Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II-antagonisták, ATC-kód: C09C A08

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Az olmezartán-medoxomil hatékony, per os alkalmazható, szelektív angiotenzin II-receptor- (AT1 típusú) antagonista. Várhatóan leállítja az angiotenzin II-nek az AT1-receptor által közvetített minden fajta hatását, függetlenül az angiotenzin II forrásától, illetve szintetizálási útvonalától. Az angiotenzin II (AT1)-receptor szelektív antagonizmusa a plazma reninszint és az angiotenzin I, valamint II koncentrációjának növekedését eredményezi, valamint némi csökkenést a plazma aldoszteron koncentrációban.

Az angiotenzin II a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer elsődleges vazoaktív hormonja és az 1. típusú (AT1) receptor útján jelentős szerepet játszik a magas vérnyomás patofiziológiájában.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Hypertoniában adva az olmezartán-medoxomil dózisfüggő, hosszan tartó csökkenést okoz az artériás vérnyomásban. Nincs bizonyíték arra, hogy az első dózis hatására alacsony vérnyomás, illetve a hosszú távú kezelés során hozzászokás (tachyphylaxia) alakulna ki, vagy arra, hogy vérnyomáskiugrás (rebound) következne be a terápia megszakítása után.

A napi egyszeri dózis az olmezartán-medoxomilból hatékonyan és egyenletesen csökkenti a vérnyomást egy 24 órás dózisintervallumon keresztül. A napi egyszeri adagolás hasonló csökkenést idézett elő a vérnyomásban, mint a napi kétszeri adagolás ugyanakkora napi adag mellett.

Folyamatos kezelés esetén a vérnyomás maximális csökkenését 8 héttel a terápia megkezdése után lehet elérni, habár a vérnyomáscsökkentő hatás lényegi részét a kezelés második hete után már meg lehet figyelni. Ha hidroklorotiaziddal együtt használják, a vérnyomáscsökkentő hatás összeadódik, és az együttes szedést jól tolerálja a szervezet.

Az olmezartán hatását a mortalitásra és a morbiditásra még nem ismerjük.

A Randomizált Olmezartán és Diabeteses Microalbuminuria Prevenciós (ROADMAP) vizsgálatba bevont 4447 normoalbuminuriás és legalább egy további cardiovascularis rizikófaktorral rendelkező 2-es típusú diabetesben szenvedő betegen azt vizsgálták, hogy az olmezartán-kezelés késlelteti-e a microalbuminuria kialakulását. Az átlagos 3,2 éves utánkövetési periódus alatt a betegek olmezartánt vagy placebót, valamint (ACE-gátlók vagy ARB-k kivételével) más vérnyomáscsökkentő szereket kaptak.
Elsődleges végpontként a vizsgálat jelentős kockázatcsökkenést mutatott ki a microalbuminuria kialakulásáig eltelt idő vonatkozásában, az olmezartán javára. A vérnyomás-különbségekkel való korrigálás után azonban ez a kockázatcsökkenés nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Az olmezartáncsoport betegeinek 8,2%-ában (2160-ból 178-ban) és a placebocsoport betegeinek 9,8%-ában (2139-ből 210-ben) fejlődött ki microalbuminuria.
Másodlagos végpontként cardiovascularis esemény az olmezartánnal kezelt csoportból 96 betegnél (4,3%) és a placebóval kezelt csoportból 94 betegnél (4,2%) fordult elő. A cardiovascularis mortalitás magasabb volt az olmezartánnal kezelt csoportban (15 beteg; 0,7%) a placebóhoz viszonyítva (3 beteg; 0,1%), jóllehet, a két csoportban hasonló gyakoriságot mutatott a nem-halálos kimenetelű stroke (14 beteg; 0,6% vs. 8 beteg; 0,4%), a nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus (17 beteg; 0,8% vs. 26 beteg; 1,2%) és a nem-cardiovascularis mortalitás (11 beteg; 0,5% vs. 12 beteg; 0,5%) előfordulása. Az össz-mortalitás az olmezartán esetében számszerűen növekedett [26 beteg (1,2%) vs. 15 beteg (0,7%)], melyet a fatális kimenetelű nagyobb számú cardiovascularis eset váltott ki.

