ha hypotonia jelentkezik, és annak hátterében ezt a mechanizmust feltételezik, az állapot volumenpótlással rendezhető. Hyperkalaemia Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél, diabeteseseknél, és/vagy káliumpótlókat (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító vízhajtót (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), illetve egyéb, a szérum káliumszintet emelő gyógyszert (pl. heparin, trimetoprim vagy trimetoprim/szulfametoxazol kombináció, másnéven ko-trimoxazol), és különösen aldoszteron-antagonistákat vagy angiotenzin receptor-blokkolókat szedő betegek esetén. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni. A fent említett gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén a szérum káliumszint és a vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont). Diabeteses betegek Orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegeknél a vércukorszintet gondosan kell monitorozni az ACE-inhibitor-kezelés első hónapja alatt (lásd 4.5 pont). Lítium A lítium és lizinopril együttes alkalmazása általában nem javasolt (lásd 4.5 pont). Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. (lásd 4.3 és 4.6 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy esetenként szédülés vagy fáradtság jelentkezhet. 4.9 Túladagolás Kevés adat áll rendelkezésre a lizinopril-túladagolásról. ACE-gátlók túladagolásakor a következő tüneteket figyelték meg: hypotonia, keringési shock, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, idegesség, köhögés. A túladagolás javasolt terápiája fiziológiás konyhasó- és volumenpótlás. Hypotonia jelentkezése esetén a beteget Trendelenburg helyzetbe kell fektetni. Ha hozzáférhető, angiotenzin II infúziós kezelést és/vagy intravénás katekolaminok adását is mérlegelni kell. Ha a bevétel a közelmúltban történt, a lizinopril eliminációját elősegítő módszereket kell alkalmazni (pl. hánytatás, gyomormosás, adszorbens és nátrium-szulfát adása). A lizinopril a keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker-kezelés szükséges. A vitális paramétereket, a szérum elektrolitértékeket és a kreatininkoncentrációt gyakran kell ellenőrizni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek A lizinopril vérnyomáscsökkentő hatását a vele egyidejűleg adott egyéb vérnyomáscsökkentő szerek (pl. glicerin-trinitrát és egyéb nitrátok, illetve egyéb vazodilatátorok) fokozhatják. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Gyógyszerek, melyek növelhetik az angiooedema előfordulásának kockázatát Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása mTOR (mammalian target of rapamycin) gátlókkal (pl. temszirolimusz, szirolimusz, everolimusz) vagy neutrális endopeptidáz (NEP) gátlókkal (pl. racekadotril) vagy szöveti plazminogén aktivátorokkal vagy vildaliptinnel az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Diuretikumok Ha vízhajtóval egészítik ki a lizinoprilt kapó beteg kezelését, a vérnyomáscsökkentő hatás általában additív. A diuretikumot kapó betegeknél és különösen azoknál, akiknél a vízhajtó kezelést a közelmúltban kezdték, a lizinopril hozzáadása a kezeléshez túlzott mértékű vérnyomáscsökkenést okozhat. A tüneteket okozó hypotonia lehetősége a minimálisra csökkenthető, ha a diuretikum adását leállítják a lizinopril-kezelés elkezdése előtt (lásd 4.4 és 4.2 pont). Káliumpótlók, káliummegtakarító vízhajtók vagy káliumtartalmú sópótlók és egyéb gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintet Bár a szérum káliumszintje általában a normál tartományon belül marad, egyes lizinoprillel kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a lizinopril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a lizinopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. Ciklosporin Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Heparin Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Ha a lizinoprilt káliumürítő diuretikummal adják együtt, a diuretikum-indukálta hypokalaemia javulhat. Lítium Lítium és ACE-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén a szérum lítiumkoncentrációk reverzibilis emelkedését és toxikus hatásokat észleltek. A tiazid diuretikumok egyidejű adása fokozhatja a lítiumtoxicitás kockázatát és felerősítheti az ACE-inhibitorok miatt már fokozott lítiumtoxicitást. A lizinopril alkalmazása lítiummal nem javasolt, de ha a kombináció feltétlenül szükséges, a szérum lítiumszintet gondosan kell monitorozni (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), beleértve az acetilszalicilsavat is ? 