Mediris

Csomagolás

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (high-density polyethylene, HDPE) tartály gyermekbiztos zárókupakkal. A tartályokat alumíniumfólia zárja. Minden egyes tartályt kis műanyag nedvszívó kapszulával (szilikagél) láttak el.

Tartályonként 30, 120 vagy 240 tabletta.

Dobozonként 1 tartály.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Megsemmisítés

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Kezelés

A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a tartályban lévő nedvszívó kapszulát ne nyeljék le.

A használati utasításokat lásd a 4.2 pontban.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/481/001
EU/1/08/481/002
EU/1/08/481/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. december 2.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. december 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A szöveg ellenőrzésének dátuma: {ÉÉÉÉ.HH}

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.
1. A GYÓGYSZER NEVE

Kuvan 100 mg por belsőleges oldathoz
Kuvan 500 mg por belsőleges oldathoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Kuvan 100 mg por belsőleges oldathoz

100 mg szapropterin-dihidroklorid (sapropterin dihydrochloride) tasakonként (ami 77 mg szapropterinnek felel meg).

Ismert hatású segédanyag(ok)
0,3 mmol (12,6 mg) kálium tasakonként.

Kuvan 500 mg por belsőleges oldathoz

500 mg szapropterin-dihidroklorid (sapropterin dihydrochloride) tasakonként (ami 384 mg szapropterinnek felel meg).

Ismert hatású segédanyag(ok)
1,6 mmol (62,7 mg) kálium tasakonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por belsőleges oldathoz
Törtfehér vagy világossárga por

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Kuvan a hyperphenylalaninaemia (HPA) kezelésére javallott phenylketonuriában (PKU) szenvedő felnőttek és bármilyen életkorú gyermekek számára, akik bizonyítottan reagálnak erre a kezelésre (lásd 4.2 pont).

A Kuvan alkalmazása azoknál a tetrahidrobiopterin (BH4) hiányban szenvedő felnőtteknél és bármely korcsoportba tartozó gyermeknél is javallott a hyperphenylalaninaemia (HPA) kezelésére, akik bizonyítottan reagálnak erre a kezelésre (lásd 4.2 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Kuvan-kezelést a PKU- és a BH4-hiány kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni és felügyelni.

A gyógyszer szedése során a vér fenilalaninszintjének megfelelő beállítása és a kiegyensúlyozott tápanyagbevitel biztosítása érdekében az étrend fenilalanin-tartalmára és a teljes fehérjefogyasztásra tudatosan oda kell figyelni.

Mivel a PKU- vagy BH4-hiány miatt bekövetkező HPA krónikus állapot, a Kuvan tartós használatra való, amennyiben egyszer kimutatták, hogy a beteg a készítményre reagál (lásd 5.1 pont).

Adagolás

PKU
PKU-ban szenvedő felnőttek és gyermekek számára a Kuvan kezdő adagja naponta egyszer 10 mg/ttkg. Az orvos által meghatározott adag a megfelelő fenilalanin-vérszint elérése és fenntartása érdekében módosulhat; általában 5 és 20 mg/ttkg/nap között mozog.

BH4-hiány
BH4-hiányban szenvedő felnőttek és gyermekek számára a Kuvan kezdő adagja naponta összesen 2 - 5 mg/ttkg. Az adag akár összesen 20 mg/ttkg/nap dózisig emelhető.

A 20 kg-ot meghaladó testtömegű betegeknél a testtömeg alapján számított napi adagot 100 mg legközelebbi többszörösére kell kerekíteni.

Adagolás beállítása
A szapropterinnel végzett kezelés a vér fenilalaninszintjét a kívánt terápiás szint alá csökkentheti. A vér fenilalaninszintjének a kívánt terápiás tartományba kerülése és ott tartása érdekében a Kuvan adagjának a beállítására vagy az étrendi fenilalanin-bevitel módosítására lehet szükség.

Különösen gyermekeknél a kezelőorvos utasításai szerint a vér fenilalanin- és tirozinszintjét minden egyes dózismódosítás után egy-két héttel ellenőrizni, majd azt követően rendszeresen monitorozni kell.

