Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz. Por: sárga színű, szilárd anyag. Oldószer: tiszta, színtelen vagy kissé sárga oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóCHEPLAPHARM Registration GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL ZYPADHERA 210 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz 210 mg olanzapinnak megfelelő olanzapin-pamoát-monohidrátot tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldást követően a szuszpenzió milliliterenként 150 mg olanzapint tartalmaz. ZYPADHERA 300 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz 300 mg olanzapinnak megfelelő olanzapin-pamoát-monohidrátot tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldást követően a szuszpenzió milliliterenként 150 mg olanzapint tartalmaz. ZYPADHERA 405 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz 405 mg olanzapinnak megfelelő olanzapin-pamoát-monohidrátot tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldást követően a szuszpenzió milliliterenként 150 mg olanzapint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por Segédanyagokat nem tartalmaz. Oldószer Karmellóz-nátrium Mannit Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz Sósav (pH beállításhoz) Nátrium-hidroxid (pH beállításhoz) Javallat4.1 Terápiás javallatok Schizophrenia fenntartó kezelése felnőtt betegek esetében, ha állapotuk az orális olanzapinnal végzett akut kezelés során megfelelően stabilizálódott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A ZYPADHERA 210 mg, 300 mg vagy 405 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz készítményt tilos összetéveszteni az olanzapin 10 mg por oldatos injekcióhoz készítménnyel. Adagolás A betegeket a ZYPADHERA alkalmazása előtt a tolerálhatóság és a terápiás válasz megállapítása érdekében először orális olanzapinnal kell kezelni. Az első ZYPADHERA dózis meghatározásához minden betegnél figyelembe kell venni az 1. táblázat adagolási sémáját. 1. táblázat ZYPADHERA javasolt adagolási sémája per os olanzapinnal összehasonlítva A célként kitűzött per os olanzapin dózis A ZYPADHERA javasolt kezdő dózisa 2 hónapos ZYPADHERA-kezelést követő fenntartó adag 10 mg/nap 210 mg/2 hét vagy 405 mg/4 hét 150 mg/2 hét vagy 300 mg/4 hét 15 mg/nap 300 mg/2 hét 210 mg/2 hét vagy 405 mg/4 hét 20 mg/nap 300 mg/2 hét 300 mg/2 hét Dózisbeállítás A kezelés első egy - két hónapjában a betegeknél gondosan ellenőrizni kell a relapszus jeleit. Az antipszichotikus kezelés alatt a beteg klinikai állapotának javulása több napot vagy néhány hetet is igénybe vehet. A betegeket ezen időszak alatt szorosan ellenőrizni kell. A terápia során a későbbiekben a dózis az egyéni klinikai státusz alapján módosítható. A klinikai állapot ismételt felmérését követően az adagot a 2-hetenkénti 150 - 300 mg-os vagy a 4-hetenkénti 300 - 405 mg-os tartományon belül lehet beállítani (1. táblázat). Kiegészítő kezelés A kettős-vak klinikai vizsgálatok során orális olanzapinnal való kiegészítést nem engedélyeztek. Amennyiben az orális olanzapinnal való kiegészítés klinikailag javallt, akkor az olanzapin mindkét formulából adódó teljes adagja nem haladhatja meg a maximális orális dózisnak megfelelő 20 mg/nap adagot. Átállás egyéb antipszichotikumokra Nem állnak rendelkezésre olyan módszeresen gyűjtött adatok, amelyek specifikusan a ZYPADHERA-kezelésről egyéb antipszichotikumokra történő átállásra vonatkoznak. Az olanzapin-pamoát só lassú oldódása által biztosított, lassú, folyamatos - az utolsó injekciót követően megközelítőleg hat-nyolc hónap múlva befejeződő - olanzapin-felszabadulás miatt egyéb antipszichotikumokra történő átálláskor (amennyiben az orvosilag indokolt), szakorvosi felügyelet szükséges, különösen a ZYPADHERA-terápia felfüggesztése utáni első 2 hónapban. Speciális betegcsoportok Idősek Idős (65 év feletti) betegeknél nem vizsgálták módszeresen a ZYPADHERA-t. A ZYPADHERA idős populáció kezelésére nem ajánlott, kivéve, ha orális olanzapin alkalmazásával korábban beállítottak egy jól tolerált és hatásos adagolási sémát. Az alacsonyabb kezdő dózis (150 mg/4 hét) rutinszerűen nem javallt, de megfontolandó azoknál a 65 éves és idősebb betegeknél, akiknél ezt klinikai tényezők indokolják. ZYPADHERA-kezelés elindítása nem ajánlott 75 évesnél idősebb betegeknél (lásd 4.4 pont). Vese- és/vagy májkárosodás Ilyen betegeknél a ZYPADHERA nem alkamazható, kivéve, ha orális olanzapin alkalmazásával korábban beállítottak egy jól tolerált és hatásos adagolási sémát. Alacsonyabb kezdő dózis (150 mg 4-hetente) alkalmazása mérlegelendő ezeknél a betegeknél. Közepes fokú májelégtelenség (cirrhosis, Child-Pugh A vagy B stádium) eseteiben a kezdő dózis 4-hetente 150 mg legyen, amit csak elővigyázatosan lehet emelni. Dohányzók Nemdohányzók esetén a kezdő dózist és a dózistartományt nem kell rutinszerűen módosítani a dohányzókhoz képest. Az olanzapin metabolizmusát fokozhatja a dohányzás. Klinikai ellenőrzés javasolt, és szükség szerint megfontolandó az olanzapin dózisának emelése (lásd 4.5 pont). Amennyiben egyszerre több olyan tényező is jelen van, ami lassúbb metabolizmust eredményezhet (női nem, idős kor, nemdohányzó státusz), megfontolandó a dózis csökkentése. Ezeknél a betegeknél a dózis emelése (amennyiben szükséges) óvatosságot igényel. Gyermekek és serdülők A ZYPADHERA biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Adagolás