Az ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) vizsgálatban, azt tanulmányozták, hogy az olmezartán-kezelés csökkenti-e a végstádiumú vesebetegség előfordulási gyakoriságát diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken. A vizsgálatba bevont randomizált 577 japán és kínai, manifeszt nephropathiában szenvedő 2-es típusú diabeteses betegen megfigyelték az olmezartánnak a renalis és cardiovascularis kimenetelre gyakorolt hatásait. Az átlagos 3,1 éves utánkövetési periódus alatt a betegek olmezartánt vagy placebót, valamint más vérnyomáscsökkentő szereket kaptak, az ACE-gátlókat is beleértve.
Az elsődleges összetett végpont (a szérum kreatininszint első megduplázódásáig eltelt idő, végstádiumú vesebetegség, bármilyen eredetű halálozás) az olmezartánnal kezelt csoportból 116 betegnél (41,1%) és a placebóval kezelt csoportból 129 betegnél (45,4%) alakult ki (HR: 0,97 (95%-os CI: 0,75-1,24); p = 0,791).
A másodlagos összetett cardiovascularis végpont 40 olmezartánnal kezelt betegnél (14,2%) és 53 placebóval kezelt betegnél (18,7%) fordult elő. Ez a másodlagos összetett cardiovascularis végpont az alábbiakból tevődött össze: cardiovascularis halálozást 10 (3,5%) olmezartánnal kezelt betegnél és 3 (1,1%) placebóval kezelt betegnél, összmortalitást 19 (6,7%) olmezartánnal kezelt betegnél és 20 (7,0%) placebóval kezelt betegnél, nem-halálos kimenetelű stroke-ot 8 (2,8%) olmezartánnal kezelt betegnél és 11 (3,9%) placebóval kezelt betegnél, valamint nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctust 3 (1,1%) olmezartánnal kezelt betegnél és 7 (2,5%) placebóval kezelt betegnél észleltek.

Gyermekek és serdülők
Az olmezartán-medoxomil vérnyomáscsökkentő hatását egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 302 fő, 6 - betöltött 18 év közötti hypertoniás gyermeken és serdülőn tanulmányozták.
A vizsgálati populáció egy 112 betegből álló tisztán feketebőrű kohorszból és egy 190 betegből álló vegyes faji kohorszból állt, az utóbbiak közül 38 feketebőrű beteggel. A hypertonia etiológiája túlnyomórészt essentialis hypertonia volt (87%-ban a feketebőrű kohorszban, 67%-ban a vegyes kohorszban). A 20-35 kg közötti testtömegű betegeket vagy a naponta egyszer 2,5 mg olmezartán-medoxomilt (alacsony dózist) vagy a naponta egyszer 20 mg olmezartán-medoxomilt (nagy dózist) kapó csoportba, míg a ? 35 kg testtömegűeket vagy a naponta egyszer 5 mg olmezartán-medoxomilt (alacsony dózist) vagy a naponta egyszer 40 mg olmezartán-medoxomilt (nagy dózist) kapó csoportba randomizálták. Az olmezartán-medoxomil szignifikánsan csökkentette mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást a testtömegre korrigált, dózisfüggő módon. Az olmezartán-medoxomil mind alacsony, mind magas dózisban jelentősen, a kiindulási értékhez viszonyítva 6,6 illetve 11,9 Hgmm-rel csökkentette a szisztolés vérnyomást. Ez a hatás is megfigyelhető volt a 2 hetes randomizált megvonásos fázis alatt is, amikor mind az átlagos szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás statisztikailag szignifikáns "rebound" emelkedést mutatott a placebocsoportban, az olmezartáncsoporthoz viszonyítva. A kezelés hatásos volt mind a primaer, mind a secundaer hypertoniában szenvedő pediátriai betegeken. Amint az a felnőtt lakosság körében is megfigyelhető, a vérnyomáscsökkenés mértéke kisebb volt a feketebőrű betegeknél.
Ugyanebben a vizsgálatban, 59 fő ? 5 kg testtömegű, 1-5 év közötti beteg napi 0,3 mg/kg olmezartán-medoxomilt kapott, 3 héten át egy nyílt fázisban, majd random módon olmezartán-medoxomilt vagy placebót kapott egy kettős vak fázisban. A kezelés abbahagyása utáni második hét végén az átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomás mélypontja 3/3 Hgmm-rel alacsonyabb volt az olmezartán-medoxomil-csoportban; ez a vérnyomáskülönbség nem volt statisztikailag szignifikáns (95%-os CI: -2 - 7 / -1 - 7).