Amennyiben a Kuvan-kezelés során a vér fenilalaninszintjének nem megfelelő szabályozása figyelhető meg, akkor a Kuvan adag módosításának mérlegelése előtt ellenőrizni kell, hogy a beteg mennyire tartotta be az előírt kezelést és a diétát.

A Kuvan-kezelést csak orvosi ellenőrzés mellett szabad megszakítani. Gyakoribb ellenőrzésre lehet szükség, mivel a vér fenilalaninszintje emelkedhet. A vér fenilalaninszintjének a kívánt terápiás tartományban történő tartása érdekében az étrend módosítására lehet szükség.

A terápiás válasz meghatározása
Gyermekeknél a kezelés a lehető legkorábban történő elkezdése alapvető fontosságú az idegrendszeri betegségek irreverzibilis klinikai manifesztációinak, felnőtteknél a kognitív deficitek és a pszichiátriai betegségek tartósan emelkedett fenilalanin-vérszintek következtében kialakuló megjelenésének elkerülése érdekében.

A gyógyszerre adott választ a fenilalanin-vérszint csökkenése határozza meg. A vér fenilalaninszintjét a Kuvan alkalmazása előtt, majd a javasolt kezdő dózissal végzett 1 hetes használat után ellenőrizni kell. Amennyiben a vér fenilalaninszint nem csökken megfelelően, akkor az adag a vér fenilalaninszint egy hónapon át tovább folytatott hetenkénti ellenőrzése mellett hetente, legfeljebb napi 20 mg/ttkg-os adagig emelhető. Ebben az időszakban az étrendből származó fenilalanin-bevitelt állandó szinten kell tartani.

A kielégítő terápiás válasz definíciója, hogy a vér fenilalaninszint ? 30 százalékkal csökken vagy az adott betegben elérik a kezelőorvos által meghatározott terápiás fenilalanin-vérszint célértéket. Nem reagálóknak tekintendők azok a betegek, akik a leírt egyhónapos tesztperiódus alatt ezt a válaszszintet nem érik el. Ezek a betegek nem kezelhetők a Kuvannal, a Kuvan alkalmazását pedig le kell állítani.

Amennyiben megállapították azt a tényt, hogy a beteg a gyógyszerre reagál, akkor az adag a terápiára adott válasz alapján a napi 5 - 20 mg/ttkg közötti dózistartományban változtatható.

Minden dózismódosítás után egy vagy két héttel, majd azt követően gyakorta a vér fenilalanin- és tirozinszintjének mérése javasolt a kezelőorvos irányítása mellett.
A Kuvannal kezelt betegeknek ezután is fenilalaninban szegény étrendet kell betartaniuk, és klinikai állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell (például ellenőrizni kell a vér fenilalanin- és tirozinszintjét, a tápanyagbevitelt és a pszichomotoros fejlődést).

Különleges betegcsoport
Idősek
A Kuvan biztonságosságát és hatásosságát 65 évesnél idősebb betegek esetében nem igazolták. Körültekintően kell eljárni, ha a gyógyszert idős betegeknek írják fel.

Vese- vagy májkárosodás
A Kuvan biztonságosságát és hatásosságát vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem igazolták. Körültekintően kell eljárni, ha a gyógyszert ilyen betegeknek írják fel.

Gyermekek és serdülők
Az adagolás mind a felnőttek, mind a gyermekek és serdülők esetében megegyező.

Az alkalmazás módja

A Kuvant a felszívódás elősegítése érdekében étkezés közben kell bevenni.

A PKU-ban szenvedő betegeknél a Kuvant napi egyszeri adagként kell alkalmazni, minden egyes nap ugyanabban az időpontban, lehetőleg reggel.

BH4-hiányban szenvedő betegek esetén a napi teljes adagot 2-3 kisebb dózisban kell bevenni a nap folyamán.

Az oldatot a kezdeti feloldódást követő 30 percen belül meg kell inni. A fel nem használt oldatot az alkalmazás után ki kell dobni.

20 kg-nál nagyobb testtömegű betegek
A tasak(ok) tartalmát 120-240 ml vízbe kell önteni, és a feloldódásig kevergetni kell.