3 g/nap dózisban ACE-inhibitorok és nem-szteroid gyulladásgátlók (azaz acetilszalicilsav gyulladásgátló adagolási rendben, COX-2-gátlók és nemszelektív NSAID-készítmények) egyidejű alkalmazása során előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. Az ACE-inhibitorok és NSAID-ok egyidejű alkalmazása ezen kívül fokozhatja a vesefunkció romlásának (beleértve az akut veseelégtelenséget is) és a szérum káliumszint emelkedésének kockázatát, különösen előzetesen fennálló rossz veseműködésű betegeknél. Ezek a hatások általában reverzibilisek. A kombináció alkalmazása óvatosságot igényel, különösen idős betegeknél. Ennek megfelelően a kezelés elején, majd a kezelés során időszakosan, javasolt a vesefunkció monitorozása, valamint a beteg megfelelő hidrálása. Arany Arany injekció (pl. nátrium-aurotiomalát) alkalmazása után nitritoid reakciók (vazodilatációs tünetek, kimelegedés, hányinger, szédülés, és hypotonia, ami nagyon súlyos is lehet) előfordulását gyakrabban jelentették ACE-gátlókkal egyidejűleg kezelt betegeknél. Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok Bizonyos anesztetikumok, triciklikus antidepresszánsok és antipszichotikumok együttadása ACE-inhibitorokkal tovább csökkentheti a vérnyomást (lásd 4.4 pont). Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Antidiabetikumok Az epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy az ACE-inhibitorok és az antidiabetikumok (inzulinok, orális antidiabetikumok) együttadása fokozhatja a vércukorszint-csökkentő hatást, és ez hypoglykaemia veszélyével jár. Ez a jelenség gyakoribbnak tűnik a kombinált kezelés első heteiben, valamint károsodott veseműködésű betegeknél. Acetilszalicilsav, trombolitikumok, béta-blokkolók, nitrátok A Lisopress alkalmazható egyidejűleg acetilszalicilsavval (kardiológiai dózisban), trombolitikumokkal, béta-blokkolókkal és/vagy nitrátokkal. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A következő mellékhatásokat a lizinopril-kezelés és más ACE-inhibitorok adása során a következő gyakoriságokkal észlelték: Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000), Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg a gyakoriság). Szervrendszerek és gyakoriságuk szerint csoportosítva a következő mellékhatások fordulnak elő: Szervrendszerek Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek csontvelő-depresszió, anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, neutropenia, agranulocytosis (lásd 4.4 pont), hemolyticus anaemia, lymphadenopathia Immunrendszeri betegségek és tünetek autoimmun betegség anafilaxiás/anafilaktoid reakció Endokrin betegségek és tünetek nem megfelelő antidiuretikus hormon-elválasztás (SIADH) szindróma Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypoglykaemia Pszichiátriai kórképek hangulatváltozás, alvászavar, hallucináció mentális zavartság depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, fejfájás paraesthesia, vertigo, ízlelési zavar parosmia (szagérzés zavara) ájulás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek myocardialis infarctus esetleg a túlzott mértékű hypotonia következményeként a nagy rizikójú betegeknél (lásd 4.4 pont), palpitatio, tachycardia Érbetegségek és tünetek orthostaticus hatás (a hypotoniát is beleértve) cerebro-vascularis esemény esetleg a túlzott mértékű hypotonia következménye-ként a nagy rizikójú betegeknél (lásd 4.4 pont), Raynaud-jelenség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés orrnyálkahártya-gyulladás bronchospasmus, sinusitis, allergiás alveolitis, eosinophiliás pneumonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés, hányás hányinger, hasi fájdalom, emésztési zavar szájszárazság pancreatitis, intestinalis angiooedema Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatitis - hepatocellularis vagy cholestaticus icterus, májelégtelenség (lásd 4.4 pont) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei* bőrpír, pruritus urticaria, alopecia, psoriasis, túlérzékenység/ angioneuroticus oedema: az arc, végtagok, ajkak, nyelv, glottis és/vagy gége angioneuroticus oedemája (lásd 4.4 