KIZÁRÓLAG INTRAMUSCULARIS ALKALMAZÁSRA. NEM ADHATÓ BE INTRAVÉNÁSAN VAGY SUBCUTAN (lásd 4.4 pont). A ZYPADHERA kizárólag mélyen, intramuscularisan, glutealis injekcióként adható. A készítmény beadását a megfelelő injekciózási technikára kiképzett egészségügyi dolgozó végezheti, és csak olyan helyen, ahol az injekció beadását követően a beteg megfigyelése, illetve túladagolás esetén a megfelelő orvosi ellátás elérhetősége biztosítható. Az egyes injekciók beadását követően a betegeket megfelelően képzett személyzettel rendelkező egészségügyi ellátóhelyen legalább 3 órán keresztül megfigyelés alatt kell tartani az olanzapin túladagolással összefüggő panaszok és tünetek észlelése érdekében. Közvetlenül az egészségügyi ellátóhely elhagyása előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg éber, orientált és nem jelentkezik nála semmilyen, túladagolásra utaló panasz, illetve tünet. Túladagolás gyanúja esetén a szoros orvosi felügyeletet és megfigyelést addig kell folytatni, amíg a vizsgálat nem igazolja a panaszok és tünetek megszűnését (lásd 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél olanzapin túladagolással összefüggő bármilyen panasz vagy tünet észlelhető, a 3 órás megfigyelési időszakot a klinikailag megfelelő ideig meg kell hosszabbítani. Az alkalmazásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Zártzugú glaucoma ismert kockázatával rendelkező betegek. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Különösen vigyázni kell a megfelelő injekciós technika alkalmazására, hogy elkerülhető legyen a véletlenszerű intravascularis vagy subcutan beadás (lásd 6.6 pont). Alkalmazás akutan agitált vagy súlyosan pszichotikus állapotban levő betegeknél A ZYPADHERA nem alkalmazható olyan, schizophreniában szenvedő betegek kezelésére, akik olyan akutan agitált vagy súlyosan pszichotikus állapotban vannak, ami a tünetek azonnali kontrollját indokolja. Poszt-injekciós szindróma A forgalomba hozatalt megelőző klinikai vizsgálatok során a betegeknél olanzapin-túladagolás okozta panaszoknak és tüneteknek megfelelő reakciókról számoltak be ZYPADHERA injekció beadását követően. Ezek a reakciók az injekciók kevesebb mint 0,1%-ában és a betegek megközelítőleg 2%-ánál fordultak elő. Az ilyen betegek többségénél szedációs tünetek (a súlyossági fok enyhétől a kómáig terjedt) és/vagy delirium (beleértve a zavartságot, dezorientációt, izgatottságot, szorongást és egyéb kognitív zavarokat) jelentkezett. Egyéb észlelt tünetek közé tartoznak az extrapyramidalis tünetek, dysarthria, ataxia, agresszió, szédülés, gyengeség, hypertensio és görcsroham. A legtöbb esetben ehhez a reakcióhoz társuló kezdeti panaszok és tünetek az injekció beadását követő 1 órán belül jelentkeztek, és minden esetben teljes felépülésről számoltak be 24 -72 órán belül az injekciót követően. Ezek a reakciók ritkán (1000 injekcióból 1-nél kevesebbszer) fordultak elő 1 - 3 óra elteltével és nagyon ritkán (10 000 injekcióból 1-nél kevesebbszer) több mint 3 óra után. A betegeket tájékoztatni kell erről a lehetséges kockázatról, továbbá arról, hogy a ZYPADHERA beadását követően minden alkalommal 3 órás, egészségügyi ellátóhelyen folytatott megfigyelés szükséges. A ZYPADHERA forgalomba hozatali engedélyezése óta a poszt-injekciós szindrómával kapcsolatos forgalomba hozatalt követő jelentések rendszerint megegyeznek a klinikai vizsgálatok során tapasztaltakkal. Minden injekció beadását követően a betegeket az olanzapin túladagolással összefüggő panaszok és tünetek észlelése érdekében megfelelően képzett személyzettel rendelkező egészségügyi ellátóhelyen legalább 3 órán keresztül kell megfigyelés alatt tartani. Közvetlenül az egészségügyi ellátóhely elhagyása előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg éber, orientált és nem jelentkeznek nála a túladagolással összefüggő panaszok és tünetek. Túladagolás gyanújakor a szoros orvosi felügyeletet és megfigyelést addig kell folytatni, amíg a vizsgálat nem igazolja a jelek és tünetek megszűnését. Azoknál a betegeknél, akiknél olanzapin túladagolással összefüggő bármilyen panasz vagy tünet észlelhető, a 3 órás megfigyelési időszakot ki kell terjeszteni a klinikailag megfelelő ideig. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy az injekció beadását követően a nap hátralévő részében figyeljenek éberen a poszt-injekciós mellékhatások miatt másodlagosan jelentkező, a túladagolással összefüggő panaszokra és tünetekre, legyen módjuk segítség kérésére, ha szükséges, továbbá arra, hogy ezen idő alatt ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket (lásd 4.7 pont). Amennyiben az injekciót követő mellékhatások kezeléséhez elengedhetetlenek a parenterális benzodiazepinek, a nagyfokú szedáció és kardiorespiratórikus depresszió észlelésére ajánlott a klinikai státusz körültekintő értékelése (lásd 4.5 pont). Az injekció beadásának helyén fellépő nemkívánatos események Az injekció beadásának helyén fellépő leggyakoribb mellékhatás a fájdalom volt. Az esetek többségében "enyhe" és "közepes" fokú fájdalomról számoltak be. Az injekció beadásának helyén fellépő mellékhatás előfordulása esetén megfelelő intézkedéseket kell tenni az események kezelésére (lásd 4.8 pont). Demenciával összefüggő pszichózis és/vagy viselkedési zavarok Az olanzapin alkalmazása nem javasolt demenciával összefüggő pszichózisban és/vagy viselkedési