Legfeljebb 20 kg-os testtömegű gyermekek (csak 100 mg port tartalmazó tasak[ok] használható[k]) A Kuvan csomag nem tartalmazza a legfeljebb 20 kg-os testtömegű gyermekek számára történő adagoláshoz szükséges mérőeszközöket (azaz a 20, 40, 60, 80 ml-es beosztásokkal ellátott adagolópoharat és az 1 milliliteres beosztásokkal ellátott 10 ml-es és 20 ml-es szájfecskendőt). Ezekkel az eszközökkel ellátják a veleszületett anyagcsere-rendellenességekre szakosodott gyermekgyógyászati központokat, így ők biztosítani tudják azokat a betegek gondozói számára.

A megfelelő számú 100 mg-os tasakot az 1-4. táblázatban feltüntetett mennyiségű vízben kell feloldani, az előírt napi teljes adag alapján.

Amennyiben ennek az oldatnak csak egy részét kell beadni, szájfecskendőt kell alkalmazni a beadandó oldat térfogatának felszívásához. Az oldatot ezután a gyógyszer beadásához használt másik adagolópohárba lehet átadagolni. Csecsemőknél szájfecskendő is használható. Legfeljebb 10 ml-es mennyiség alkalmazásához 10 ml-es szájfecskendőt, 10 ml-nél nagyobb mennyiség alkalmazásához pedig 20 ml-es szájfecskendőt kell használni.

1. táblázat: A napi 2 mg/kg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg testtömegű gyermekek esetében

Testtömeg (kg)
Teljes adag (mg/nap)
Feloldandó tasakok száma
(csak 100 mg-os hatáserősség)
Oldódási térfogat (ml)
Az alkalmazandó oldat térfogata (ml)*
2
4
1
80
3
3
6
1
80
5
4
8
1
80
6
5
10
1
80
8
6
12
1
80
10
7
14
1
80
11
8
16
1
80
13
9
18
1
80
14
10
20
1
80
16
11
22
1
80
18
12
24
1
80
19
13
26
1
80
21
14
28
1
80
22
15
30
1
80
24
16
32
1
80
26
17
34
1
80
27
18
36
1
80
29
19
38
1
80
30
20
40
1
80
32
*A napi teljes dózis mennyiségét jelöli.
Öntse ki a fel nem használt oldatot a por feloldását követő 30 percen belül

2. táblázat: A napi 5 mg/kg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg testtömegű gyermekek esetében

Testtömeg (kg)
Teljes adag (mg/nap)
Feloldandó tasakok száma
(csak 100 mg-os hatáserősség)
Oldódási térfogat (ml)
Az alkalmazandó oldat térfogata (ml)*
2
10
1
40
4
3
15
1
40
6
4
20
1
40
8
5
25
1
40
10
6
30
1
40
12
7
35
1
40
14
8
40
1
40
16
9
45
1
40
18
10
50
1
40
20
11
55
1
40
22
12
60
1
40
24
13
65
1
40
26
14
70
1
40
28
15
75
1
40
30
16
80
1
40
32
17
85
1
40
34
18
90
1
40
36
19
95
1
40
38
20
100
1
40
40
*A napi teljes dózis mennyiségét jelöli.
Öntse ki a fel nem használt oldatot a por feloldását követő 30 percen belül

3. táblázat: A napi 10 mg/kg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg testtömegű gyermekek esetében

Testtömeg (kg)
Teljes adag (mg/nap)
Feloldandó tasakok száma
(csak 100 mg-os hatáserősség)
Oldódási térfogat (ml)
Az alkalmazandó oldat térfogata (ml)*
2
20
1
20
4
3
30
1
20
6
4
40
1
20
8
5
50
1
20
10
6
60
1
20
12
7
70
1
20
14
8
80
1
20
16
9
90
1
20
18
10
100
1
20
20
11
110
2
40
22
12
120
2
40
24
13
130
2
40
26
14
140
2
40
28
15
150
2
40
30
16
160
2
40
32
17
170
2
40
34
18
180
2
40
36
19
190
2
40
38
20
200
2
40
40
*A napi teljes dózis mennyiségét jelöli.
Öntse ki a fel nem használt oldatot a por feloldását követő 30 percen belül