pont) verejtékezés, pemphigus, toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme, cutan pseudolymphoma Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vese diszfunkció uraemia, akut veseelégtelenség oliguria/anuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek impotencia gynecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság, gyengeség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei a karbamidszint emelkedése a vérben, a szérum kreatininszint emelkedése, a májenzim-szintek emelkedése, hyperkalaemia hematokritérték csökkenése, a hemoglobin-szint csökkenése, a szérum bilirubinszint emelkedése, hyponatraemia * Jelentettek egy tünetegyüttest, amelyben a következők közül egy vagy több jelentkezhet: láz, vasculitis, myalgia, arthralgia/arthritis, antinukleáris antitest-pozitivitás (ANA), emelkedett vörösvértest-süllyedés (We), eosinophilia és leukocytosis, bőrkiütés, fényérzékenység vagy más bőrgyógyászati manifesztáció. Gyermekek és serdülők Klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatok azt mutatják, hogy a lizinoprilt általában jól tolerálják a hypertoniás gyermekek és serdülők, és a lizinopril biztonságossága ebben a korcsoportban hasonló, mint a felnőtteknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, ACE-inhibitorok, önmagukban, ATC kód: C09AA03 Hatásmechanizmus A lizinopril egy peptidil-dipeptidáz-inhibitor. Gátolja az angiotenzin-konvertáló enzimet (ACE), mely katalizálja az angiotenzin I konverzióját a vazokonstriktív peptiddé, az angiotenzin II-vé. Az angiotenzin II stimulálja a mellékvesekéreg aldoszteron szekrécióját is. Az ACE gátlása az angiotenzin II koncentrációjának csökkenését okozza, ami csökkent vazopresszor-aktivitást és csökkent aldoszteronszekréciót eredményez. Az utóbbi csökkenés eredménye lehet a szérum káliumszint emelkedése. Farmakodinámiás hatások Bár azt gondolják, hogy a lizinopril a vérnyomást elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer szuppresszióján keresztül okozza, a lizinopril vérnyomáscsökkentő hatású az alacsony reninszinttel rendelkező hypertoniás betegeknél is. Az ACE azonos a bradikinint lebontó kinináz II-vel. Tisztázni kell a későbbiekben, hogy az erős értágító hatással rendelkező bradikinin emelkedett szintje szerepet játszik-e a lizinopril terápiás hatásában. Klinikai hatásosság és biztonságosság A lizinopril mortalitásra és morbiditásra gyakorolt hatását szívelégtelenségben nagy dózisok (32,5 mg vagy 35 mg naponta egyszer) és kis dózisok (2,5 g vagy 5 mg naponta egyszer) összehasonlításával vizsgálták. Egy vizsgálatban 3164 beteget vizsgáltak, a túlélő betegek átlagos utánkövetési időszaka 46 hónap volt; a nagy dózisú lizinopril 12%-os kockázatcsökkenést okozott a bármely okú mortalitás és bármely okú kórházi kezelés (p = 0,002) és 8%-os kockázatcsökkenést a bármely okú mortalitás és a cardiovascularis okból történt kórházi kezelés (p = 0,036) kombinált végpontjában az alacsony dózishoz viszonyítva. Megfigyelték a bármely okú mortalitás (8%; p = 0,128) és a cardiovascularis mortalitás (10%; p = 0,073) kockázatának csökkenését. Egy post-hoc elemzésben a szívelégtelenség miatti kórházi felvételek száma 24%-kal csökkent (p = 0,002) a nagy dózisú lizinoprillel kezelt betegekben a kis dózissal összehasonlítva. A tünetekre vonatkozó előnyök a kis és nagy dózisú lizinoprillel kezelt betegeknél hasonlóak voltak. A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a mellékhatások a nagy és kis dózisú lizinoprillel kezelt betegeknél hasonlóak voltak összetételben és számban is. Az ACE-gátlás miatt kialakuló, előre megjósolható hatások, mint a hypotonia vagy vesefunkció-változás, kezelhetők voltak, és a kezelést ezek miatt csak ritkán kellett leállítani. A köhögés a nagydózisú lizinoprillel kezelt betegeknél ritkább volt, mint kis dózis esetén. A GISSI-3 vizsgálatban, amelyben 2×2 faktoriális elrendezést használtak a 6 héten át monoterápiában, illetve kombinációban adott lizinopril és glicerin-trinitrát hatásainak összehasonlítására a placebóval szemben 19 394 betegnél, akik a kezelést az acut myocardialis infarctust követő 24 órán belül megkapták, azt találták, hogy a lizinopril 11%-os, statisztikailag szignifikáns kockázatcsökkenést okozott a mortalitásban a kontrollhoz képest (2p = 0,03). A kockázatcsökkenés a glicerin-trinitráttal nem volt szignifikáns, de a lizinopril