Egyéb információk:

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.
A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás
Az olmezartán-medoxomil egy prodrug. A gastrointestinalis traktusból való abszorpció közben a bél nyálkahártyájában és a máj felé tartó vérben található észterázok gyorsan alakítják át a farmakológiailag aktív metabolittá, olmezartánná.
Sem intakt olmezartán-medoxomilt, sem intakt medoxomil oldalláncot nem lehetett kimutatni a plazmában vagy az exkrétumokban. Az olmezartánnak tabletta formában az átlagos abszolút biológiai hasznosulása 25,6% volt.

Az olmezartán átlagos plazma csúcskoncentrációja (Cmax) 2 órán belül jelentkezik az olmezartán-medoxomil per os alkalmazását követően, és az olmezartán plazmakoncentrációja mintegy 80 mg-os egyszeri per os bevitt adagig közel lineárisan emelkedik.

Az étel minimális hatást gyakorol az olmezartán biológiai hasznosulására, ezért az olmezartán-medoxomilt be lehet étellel vagy anélkül is venni.

Nemtől függő, klinikailag releváns különbségeket az olmezartán farmakokinetikájában nem lehetett megfigyelni.

Az olmezartán erősen kötődik a plazmaproteinekhez (99,7%), de annak a lehetősége, hogy klinikailag szignifikáns proteinhez kötött kiszorítási interakció jelentkezne az olmezartán és egyéb erősen kötődő, vele együtt szedett gyógyszerek között, alacsony (ezt igazolja az olmezartán-medoxomil és a warfarin között fellépő klinikailag szignifikáns interakció hiánya). Az olmezartán kötődése a vérsejtekhez elhanyagolható. Az átlagos megoszlási térfogat intravénás bevitel esetén alacsony (16-29 liter).

Biotranszformáció és elimináció
A teljes plazmaclearance tipikusan 1,3 l/óra (CV, 19%) volt, viszonylag lassú a hepatikus vérárammal (mintegy 30 l/óra) összehasonlítva. A 14C jelölésű olmezartán-medoxomil egyszeri per os bevitelét követően a bevitt radioaktivitás 10-16%-a került a vizeletbe (túlnyomó részt a dózis bevitelét követő 24 órán belül), míg a visszanyert radioaktivitás fennmaradó része a széklettel ürült ki. A 25,6%-os szisztémás elérhetősége alapján ki lehetett számolni, hogy az abszorbeált olmezartán vesén keresztül (mintegy 40%) és hepatobiliáris kiválasztással (mintegy 60%) is ürül. Az összes visszanyert radioaktivitást olmezartánként lehetett azonosítani. Egyéb lényeges metabolitot nem lehet kimutatni. Az olmezartán enterohepatikus körforgása minimális. Tekintettel arra, hogy az olmezartán nagy része az epe útján kerül kiválasztásra, epeúti elzáródásban alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az olmezartán terminális eliminációs felezési ideje 10-15 óra között változik többszöri per os bevitel után. Az egyensúlyi állapotot az első néhány dózis után érte el, és további akkumuláció nem volt bizonyítható 14 nap folyamatos bevitelt követően. A renalis clearance kb. 0,5-0,7 l/óra volt, és független volt az adagolástól.

Különleges betegcsoportok farmakokinetikája

Gyermekek és serdülők
Az olmezartán farmakokinetikáját 1-16 év közötti hipertóniás gyermek-és serdülő betegeken tanulmányozták. Az olmezartán clearance-e a gyermek és serdülő betegek esetében hasonló volt a felnőtt betegekben mért testtömegre korrigált értékekhez.
Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai információk a vesekárosodott gyermekek és serdülők esetében.

Idősek (65 éves vagy idősebb):
Hypertoniás betegekben, egyensúlyi állapotban az AUC kb. 35%-kal volt nagyobb időseknél (65-75 év), és kb. 44%-kal volt nagyobb aggkorú emberek esetében (75 év felett), összehasonlítva a fiatalabb korcsoporttal. Ez, legalábbis részben, összefüggésben lehet ezen betegcsoport esetében a vesefunkció átlagos csökkenésével.

Vesekárosodás:
Az AUC egyensúlyi állapotban 62, 82, illetve 179%-kal növekedett meg enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban, az egészséges kontrollcsoporttal összehasonlítva (lásd 4.2 és 4.4 pontokat).