4. táblázat: A napi 20 mg/kg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg testtömegű gyermekek esetében

Testtömeg (kg)
Teljes adag (mg/nap)
Feloldandó tasakok száma
(csak 100 mg-os hatáserősség)
Oldódási térfogat (ml)
Az alkalmazandó oldat térfogata (ml)*
2
40
1
20
8
3
60
1
20
12
4
80
1
20
16
5
100
1
20
20
6
120
2
40
24
7
140
2
40
28
8
160
2
40
32
9
180
2
40
36
10
200
2
40
40
11
220
3
60
44
12
240
3
60
48
13
260
3
60
52
14
280
3
60
56
15
300
3
60
60
16
320
4
80
64
17
340
4
80
68
18
360
4
80
72
19
380
4
80
76
20
400
4
80
80
*A napi teljes dózis mennyiségét jelöli.
Öntse ki a fel nem használt oldatot a por feloldását követő 30 percen belül

A tisztításhoz ki kell venni a dugattyút a szájfecskendő hengeréből. Meleg vízzel el kell mosni a szájfecskendő mindkét részét és az adagolópoharat, és hagyni kell a levegőn megszáradni. Miután a szájfecskendő megszáradt, vissza kell tenni a dugattyút a hengerbe. A szájfecskendőt és az adagolópoharat a következő használatig el kell tenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A táplálékkal történő fenilalanin-bevitel

A Kuvannal kezelt betegeknek korlátozott fenilalanin tartalmú étrendet kell betartaniuk és klinikai állapotukat rendszeresen értékelni kell (így monitorozni kell a vér fenilalanin- és tirozinszintjét, a tápanyagbevitelt és a pszichomotoros fejlődést).

A vér alacsony fenilalanin- és tirozinszintje

A fenilalanin-tirozin-dihidroxi-L-fenilalanin (DOPA) anyagcsere-útvonal tartósan fennálló vagy ismétlődő diszfunkciója a szervezetben hiányos fehérje- és neurotranszmitter-szintézishez vezethet. Az idegrendszer fejlődési zavaraival társult, ha a csecsemő tartósan alacsony vér fenilalanin- és tirozinszintnek volt kitéve. A vér fenilalanin- és tirozinszintjének, valamint a tápanyagegyensúly megfelelő kontrolljának biztosítása érdekében a Kuvan szedésének ideje alatt a táplálékkal bevitt fenilalanin és összfehérje mennyiségére oda kell figyelni.

Egészségügyi problémák

Megbetegedések esetén javasolt az orvossal való konzultáció, mivel a vér fenilalaninszintje emelkedhet.

Görcsökkel járó betegségek

Fokozott körültekintéssel kell eljárni, amennyiben a Kuvant levodopával kezelt beteg számára írják fel. BH4-hiányban szenvedő betegeknél a levodopa és szapropterin együttes alkalmazásakor görcsöket, a görcsök exacerbatióját, fokozott izgatottságot és ingerlékenységet figyeltek meg (lásd 4.5 pont).

A kezelés megszakítása

A kezelés megszakítása után előfordulhat rebound jelenség, azaz a vér fenilalaninszintjének kezelés előtti értéket meghaladó szintre történő emelkedése.

Káliumtartalom

Kuvan 100 mg por belsőleges oldathoz
A gyógyszer 0,3 mmol (12,6 mg) per tasak káliumot tartalmaz, amit figyelembe kell venni csökkent vesefunkció vagy kontrollált kálium diéta esetén.

Kuvan 500 mg por belsőleges oldathoz
A kgyógyszer 1,6 mmol (62,7 mg) per tasak káliumot tartalmaz, amit figyelembe kell venni csökkent vesefunkció vagy kontrollált kálium diéta esetén.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Bár a dihidrofolsav-reduktáz gátlók (pl. metotrexát, trimetoprim) egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, ezek a gyógyszerek befolyásolhatják a BH4 metabolizmust. Óvatosság javasolt, amennyiben a Kuvan szedése alatt ilyen gyógyszereket használnak.