zavarban szenvedő betegeknél a mortalitás növekedése, valamint a cerebrovascularis katasztrófa kockázata miatt. A demenciával kapcsolatos pszichózisban és/vagy viselkedési zavarban szenvedő idős betegek (átlagos életkor 78 év) placebo-kontrollos (6-12 hét időtartamú) klinikai vizsgálatai során az orális olanzapinnal kezelt betegek halálozásának incidenciája kétszer magasabb volt a placebóval kezelt betegekénél (sorrendben 3,5% vs. 1,5%). A halálozás magasabb incidenciája nem függött össze az olanzapin adagjával (az átlagos napi adag 4,4 mg) vagy a kezelés időtartamával. Azok a kockázati tényezők, amelyek ebben a betegpopulációban hajlamosíthatnak a mortalitás növekedésére, a következők: 65 év feletti életkor, dysphagia, sedatio, alultápláltság és dehidráció, tüdőbetegségek (pl. pneumonia aspiratióval vagy anélkül) vagy benzodiazepinek egyidejű használata. Azonban az orális olanzapinnal kezelt betegek halálozási incidenciája ezektől a kockázati tényezőktől függetlenül magasabb volt, mint a placebóval kezelt betegeké. Ugyanezen klinikai vizsgálatok során cerebrovascularis mellékhatásokat jelentettek (pl. stroke, transiens ischaemiás attack), melyek között halálos kimenetelűek is voltak. Az orális olanzapinnal kezelt betegeknél a cerebrovascularis nemkívánatos események incidenciája háromszor magasabb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél (sorrendben: 1,3% vs 0,4%). Minden, orális olanzapinnal és placebóval kezelt betegnél, akinél cerebrovascularis esemény jelentkezett, voltak előzetesen fennálló kockázati tényezők. A 75 év feletti életkort és a vascularis/kevert típusú demenciát az olanzapinkezeléshez társuló cerebrovascularis nemkívánatos események kockázati tényezőjeként azonosították. Az olanzapin hatásosságát nem mutatták ki ezekben a vizsgálatokban. Parkinson-kór Parkinson-kóros betegeknél a dopamin-agonistákhoz társuló pszichózis kezelésére az olanzapin alkalmazása nem javasolt. A klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran jelentették a Parkinson-kór tünetegyüttesének és a hallucinációknak a romlását, gyakrabban, mint placebo-kezelés mellett (lásd 4.8 pont), és a pszichotikus tünetek kezelésében az orális olanzapin nem volt hatékonyabb a placebónál. Ezekben a vizsgálatokban kezdeti követelmény volt, hogy a betegek állapota a Parkinson elleni (dopamin-agonista) gyógyszerek legalacsonyabb hatékony adagja mellett stabil legyen, és az egész vizsgálat során ugyanazokat a Parkinson elleni gyógyszereket és adagolásokat kapják. Az orális olanzapin-kezelést napi 2,5 mg-os adaggal kezdték és a vizsgáló megítélése alapján legfeljebb napi 15 mg-os adagig titrálták. Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) Az NMS a neuroleptikumokhoz társuló, potenciálisan életveszélyes állapot. Ritka, NMS-ként jelentett esetekről orális olanzapin-kezelés kapcsán is beszámoltak. Az NMS klinikai jelei: hyperpyrexia, izomrigiditás, megváltozott tudatállapot és a vegetatív instabilitás megnyilvánulása (szabálytalan pulzus vagy ingadozó vérnyomás, tachycardia, verejtékezés és cardialis dysrhythmia). További jelek közé tartozhat az emelkedett kreatin-foszfokináz-szint, a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Ha egy betegnél NMS-ra jellemző panaszok és tünetek alakulnak ki, vagy az NMS további klinikai megnyilvánulásai nélkül jelentkezik tisztázatlan eredetű magas láz, minden neuroleptikumnak, köztük az olanzapinnak az adagolását is fel kell függeszteni. Hyperglykaemia és diabetes Nem gyakran hyperglykaemiáról és/vagy esetenként ketoacidosissal vagy kómával járó diabetes kialakulásáról vagy exacerbatiójáról számoltak be, amely néhány esetben halállal végződött (lásd 4.8 pont). Néhány esetben beszámoltak ezt megelőző testtömeg-növekedésről, ami hajlamosító tényező lehet. Megfelelő klinikai ellenőrzés ajánlott az antipszichotikumokra vonatkozó irányelvek szerint, pl. a vércukorszint mérése a kezelés megkezdése előtt, 12 héttel az olanzapin-kezelés megkezdése után és azt követően évente. Antipszichotikus hatású gyógyszerekkel (beleértve a ZYPADHERA-t) kezelt betegeknél figyelni kell a hyperglykaemia okozta panaszok és tünetek (mint a polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség) jelentkezésére, és a diabeteses betegeket, illetve a diabetes kockázati tényezőivel rendelkező betegeket rendszeresen ellenőrizni kell, hogy vércukorszint szabályozásuk nem rosszabbodott-e. Rendszeresen ellenőrizni kell a testtömeget, pl. a kezelés megkezdése előtt, 4, 8 és 12 héttel az olanzapin-kezelés megkezdése után és azt követően negyedévente. Lipidszintek változásai Placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a lipidszintek nemkívánatos változásait észlelték az olanzapinnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A lipidszintek változásait a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni, különösen a dyslipidaemiás betegeknél és a lipidanyagcsere-zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél. Antipszichotikus hatású gyógyszerekkel kezelt betegeknél (beleértve a ZYPADHERA-t) az antipszichotikumokra vonatkozó irányelveknek megfelelően rendszeresen ellenőrizni kell a lipidszinteket, pl. a kezelés megkezdése előtt, 12 héttel az olanzapinkezelés megkezdése után és azt követően 5 évente. Antikolinerg hatás Míg az olanzapin in vitro antikolinerg hatást