és a glicerin-trinitrát kombinációja szignifikáns, 17%-os kockázatcsökkenést okozott a mortalitásban a kontrollhoz képest (2p = 0,02). A mortalitás szempontjából előzetesen nagy kockázatúnak ítélt idősek (> 70 év felett) és nők alcsoportjában szignifikáns előnyt figyeltek meg a mortalitás és a szívfunkció kombinált végpontjában. Az összes betegre, valamint a nagykockázatú alcsoportokra vonatkozó kombinált végpontok 6 hónap után szintén szignifikáns előnyt jelentettek a lizinoprillel vagy lizinopril plusz glicerin-trinitráttal 6 hétig kezelt betegeknél, ami a lizinopril preventív hatására utal. Mint minden vazodilatátor-kezelés esetén, a lizinopril-kezeléssel kapcsolatban is nőtt a hypotonia és kóros vesefunkció incidenciája, de ez nem okozott arányos emelkedést a mortalitásban. Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus vizsgálatban, amely a lizinoprilt egy kalciumcsatorna-blokkolóval hasonlította össze 335 hypertoniás, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél, akiknél a kezdődő nephropathiát microalbuminuria jelezte. A 12 hónapon át, napi egyszer 10-20 mg-ban adott lizinopril a szisztolés vérnyomást 13 Hgmm-rel, a diasztolést 10 Hgmm-rel, a vizelet albumin-exkréciós rátáját pedig 40%-kal csökkentette. A vérnyomás hasonló mértékű csökkenését okozó kalciumcsatorna-blokkolóval összehasonlítva, a lizinoprillel kezelteknél szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a vizelet albumin-exkréciós rátája, ami annak a bizonyítéka, hogy a lizinopril ACE-inhibitor hatása a microalbuminuriát a vérnyomáscsökkentő hatáson kívül, a veseszövetre kifejtett közvetlen hatáson keresztül is csökkentette. A lizinopril-kezelés nem befolyásolja a vércukorkontrollt, ezt igazolja, hogy nem hat szignifikáns mértékben a glikált hemoglobin (HbA1c) szintjére. Renin-angiotenzin rendszeren ható szerek Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban. Gyermekek és serdülők Egy klinikai vizsgálatban, amelybe 115, 6-16 éves, hypertoniás gyermeket és serdülőt vontak be, az 50 kg testtömeg alatti gyermekek és serdülők 0,625 mg, 2,5 mg vagy 20 mg lizinoprilt kaptak naponta egyszer, és az 50 kg vagy azt meghaladó testtömegű gyermekek és serdülők 1,25 mg, 5 mg vagy 40 mg lizinoprilt kaptak naponta egyszer. A 2 hetes kezelés végén a naponta egyszer alkalmazott lizinopril a dózistól függően csökkentette a vérnyomás hullámvölgy 6 órájának átlagértékét ("trough blood pressure"); tartós antihipertenzív hatást az 1,25 mg-nál magasabb dózisoknál tapasztaltak. Ez a hatás beigazolódott a kezelés visszavonásakor, amikor a diasztolés nyomás kb. 9 Hgmm-rel magasabbra emelkedett a placebocsoportban, mint a közepes vagy nagy dózisú lizinoprilt kapó betegek csoportjában. A lizinopril dózistól függő antihipertenzív hatása kiegyensúlyozott volt a különböző demográfiai alcsoportokban: életkor, Tanner-stádium, nem és etnikum. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A lizinopril egy orálisan aktív nem-szulfhidril ACE-inhibitor. Felszívódás A lizinopril per os adását követően a plazma csúcskoncentrációk 7 órán belül kialakulnak, bár acut myocardialis infarctusban a plazma csúcskoncentrációk kialakulásához szükséges idő kismértékben megnyúlt. A vizeletből történő kinyerés alapján a lizinopril felszívódásának mértéke körülbelül 25%-os, a betegek közötti variabilitás 6-60% a vizsgált dózistartományban (5-80 mg). Az abszolút biohasznosulás a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél körülbelül 16%-ra csökken. A lizinopril felszívódását az étkezés nem befolyásolja. Eloszlás A lizinopril valószínűleg nem kötődik más plazmafehérjékhez, mint a keringő angiotenzin-konvertáló enzimhez (ACE). A patkányokon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a lizinopril csekély mértékben jut át a vér-agy gáton. Elimináció A lizinopril nem metabolizálódik, és teljes mértékben változatlan formában ürül ki a vizelettel több dózis adását követően. A lizinopril effektív akkumulációs felezési ideje 12,6 óra. A lizinopril clearance-e egészséges embereknél körülbelül 50 ml/perc. A csökkenő szérumkoncentrációk elnyújtott terminális fázist eredményeznek, de ez nem okoz gyógyszerkumulációt. Ez a terminális fázis valószínűleg a szaturálható ACE-kötéseket mutatja és nem arányos a beadott dózissal. Májkárosodás A májfunkció károsodása