A BH4 a nitrogén-oxid szintetáz enzim egyik kofaktora. Óvatosság javasolt minden olyan esetben, amikor a Kuvant egyidejűleg adják olyan gyógyszerekkel (beleértve a lokálisan alkalmazott készítményeket is), melyek értágulatot okoznak a nitrogén-oxid (NO) metabolizmusának vagy hatásának befolyásolásával. Ide tartoznak a klasszikus NO donorok (pl. glicerin-trinitrát (GTN), izoszorbid-dinitrát (ISDN), nitroprusszid-nátrium (SNP), molszidomin), az 5-ös típusú foszfodiészteráz (PDE-5) gátlók és a minoxidil.

Körültekintően kell eljárni, amennyiben Kuvant írnak fel levodopával kezelt betegek számára. BH4-hiányban szenvedő betegeknél a levodopa és szapropterin együttes alkalmazásakor görcsrohamokat, a görcsrohamok exacerbatióját, fokozott izgatottságot és ingerlékenységet figyeltek meg.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Kuvan terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a szülés utáni fejlődés tekintetében.

A betegséghez társuló anyai és/vagy embrionális/magzati kockázati adatok, amelyek a phenylketonuriában (PKU) szenvedő anyáknál bekövetkezett közepes mennyiségű terhességen és élveszületésen (300-1000 között) alapuló Anyai Phenylketonuria Kollaborációs Vizsgálatból (Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) állnak rendelkezésre, azt igazolták, hogy a kontrollálatlan, 600 ľmol/l feletti fenilalaninszint az idegrendszeri, szív-, valamint növekedési rendellenességek és az arc dysmorphia nagyon magas incidenciájával jár.

Az anyai vér fenilalaninszintjét ezért a terhesség előtt és alatt szorosan ellenőrizni kell. Káros hatással lehet az anyára és a magzatra, amennyiben a terhesség előtt és alatt nem ellenőrzik szorosan az anya fenilalaninszintjét. Ennél a betegcsoportnál az elsőként választandó kezelés orvosi felügyelet mellett a táplálékkal történő fenilalanin-bevitel korlátozása a terhesség előtt és alatt.

A Kuvan adását csak abban az esetben szabad mérlegelni, ha a szigorú étrendi kezelés nem csökkenti kielégítően a vér fenilalaninszintjét. Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szapropterin vagy a szapropterin metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A Kuvan alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.

Termékenység

Preklinikai vizsgálatok során nem észlelték a szapropterin hím vagy nőstény termékenységre gyakorolt hatását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Kuvan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Kuvannal kapcsolatos klinikai vizsgálatok során a szapropterin-dihidrokloriddal (5 - 20 mg/ttkg/nap adagban) kezelt 579, 4 éves és idősebb beteg körülbelül 35%-ánál észleltek mellékhatásokat. A leggyakrabban fejfájásról és orrfolyásról számoltak be.

Egy további klinikai vizsgálatban szapropterin-dihidrokloriddal (10 vagy 20 mg/ttkg/nap) kezelt 27, 4 év alatti gyermek körülbelül 30%-ánál tapasztaltak mellékhatásokat. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a "csökkent aminosavszint" (hypophenylalaninaemia), a hányás, valamint a rhinitis volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A Kuvannal végzett kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatok során, valamint a Kuvan forgalomba hozatalát követően szerzett tapasztalatok alapján az alábbi mellékhatásokat azonosították.

A következőkben használt gyakorisági terminológiára az alábbi definíciók érvényesek:
Nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert: Túlérzékenységi reakciók (a súlyos allergiás reakciókat is beleértve) és kiütések

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori: Hypophenylalaninaemia

Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Fejfájás

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Orrfolyás
Gyakori: Garat- és gégefájdalom, orrdugulás, köhögés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Hasmenés, hányás, hasi fájdalom, dyspepsia, nausea
Nem ismert: Gastritis, oesophagitis

Gyermekek és serdülők
Gyermekek esetében a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága lényegében hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakhoz.

Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A szapropterin-dihidroklorid javasolt maximális 20 mg/kg/nap adagot meghaladó dózisban való alkalmazása után fejfájásról és szédülésről számoltak be. A túladagolás kezelésének a tünetekre kell irányulnia. A QT-intervallum rövidülését (-8,32 msec) mutatták ki egy 100 mg/ttkg-os, egyszeri, terápiás dózis felett végzett vizsgálatban (az ajánlott dózis 5-szöröse). Ezt olyan betegek kezelésénél kell figyelembe venni, akik korábban megrövidült QT-intervallummal rendelkeztek (például familiáris rövid QT-szindrómás betegek esetében).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, ATC kód: A16AX07

Hatásmechanizmus

A hyperphenylalaninaemiát (HPA) a vér fenilalaninszint kóros emelkedése alapján diagnosztizálják. Általában (phenylketonuria, PKU esetén) a fenilalanin-hidroxiláz enzimet vagy (BH4-hiány esetén) a 6R-tetrahidrobiopterin (6R-BH4) bioszintézisében vagy regenerációjában szerepet játszó enzimeket kódoló géneket érintő autoszomális recesszív mutációk okozzák. A BH4-hiány olyan betegségek csoportja, melyeket a BH4 bioszintézisében vagy újrahasznosításában részt vevő öt enzimet kódoló gének közül az egyiket érintő mutációk vagy deléciók okoznak. A fenilalanin egyik esetben sem alakítható át hatékonyan tirozin aminosavvá, melynek következtében a vérben a fenilalaninszint megemelkedik.

A szapropterin a fenilalanin-, tirozin- és triptofán-hidroxilázok egyik természetesen előforduló kofaktorának, a 6R-BH4-nek szintetikus változata.

A Kuvan alkalmazásának elméleti alapja BH4-re reagáló PKU-ban szenvedő betegeknél a hibás fenilalanin-hidroxiláz csökkent aktivitásának fokozása és így a fenilalanin oxidatív anyagcseréjének fokozása vagy helyreállítása olyan mértékben, ami elégséges ahhoz, hogy a vér fenilalaninszintje csökkenjen vagy ne változzon; illetve a fenilalanin további felhalmozódásának megakadályozása vagy csökkentése; valamint az étrendben lévő fenilalanin iránti tolerancia fokozása. BH4-hiányos betegeknél a Kuvan alkalmazásának elméleti alapja a csökkent BH4-szintek helyreállítása és így a fenilalanin-hidroxiláz aktivitásának helyreállítása.

Klinikai hatásosság

A Kuvan esetében végzett III. fázisú klinikai fejlesztési program részeként két randomizált placebokontrollos vizsgálatot végeztek PKU-ban szenvedő betegek bevonásával. Ezen vizsgálatok eredménye kimutatta, hogy a Kuvan hatékonyan csökkenti a vér fenilalaninszintjét és javítja az étkezéssel bevitt fenilalanin iránti toleranciát.

A 10 mg/ttkg/nap adagban adott szapropterin-dihidroklorid a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a vér fenilalaninszintjét 88 olyan, nem megfelelően beállított PKU-s személynél, akiknél a szűréskor emelkedett volt a vér fenilalaninszintje. Kiinduláskor a vér fenilalaninszintje a Kuvannal és a placebóval kezelt csoportokban hasonló volt: (átlagąszórás) sorrendben 843 ą 300 ľmol/l, illetve
888 ą 323 ľmol/l. A kezdeti értékről a vizsgálati időszak 6. hetének a végére a szapropterin-dihidrokloriddal kezelt csoportban (n=41) a csökkenés mértéke (átlagąszórás) 236 ą 257 ľmol/l volt, míg a placebocsoportban 2,9 ą 240 ľmol/l volt az emelkedés (n=47)
(p < 0,001). Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a vér fenilalaninszintje
? 600 ľmol/l volt, a vizsgálati időszak 6. hetének a végére a szapropterinnel kezelt betegek 41,9%-ánál (13/31), míg a placebóval kezeltek 13,2%-ánál (5/38) volt a vér fenilalaninszintje < 600 ľmol/l (p=0,012).