mutatott, a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok szerint az ezzel összefüggő események incidenciája alacsony volt. Mindazonáltal, mivel kísérőbetegségekben szenvedő betegek olanzapin-kezelésével kapcsolatban korlátozott a klinikai tapasztalat, ezért óvatosság szükséges, ha a készítményt prostata hypertrophiában vagy paralyticus ileusban és hasonló állapotokban írja elő az orvos. Májműködés Gyakran megfigyelték a máj aminotranszferázok, ALT, AST átmeneti, tünetmentes emelkedését, különösen a kezelés kezdetén. Az olyan betegeknél, akiknél az ALT és/vagy az AST emelkedett, akiknél a májkárosodás okozta panaszok és tünetek jelentkeznek, akiknél a máj korlátozott funkcionális rezervkapacitásával járó állapot áll fenn, és az olyan betegeknél, akiket potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel kezeltek, elővigyázatosság szükséges és kontrollvizsgálat elvégzéséről kell gondoskodni. Azokban az esetekben, amikor hepatitist állapítottak meg (beleértve a hepatocellularis, cholestaticus vagy kevert típusú májkárosodást), az olanzapin-kezelést abba kell hagyni. Neutropenia Elővigyázatosság szükséges a következő betegeknél: bármely okból kialakult leukopenia és/vagy neutropenia, ismerten neutropeniát okozó gyógyszerek, gyógyszer által kiváltott csontvelődepresszió/toxicitás a kórelőzményben, kísérőbetegség által kiváltott csontvelődepresszió, sugár- vagy kemoterápia és hypereosinophiliával járó vagy myeloproliferativ kórképek. Olanzapin és valproát együttes alkalmazásakor gyakran jelentettek neutropéniát (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása Az orális olanzapin-kezelés hirtelen leállításakor ritkán (?0,01% és <0,1%) akut tünetekről számoltak be, mint a verejtékezés, álmatlanság, tremor, nyugtalanság, hányinger vagy hányás. QT-távolság Klinikai vizsgálatokban klinikailag jelentős QTc -megnyúlás (Fridericia szerinti QT-korrekció [QTcF] ?500 millisecundum [msec] bármikor a vizsgálat során, azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor a QTcF<500 msec volt) nem gyakran (0,1% - 1%) fordult elő az orális olanzapinnal kezelt betegeknél, és a társuló cardialis eseményekben nem volt jelentős eltérés a placebo-csoporthoz képest. Az olanzapin por oldatos injekcióhoz készítménnyel vagy ZYPADHERA-val végzett klinikai vizsgálatok során az olanzapin nem járt az abszolút QT- vagy QTc-intervallum tartós megnyúlásával. Azonban, körültekintés szükséges, ha az olanzapint egyéb QTc-megnyúlást okozó gyógyszerrel adják együtt, különösen idős korban, veleszületett hosszú QT-szindrómás betegeknél, pangásos szívelégtelenségben, szívizom hypertrophiában, hypokalaemiában vagy hypomagnesaemiában. Thromboembolisatio Az olanzapin-kezelés és a vénás thromboembolisatio időbeni összefüggéséről nem gyakran (? 0.1% és < 1%) beszámoltak. A vénás thromboembolisatio és az olanzapin-kezelés között oki összefüggést nem állapítottak meg. Mindazonáltal, mivel a schizophreniában szenvedő betegeknél gyakran észlelhetők a vénás thromboembolisatio szerzett kockázati tényezői, a vénás thromboembolisatio minden lehetséges rizikófaktorát (pl. a betegek immobilizációját) azonosítani kell, és preventív lépéseket kell tenni. Általános központi idegrendszeri hatás Az olanzapin elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt a centrálisan ható egyéb gyógyszerekkel és alkohollal való együttes alkalmazáskor óvatosság szükséges. Mivel in vitro dopamin-antagonista hatást mutat, az olanzapin antagonizálhatja a direkt vagy indirekt dopamin-agonisták hatását. Görcsrohamok Olanzapint csak körültekintéssel szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében görcsroham vagy a görcsküszöböt csökkentő tényezők szerepelnek. Olanzapinnal kezelt betegeknél nem gyakran jelentették görcsrohamok előfordulását. A legtöbb ilyen esetben az anamnézisben szereplő görcsrohamról vagy a görcsrohamok rizikófaktorairól számoltak be. Tardiv dyskinesia Az egy évig vagy ennél rövidebb ideig tartó összehasonlító vizsgálatokban olanzapin esetében a kezelés során kialakuló dyskinesia incidenciája statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt. Mindazonáltal, hosszan tartó expozíció során a tardiv dyskinesia kialakulásának kockázata növekszik, ezért, ha tardiv dyskinesia panaszai vagy tünetei jelennek meg, mérlegelni kell az olanzapin adagjának csökkentését vagy a kezelés abbahagyását. A terápia megszüntetése után ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak vagy éppenséggel csak a kezelés után jelentkezhetnek. Orthostatikus hypotonia Orthostatikus hypotoniát ritkán észleltek idős betegeknél az olanzapinnal végzett klinikai vizsgálatok során. 65 éves kor felett a vérnyomás rendszeres ellenőrzése javasolt. Hirtelen szívhalál Az olanzapin forgalomba hozatalát követő jelentésekben hirtelen haláleseteket írtak le az olanzapint alkalmazó betegeknél. Egy retrospektív obszervációs kohorsz vizsgálatban az olanzapinnal kezelt betegeknél megközelítőleg kétszeres volt a feltételezett hirtelen szívhalál kockázata azokhoz a betegekhez képest, akik nem szedtek antipszichotikumokat. A vizsgálatban az olanzapin kockázata hasonló volt egy összesített elemzésben szereplő, atípusos antipszichotikumok kockázatához. Gyermekek és serdülők Az olanzapin alkalmazása nem javallt gyermekeknél és 18 éves kor alatti serdülőknél. A 13-17 éves betegeken végzett vizsgálatok során többféle mellékhatást jelentettek, beleértve a hízást, változásokat a metabolikus paraméterekben és a prolaktinszintek emelkedéseit (lásd 4.8 és 5.1 pont). Alkalmazás időseknél (75 év felett) A 75 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre a ZYPADHERA alkalmazásával kapcsolatos információ. A biokémiai és fiziológiai változások, valamint az izomtömeg csökkenése miatt a betegek ezen alcsoportjában nem javasolt kezelést elindítani ezzel a formulával. Nátrium Feloldás után a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mivel az olanzapin aluszékonyságot és szédülést okozhat, ezért a betegeket óvatosságra kell inteni a gépek kezelésével kapcsolatban, beleértve a gépjárművezetést is. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket az egyes injekciók beadását követően a nap hátralévő részében, mivel fennáll a poszt-injekciós szindróma lehetősége, ami az olanzapin-túladagolásnak megfelelő tünetekhez vezethet (lásd 4.4 pont). 4.9 Túladagolás Amennyiben poszt-injekciós szindróma tüneteivel megegyező túladagolási jeleket és tüneteket észlelnek, megfelelő szupportív kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Bár túladagolás előfordulása kevésbé valószínű parenterális készítményeknél, mint az orális készítmények esetében, az alábbiakban referenciaként a per os olanzapin túladagolásra vonatkozó információk találhatók: Jelek és tünetek A túladagolás nagyon gyakori (incidencia>10%) tünetei közé tartozik a tachycardia, az agitáció/agresszivitás, a dysarthria, a különböző extrapyramidális tünetek és a szedációtól a kómáig terjedő csökkent éberségi szint. A túladagolás egyéb, orvosilag jelentős következményei közé tartozik a delirium, konvulzió, kóma, esetleg neurolepticus malignus szindróma, légzésdepresszió, aspiratio, hypertonia vagy hypotonia, szívritmuszavarok (a túladagolások kevesebb, mint 2%-ánál) és keringés- illetve légzésleállás. Közöltek fatális kimenetelt már per os 450 mg akut túladagoláskor is, azonban leírtak túlélést megközelítőleg 2 g orális olanzapin bevételét követően is. Kezelés Az olanzapinnak nincs specifikus antidotuma. A tüneti kezelést, valamint a vitális funkciók monitorozását a klinikai megjelenés alapján kell végezni, beleértve a hypotonia és a keringés-összeomlás kezelését, illetve a légzés támogatását. Adrenalin, dopamin vagy egyéb béta-agonista aktivitással rendelkező szimpatomimetikum alkalmazása kerülendő, mivel a béta-stimuláció ronthatja a fennálló hypotoniát. Az esetleges ritmuszavarok észlelése érdekében cardiovascularis monitorozás szükséges. A szoros orvosi felügyeletet és az ellenőrzést a beteg felépüléséig kell folytatni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek. Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik hypotensiót vagy szedációt előidéző gyógyszereket kapnak. Az olanzapin hatását befolyásoló potenciális interakciók Mivel az olanzapin a CYP1A2-n keresztül metabolizálódik, ezért a kifejezetten ezt az izoenzimet indukáló vagy gátló hatóanyagok befolyásolhatják az olanzapin farmakokinetikáját. CYP1A2 indukció Dohányzás, valamint karbamazepin-kezelés fokozhatja az olanzapin metabolizmusát, ami csökkent olanzapin-koncentrációhoz vezethet. Csak enyhe, illetve közepes mértékű olanzapin-clearance növekedést észleltek. Ennek klinikai következményei valószínűleg korlátozottak, de javasolt a klinikai monitorozás, és szükség esetén megfontolandó az olanzapin-adag emelése (lásd 4.2 pont). CYP1A2 gátlás A specifikus CYP1A2-inhibitor fluvoxaminról kimutatták, hogy jelentősen gátolja az olanzapin metabolizmusát. Fluvoxamin alkalmazását követően az olanzapin Cmax-értéke nemdohányzó nőknél átlagosan 54%-kal, dohányzó férfiaknál 77%-kal nőtt. Az olanzapin AUC-értékének átlagos növekedése sorrendben 52%, ill. 108% volt. Fluvoxamint vagy bármely más CYP1A2-inhibitort, pl. ciprofloxacint szedő betegeknél megfontolandó az alacsonyabb kezdő olanzapin-dózis alkalmazása. Amennyiben CYP1A2-inhibitor kezelést kezdenek, mérlegelni kell az olanzapin adagjának csökkentését. A fluoxetin (CYP2D6-inhibitor), savközömbösítők (alumínium, magnézium) vagy cimetidin egyszeri adagjairól nem állapították meg, hogy jelentősen befolyásolnák az olanzapin farmakokinetikáját. Az olanzapin lehetséges hatása egyéb gyógyszerekre Az olanzapin antagonizálhatja a direkt és indirekt dopamin-agonisták hatását. Az olanzapin in vitro nem gátolja a fő CYP450 izoenzimeket (pl. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Így különösebb interakció nem várható, amit az in vivo vizsgálatok is igazoltak, melyek során nem állapították meg a következő hatóanyagok metabolizmusának gátlását: triciklikus antidepresszánsok (főként a CYP2D6 útvonalat jelképezik), warfarin (CYP2C9), teofillin (CYP1A2) és diazepám (CYP3A4 és 2C19). Az olanzapin nem mutatott interakciót lítiummal vagy biperidennel való együttadás esetén. A valproát plazmaszintjeinek terápiás monitorozásakor észlelt adatok nem utalnak arra, hogy egyidejű olanzapin-kezelés bevezetése után a valproát adagját módosítani kellene. Általános központi idegrendszeri hatás Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik alkoholt fogyasztanak, vagy olyan gyógyszereket kapnak, melyek a központi idegrendszer depresszióját válthatják ki. Demenciában szenvedő Parkinson-kóros betegeknél az olanzapin és Parkinson-kór elleni gyógyszerek egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). QTc