Májkárosodás:
Egyszeri per os bevételt követően az olmezartán AUC-értékek 6, illetve 65%-kal voltak magasabbak enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban, mint a megfelelő egészséges kontrollcsoportban. Az olmezartán le nem kötött hányada 2 órával a bevitel után az egészségesekben, az enyhe és a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben 0,26%, 0,34%, illetve 0,41% volt. Ismételt adagolás esetén, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az olmezartán átlagos AUC ismét 65%-kal volt magasabb, mint a megfelelő egészséges kontrollcsoportban. Az olmezartán átlagos Cmax-értékek hasonlóak voltak májkárosodásban szenvedő betegek és egészséges emberek esetében. Az olmezartán-medoxomilt nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (lásd 4.2 és 4.4. pontokat).

Gyógyszerkölcsönhatások

Epesavmegkötő koleszevelám:
40 mg olmezartán-medoxomil és 3750 mg koleszevelám-hidroklorid egyidejű alkalmazása egészséges egyéneknél 28%-kal csökkentette az olmezartán Cmax és 39%-kal az olmezartán AUC értékét. Kisebb hatás volt megfigyelhető, ha az olmezartán-medoxomilt 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazták, ekkor a Cmax értéke 4%-kal, az AUC értéke pedig 15%-kal csökkent. Az olmezartán eliminációs félideje 50-52%-kal csökkent, függetlenül attól, hogy az olmezartán-medoxomilt egyidejűleg vagy 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazták (lásd 4.5 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A patkányokban és kutyákban végrehajtott krónikus toxicitási kísérletekben az olmezartán-medoxomil a többi AT1-receptor-antagonistához és az ACE-inhibitorokhoz hasonló hatásokat mutatott: megnövekedett a vér karbamid (BUN) és kreatinin szintje (mert a vesékben funkcionális változásokat okozott az AT1-receptorok blokkolása); a szív tömegének csökkenése; a vörösvértest-paraméterek csökkenése (vörösvértestszám, hemoglobin, hematokrit); a vesekárosodás szövettani jelei láthatók (a vese epithelium regeneratív léziója, a bazálmembrán megvastagodása, a tubulusok dilatációja). Ezek a káros hatások, amelyeket az olmezartán-medoxomil farmakológiai működése okozott, előfordultak egyéb AT1-receptor-antagonisták és az ACE-inhibitorok preklinikai vizsgálataiban, és ezek csökkenthetők nátrium-klorid egyidejű per os adagolásával.
Mindkét fajnál meg lehetett figyelni a plazma reninaktivitás növekedését és a vese juxtaglomerularis sejtjeinek hypertrophiáját/hyperplasiáját. Ezek a változások, amelyek az ACE-inhibitorok és egyéb AT1-receptor-antagonisták tipikus hatásai, úgy tűnik, nem rendelkeznek klinikai relevanciával.

Egyéb AT1-receptor-antagonistákhoz hasonlóan az olmezartán-medoxomil növeli a kromoszóma-törések előfordulását in vitro sejtkultúrákban. Nem lehetett releváns hatásokat megfigyelni a különböző in vivo kísérletekben, ahol olmezartán-medoxomilt nagyon nagy, akár 2000 mg/ttkg-os per os dózisokban alkalmaztak. Az összehasonlító genotoxicitási tesztelés végső adatai arra utalnak, hogy az olmezartán nagy valószínűséggel nem fejt ki genotoxikus hatást a klinikai használat feltételei között.
Az olmezartán-medoxomil nem volt karcinogén sem a patkányok esetében 2 éves karcinogenitási vizsgálat eredményeként, sem egerek esetében, amelyeket két 6 hónapos karcinogenicitási vizsgálatnak vetettek alá, ahol transzgenikus modelleket használtak.

Patkányokban elvégzett reproduktív vizsgálatokban az olmezartán-medoxomil nem hatott a termékenységre, és nincs bizonyíték teratogén hatásokra. Hasonlóan egyéb angiotenzin II-antagonistákhoz az utódok túlélése csökkent az olmezartán-medoxomil hatására, és a vesék kehelytágulatát lehetett megfigyelni, ha az anyaállat a terhesség kései szakaszában, illetve a szoptatás során ki volt téve a gyógyszer hatásának. Egyéb magas vérnyomás elleni szerekhez hasonlóan az olmezartán-medoxomil toxikusabbnak bizonyult a vemhes nyulak számára, mint a vemhes patkányok számára, mindazonáltal foetotoxicus hatásra utaló jel nem volt.