Egy másik, 10-hetes placebokontrollos vizsgálatban 45 olyan PKU-s beteg vett részt, akiknél a vér fenilalaninszintjét tartósan fenilalaninban szegény étrenddel állították be (a beválasztáskor a vér fenilalaninszintje ? 480 ľmol/l). A betegeket 3:1 arányban randomizálták napi 20 mg/ttkg szapropterin-hidrokloriddal (n=33) vagy placebóval (n=12) kezelt csoportokba. Három hétig tartó, napi 20 mg/ttkg szapropterinnel végzett kezelést követően a vér fenilalaninszintje szignifikánsan csökkent. Ebben a csoportban a vér kiindulási fenilalaninszintjéhez képest a csökkenés mértéke (átlagąszórás) 149 ą 134 ľmol/l volt (p < 0,001). Három hét után a szapropterinnel és a placebóval kezelt csoportok egyaránt korlátozott fenilalanin tartalmú étrenden maradtak és az étrendi fenilalanin-bevitelt standardizált fenilalanin tartalmú kiegészítőkkel fokozták vagy csökkentették, azzal a céllal, hogy a vér fenilalaninszintje 360 ľmol/l alatt legyen. A szapropterinnel kezelt csoportban a táplálékkal bevitt fenilalaninnal szembeni tolerancia lényegesen eltérő volt a placebocsoportban észlelthez képest. Az étrendi fenilalanin tolerancia növekedése a napi 20 mg/ttkg szapropterin-hidrokloriddal kezelt csoportban (átlagąszórás) 17,5 ą 13,3 mg/ttkg/nap volt, szemben a placebóval kezelt csoportban észlelt 3,3 ą 5,3 mg/ttkg/nap (p=0,006) értékkel. A napi 20 mg/ttkg szapropterin-hidrokloriddal kezelt csoportban a kezelés ideje alatt az étrendben levő összes fenilalanin iránti tolerancia (átlagąszórás) értéke 38,4ą21,6 mg/ttkg/nap volt, szemben a kezelés előtti 15,7 ą 7,2 mg/ttkg/nap értékkel.

Gyermekek

A Kuvan biztonságosságát, hatásosságát és populációs farmakokinetikáját 7 év alatti gyermekeknél két nyílt elrendezésű vizsgálat során értékelték.

Az első vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollos vizsgálat volt, amelybe olyan 4 év alatti gyermekeket vontak be, akiknél igazolták a PKU diagnózisát.
Az 56, 4 év alatti PKU-s gyermeket 1:1 arányban randomizálták napi 10 mg/kg Kuvan és mellette csökkentett fenilalanin-tartalmú étrend (n=27) alkalmazására, illetve csökkentett fenilalanin-tartalmú étrend önmagában történő alkalmazására (n=29) a 26 hetes vizsgálati időszak alatt.

Az volt a cél, hogy a 26 hetes vizsgálati időszak során az étrenddel bevitt mennyiség ellenőrzésével minden betegnél a 120-360 ľmol/l-es tartományon belül (a meghatározás szerint ?120 - <360 ľmol/l) tartsák a vér fenilalaninszintjét. Amennyiben a beteg fenilalanin-toleranciája körülbelül 4 hét elteltével nem nőtt több mint 20%-kal a kiindulási értékhez képest, akkor a Kuvan adagját egy lépésben napi 20 mg/kg-ra emelték.

A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy napi 10 vagy 20 mg/kg Kuvan adagolása csökkentett fenilalanin-tartalmú étrend mellett statisztikailag szignifikáns javuláshoz vezet az étrenddel bevitt fenilalanin-toleranciában a csökkentett fenilalanin tartalmú étrend önmagában történő alkalmazásához képest, miközben a vér fenilalaninszintje a céltartományban (?120-<360 ľmol/l) maradt. A korrigált átlagos étrendi fenilalanin-tolerancia a Kuvan-t csökkentett fenilalanin tartalmú étrend mellett alkalmazó csoportban napi 80,6 mg/kg volt, ami statisztikailag szignifikánsan magasabb (p<0,001), mint a csökkentett fenilalanin-tartalmú étrendet önmagában alkalmazó kezelés