szakasz Óvatosság szükséges, ha az olanzapint olyan gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, amelyek igazoltan a QTc-szakasz megnyúlását okozzák (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Olanzapin pamoát alkalmazása kapcsán látott mellékhatások A ZYPADHERA alkalmazásakor poszt-injekciós szindrómának nevezett reakciók fordultak elő, amelyek az olanzapin túladagolásnak megfelelő tünetek kialakulásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A klinikai jelek és tünetek közé tartozott a szedáció (a súlyossági fok enyhétől a kómáig terjedt) és/vagy a delirium tünetei (beleértve a zavartságot, dezorientációt, agitációt, szorongást, és egyéb kognitív károsodást). Egyéb észlelt tünetek közé tartoznak az extrapyramidalis tünetek, dysarthria, ataxia, agresszió, szédülés, gyengeség, hypertensio és görcsroham. A ZYPADHERA-terápiában részesülő betegeknél megfigyelt további mellékhatások hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket az orális olanzapinnál láttak. A ZYPADHERA-val végzett klinikai vizsgálatok során a szedáció volt az egyetlen olyan mellékhatás, amelyet statisztikailag szignifikánsan magasabb arányban jelentettek a ZYPADHERA-csoportban, mint a placebo-csoportban (ZYPADHERA 8,2%, placebo 2,0%). Az összes ZYPADHERA-kezelésben részesülő beteg közül 4,7%-nál jelentettek szedációt. A ZYPADHERA-val végzett klinikai vizsgálatokban az injekció beadásának helyén fellépő mellékhatások aránya körülbelül 8% volt. Az injekció beadásának helyén jelentkező, leggyakrabban jelzett mellékhatás a fájdalom volt (5%); néhány egyéb jelentett mellékhatás (csökkenő gyakoriságban): noduláris típusú reakciók, erythema jellegű reakciók, aspecifikus reakciók az injekció beadásának helyén, irritáció, oedemás reakciók, véraláfutás, vérzés és anaesthesia. Ezek az események a betegek kb. 0,1-1,1%-ánál fordultak elő. A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő spontán mellékhatás bejelentésekből származó adatok áttekintése alapján az injekció beadási helyén kialakult tályogot ritkán (? 1/10 000 - < 1/1000) jelentették. Olanzapin alkalmazása kapcsán látott mellékhatások Az alábbiakban felsorolásra kerülő nemkívánatos hatásokat olanzapin adagolását követően figyelték meg. Felnőttek A klinikai vizsgálatok során az olanzapin alkalmazásával kapcsolatosan megfigyelt leggyakoribb (a betegek ? 1%-ánál észlelt) mellékhatás az aluszékonyság, testtömeg-növekedés, eosinophilia, a prolaktin- koleszterin-, vércukor- és trigliceridszintek emelkedése (lásd 4.4 pont), glucosuria, étvágyfokozódás, szédülés, akathisia, parkinsonismus, leukopenia, neutropenia (lásd 4.4 pont), dyskinesia, orthostatikus hypotonia, antikolinerg hatások, a hepaticus aminotranszferázok aktivitásának átmeneti, tünetmentes emelkedése (lásd 4.4 pont), kiütés, gyengeség, fáradtság, láz, arthralgia, emelkedett alkalikus foszfatázszint, magas gamma-glutamiltranszferázszint, magas húgysavszint, magas kreatinin-foszfokinázszint és oedema volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A következő táblázat a spontán jelentésekből származó és a klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat és laboratóriumi vizsgálati eredményeket sorolja fel. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A felsorolt gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: Nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100), ritka (1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Eosinophilia Leukopenia10 Neutropenia10 Thrombocyto- penia11 Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység11 Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Testtömegnövekedés 1 Koleszterinszintek emelkedése2,3 Vércukorszintek emelkedése4 Trigliceridszintek emelkedése2,5 Glucosuria Étvágyfokozódás Diabetes kialakulása vagy exacerbatiója, esetenként ketoacidosissal vagy kómával szövődve, beleértve néhány halállal végződő esetet (lásd 4.4 pont)11 Hypothermia12 Idegrendszeri betegségek és tünetek Aluszékonyság Szédülés Akathisia6 Parkinsonismus6 Dyskinesia6 Görcsrohamok, amelyek kapcsán a legtöbb esetben az anamnézisben szereplő görcsrohamról vagy a görcsrohamok kockázati tényezőiről számoltak be11 Dystonia (beleértve az oculogyriát is)11 Tardiv dyskinesia11 Amnesia9 Dysarthria Dadogás11 Nyugtalan láb szindróma11 Neuroleptikus malignus szindróma (lásd 4.4 pont)12 A kezelés leállítását követő tünetek7, 12 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Bradycardia QTc-megnyúlás (lásd 4.4 pont) Kamrai tachycardia/ kamrafibrilláció, hirtelen bekövetkező halál (lásd 4.4 pont)11 Érbetegségek és tünetek Orthostatikus hypotonia10 Thrombo- embolisatio (beleértve a pulmonalis emboliát és mélyvénás thrombosist) (lásd 4.4 pont) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrvérzés9 Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Enyhe, átmeneti antikolinerg hatások beleértve a székrekedést és a szájszárazságot Hasi distensio9 Fokozott nyálelválasztás11 Pancreatitis11 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatikus aminotranszferázok (ALT, AST) aktivitásának átmeneti, tünetmentes emelkedése, leginkább a kezelés elején (lásd 4.4 pont) Hepatitis (beleértve a hepatocelluláris, cholestaticus vagy kevert típusú májkárosodást)11 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Fényérzékenységi reakció Hajhullás Gyógyszerreakció eozinofíliával