cirrhosisos betegeknél a lizinopril felszívódásának (a vizeletből történő kinyerés alapján) kb. 30%-os csökkenését eredményezte, de az expozíció (körülbelül 50%-kal) nőtt az egészségesekhez viszonyítva a csökkent clearance következtében. Vesekárosodás Károsodott veseműködés esetén csökken a főként vesén keresztül kiválasztódó lizinopril eliminációja, de ez a csökkenés csak akkor válik klinikailag jelentőssé, ha a glomerulus filtrációs ráta 30 ml/perc alá csökken. Enyhe és középesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 30-80 ml/perc) az átlagos AUC csak 13%-kal nő, míg súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 5-30 ml/perc) az AUC átlagos növekedése 4,5-szörös. A lizinopril dialízissel eltávolítható. A 4 órás hemodialízis alatt a lizinoprilkoncentráció átlagosan 60%-kal csökken, a dialízis-clearance 40 és 55 ml/perc között van. Szívelégtelenség Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nagyobb a lizinopril-expozíció egészségesekkel összehasonlítva (az AUC átlagosan 125%), de a lizinopril vizeletből történő kinyerése alapján a felszívódás körülbelül 16%-kal csökkent az egészségesekkel összehasonlítva. Gyermekek és serdülők A lizinopril farmakokinetikai tulajdonságait 29, 6-16 éves korú, hypertoniás gyermek és serdülő esetében vizsgálták, akiknek a glomerulus filtrációs rátája 30 ml/perc/1,73 m2 fölött volt. 0,1-0,2 mg/ttkg dózisok alkalmazását követően a lizinopril az egyensúlyi állapotban mért maximális plazmakoncentrációt 6 óra múlva érte el. A vizelettel kiürített mennyiség alapján a lizinopril felszívódásának mértéke kb. 28% volt. Ezek az értékek hasonlóak a felnőtteknél korábban kapott értékekhez. Az AUC- és a Cmax-értékek gyermekek és serdülők esetében ebben a vizsgálatban megegyeztek a felnőttek esetében megfigyelt értékekkel. Idősek Időseknél magasabbak a vérszintek és nagyobb a koncentráció-idő görbe alatti terület is (körülbelül 60%-kal) a fiatalokkal összehasonlítva. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nemklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a lizinopril nem jelent különleges veszélyt az emberre. Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlókról, mint gyógyszerhatástani csoportról kimutatták, hogy a magzati fejlődés késői szakaszában magzati halált és magzati fejlődési rendellenességeket okoz, különösen a koponya esetében. Magzati károsodásként az intrauterin növekedés csökkenéséről és a ductus arteriosus záródásának az elmaradásáról is beszámoltak. Ezek a fejlődési rendellenességek valószínűleg részben az ACE-gátlók közvetlenül a magzati renin-angiotenzin rendszerre kifejtett hatásának, részben pedig az anyai hypotonia következtében csökkenő foetoplacentalis véráramlás során jelentkező ishaemiának és a csökkent magzati oxigén-/tápanyag-ellátásnak a következményei. Csomagolás6.5. Csomagolás típusa és kiszerelése 28 db tabletta PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egykeresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-4916/02 (Lisopress 2,5 mg tabletta 28×) OGYI-T-4916/01 (Lisopress 5 mg tabletta 28×) OGYI-T-4916/03 (Lisopress 10 mg tabletta 28×) OGYI-T-4916/04 (Lisopress 20 mg tabletta 28×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA Lisopress 2,5 mg tabletta: A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000.05.16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2005.01.24. Lisopress 5 mg, 10 mg és 20 mg tabletta: A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996.03.19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2003.02.25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. március 4. 4 OGYÉI/4809/2019 OGYÉI/4812/2019 OGYÉI/4814/2019 OGYÉI/4816/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okozhat (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, javasolt a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése. ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan kell vizsgálni hypotonia esetleges kialakulása szempontjából. (lásd 4.3, 4.4 pontot). Szoptatás Mivel nem áll rendelkezésre adat a lizinopril szoptatás alatt történő alkalmazására vonatkozóan, a készítményt nem javasolt adni szoptatás alatt, hanem szoptatás alatt ajánlott átállni olyan készítményre, melynek biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen újszülöttek és koraszülöttek esetén. | 