és szisztémás tünetekkel (DRESS szindróma) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia9 Rhabdomyolysis11 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizelet inkontinencia Vizeletretenció Nehezebben induló vizeletürítés11 A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek Újszülöttkori gyógyszerelvonási tünetegyüttes (lásd 4.6 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erectilis dysfunctio férfiaknál Csökkent libido férfiaknál és nőknél Amenorrhoea Emlők megnagyobbodása Galactorrhoea nőknél Gynaecomastia/ emlők megnagyobbodása férfiaknál Priapismus12 Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyengeség Fáradtság Oedema Láz10 Fájdalom az injekció beadásának helyén Tályog az injekció beadásának helyén Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett prolaktinszintek8 Alkalikus foszfatáz emelkedése10 Magas kreatinfoszfokinázszint11 Magas gamma- glutamil- transzferáz-szint10 Magas húgysavszint10 Összbilirubinszint emelkedése 1 Klinikailag jelentős testtömeg-növekedést figyeltek meg minden kiindulási testtömeg index (BMI) kategóriában. Rövidtávú kezelést követően (átlagos időtartam 47 nap) a kiindulási testtömeg ? 7%-os növekedése nagyon gyakori (22,2%), ? 15%-os növekedése gyakori (4,2%) és ? 25%-os növekedése nem gyakori volt (0,8%). Hosszútávú (legalább 48 hetes) expozíció során a betegek kiindulási testtömegének ? 7%, ? 15% és ? 25%-os növekedése nagyon gyakori (64,4%, 31,7%, illetve 12,3%) volt. 2 Az éhomi lipidértékek (összkoleszterin, LDL-koleszterin és trigliceridek) átlagos emelkedése nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknél kiinduláskor nem volt a lipidanyagcsere zavarára utaló lelet. 3 Normál kiindulási éhomi szintek mellett figyelték meg (< 5,17 mmol/l), melyek értékei magas szintre emelkedtek (? 6,2 mmol/l). A kiinduláskor határértéken lévő éhomi összkoleszterinszint (? 5,17 - < 6,2 mmol/l) magas szintre emelkedése (? 6,2 mmol/l) nagyon gyakori volt. 4 Normál kiindulási éhomi szintek mellett figyelték meg (< 5,56 mmol/l), melyek értékei magas szintre emelkedtek (? 7 mmol/l). A kiinduláskor határértéken lévő éhomi vércukorszint (? 5,56 - < 7 mmol/l) magas szintre emelkedése (? 7 mmol/l) nagyon gyakori volt. 5 Normál kiindulási éhomi szintek mellett figyelték meg (< 1,69 mmol/l), melyek értékei magas szintre emelkedtek (? 2,26 mmol/l). A kiinduláskor határértéken lévő éhomi trigliceridszint (? 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) magas szintre emelkedése (? 2,26 mmol/l) nagyon gyakori volt. 6 A klinikai vizsgálatok során a parkinsonismus és dystonia incidenciája szám szerint magasabb volt az olanzapinnal kezelt betegek körében, mint a placebo-csoportban, azonban statisztikailag nem volt szignifikáns különbség. Az olanzapinnal kezelt betegeknél ritkábban fordult elő parkinsonismus, akathisia és dystonia, mint az emelt haloperidol dózisokkal kezelteknél. Mivel az előzetesen fennálló egyéni akut és tardiv extrapyramidalis mozgászavarokról nem áll rendelkezésre részletes információ, jelenleg nem lehet azt a következtetést levonni, hogy az olanzapin kisebb mértékben okoz tardiv dyskinesiát és/vagy más tardiv extrapyramidalis szindrómákat. 7 Az olanzapin-kezelés hirtelen leállítását követően jelentettek akut tüneteket, mint pl. verejtékezést, álmatlanságot, tremort, nyugtalanságot, hányingert és hányást. 8 A legfeljebb 12 hétig tartó klinikai vizsgálatok során a vizsgálat megkezdésekor normál prolaktinszintű, olanzapinnal kezelt betegek megközelítőleg 30%-ánál haladták meg a prolaktin-plazmakoncentrációk a normálérték felső határát. Ezeknek a betegeknek a többségénél az emelkedés általában enyhe volt, és a normálérték felső határának kétszerese alatt maradt. 9 Az Olanzapin Integrált Adatbázisban szereplő klinikai vizsgálatokban azonosított mellékhatás. 10 Az Olanzapin Integrált Adatbázisban szereplő klinkai vizsgálatokban mért eredmények értékelése alapján. 11 A forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekből azonosított mellékhatás, amelyet az Olanzapin Integrált Adatbázis felhasználásával meghatározott gyakorisággal jelentettek. 12 A forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekből azonosított mellékhatás, amelyet az Olanzapin Integrált Adatbázis felhasználásával, a 95%-os konfidencia intervallum felső határértékénél becsült gyakorisággal jelentettek. Hosszú távú (legalább 48-hetes) expozíció Az idő múlásával nőtt azon betegek aránya, akiknél kedvezőtlen, klinikailag jelentős változásokat figyeltek meg a testtömeg-növekedésben, vércukorszintben, össz-/LDL-/HDL-koleszterinben vagy trigliceridekben. Azoknál a felnőtt betegeknél, akik kezelése 9-12 hónapig tartott, az átlagos vércukorszint emelkedésének növekedési rátája kb. 6 hónap után lelassult. Speciális betegcsoportokra vonatkozó további információk Demenciában szenvedő idős betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során az olanzapin-kezelés a halálozás magasabb incidenciájával és cerebrovascularis mellékhatásokkal társult a placebóhoz képest (lásd 4.4 pontot is). Ebben a betegcsoportban az olanzapin alkalmazásával kapcsolatos nagyon gyakori mellékhatások a járászavar és az elesések voltak. Gyakran figyeltek meg tüdőgyulladást, testhőmérséklet emelkedést, levertséget, erythemát, vizuális hallucinációkat és vizelet inkontinenciát. Parkinson-kórral összefüggő, gyógyszer (dopamin-agonista) által indukált pszichózisban szenvedő betegek klinikai vizsgálatai során a parkinsonos tünetegyüttes és a hallucinációk súlyosbodását figyelték meg, amelyek nagyon gyakran és sűrűbben jelentkeztek, mint a placebo esetében. Egy, a bipoláris mániában szenvedő betegek bevonásával készült klinikai vizsgálat során valproát és olanzapin együttes alkalmazása esetén a neutropenia incidenciája 4,1% volt, amit elősegíthetett a valproát magas plazmaszintje. Olanzapin és lítium vagy valproát együttes adásakor gyakrabban (?10%) fordult elő tremor, szájszárazság, étvágyfokozódás és testtömeg-növekedés. Gyakran számoltak be beszédzavarról is. Olanzapin és lítium vagy divalproex kombinált alkalmazásakor az akut (legfeljebb 6 hétig tartó) kezelés alatt a betegek 17,4%-ánál fordult elő a kiindulási testtömeg ?7%-os növekedése. A bipoláris zavarban szenvedő betegek visszaesésének hosszútávú (legfeljebb 12 hónapig tartó) prevenciós olanzapin-kezelése sorána betegek 39,9%-ánál fordult elő a kiindulási testtömeg ?7%-os növekedése. Gyermekek és serdülők Az olanzapin nem javallt gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők kezelésére. Bár nem végeztek olyan klinikai vizsgálatokat, amit úgy terveztek, hogy a serdülőket felnőttekkel hasonlítsa össze, a serdülők bevonásával végzett vizsgálatok adatait összehasonlították a felnőtt vizsgálatok adataival. A következő táblázat azokat a mellékhatásokat foglalja össze, melyeket gyakrabban jelentettek serdülő (13-17 éves) betegeknél, mint felnőtteknél, illetve azokat a mellékhatásokat, melyeket csak serdülő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során azonosítottak. A klinikailag jelentős testtömegnövekedés (? 7%) előfordulása serdülő populációban gyakoribbnak tűnik a felnőttekhez képest, összevethető expozíciók esetén. A testtömeg-növekedés nagysága és azon serdülő betegek aránya, akiknél klinikailag jelentős testtömeg-növekedést észleltek, nagyobb volt hosszútávú (legalább 24 hetes) expozíció esetén, mint rövidtávúnál. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A felsorolt gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: Nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10). Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Testtömeg-növekedés13, emelkedett trigliceridszint14, étvágyfokozódás. Gyakori: Emelkedett koleszterinszint15 Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Szedáció (beleértve a hypersomniát, levertséget, aluszékonyságot). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori: Emelkedett hepatikus aminotranszferáz-aktivitás (ALT/AST; lásd 4.4 pont). Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Összbilirubinszint csökkenése, emelkedett GGT, emelkedett prolaktinszintek a plazmában16. 13 Rövidtávú kezelést követően (átlagos időtartam 22 nap) a kiindulási testtömeg (kg) ? 7%-os növekedése nagyon gyakori (40,6%), ? 15%-os növekedése gyakori (7,1%) és ? 25%-os növekedése gyakori (2,5%) volt. Hosszútávú (legalább 24 hetes) expozíció esetén a betegek 89,4%-ánál nőtt a kiindulási testtömeg ? 7%-kal, 55,3%-nál nőtt a kiindulási testtömeg ? 15%-kal és 29,1%-nál nőtt a kiindulási testtömeg ? 25%-kal. 14 Megfigyelhető volt normál kiindulási éhomi szintek mellett (< 1,016 mmol/l), melyek magas értékre emelkedtek (? 1,467 mmol/l), és a kiinduláskor határértéken lévő éhomi trigliceridszintek (? 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) mellett, melyek magas szintre emelkedtek (? 1,467 mmol/l). 15 A normál kiindulási éhomi koleszterinszintek (< 4,39 mmol/l) magas értékre emelkedését (? 5,17 mmol/l) gyakran észlelték. A kiinduláskor határértéken lévő éhomi koleszterinszint (? 4,39 - < 5,17 mmol/l) magasra emelkedése (? 5,17 mmol/l) nagyon gyakori volt. 16 A plazma prolaktinszintek emelkedését a serdülőkorú betegek 47,4%-ánál jelentették. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: pszicholeptikumok, diazepinek, oxazepinek, tiazepinek és oxepinek, ATC kód N05A H03. Farmakodinámiás hatások Az olanzapin antipszichotikus, antimániás és hangulatstabilizáló gyógyszer, amely számos receptorrendszeren keresztül fejti ki széles farmakológiai hatását. A preklinikai vizsgálatokban az olanzapin a szerotonin- (5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6), a dopamin- (D1, D2, D3, D4, D5), az M1-M5 kolinerg muszkarin-receptorok, továbbá az ?1-adrenerg és a H1-hisztamin receptorokhoz különböző mértékben kötődött (Ki;<100 nM). E receptorkötődési profilnak megfelelően állatokon olanzapinnal végzett viselkedési vizsgálatok 5HT- dopamin- és kolinerg-antagonizmusra utaltak. Az olanzapin nagyobb in vitro affinitást mutatott az 5HT2-szerotonin receptorokhoz, mint a D2-dopamin receptorokhoz és in vivo modellekben nagyobb 5HT2-aktivitást mutatott, mint D2-aktivitást. Az elektrofiziológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy az olanzapin szelektíven csökkentette a mesolimbikus (A10) dopaminerg neuronok kisülését, míg csekély hatása volt a striatalis (A9) extrapiramidális rendszer motoros tevékenységére. Az olanzapin catalepsiát még nem okozó adagban (mely a motoros mellékhatásokra utalna) alkalmazva csökkentette a kondícionált elkerülési választ, mely teszt az antipszichotikus aktivitás jelzője. Néhány más antipszichotikus szertől eltérően az olanzapin egy "anxiolytikus" tesztben növeli a válaszadást. Egy ZYPADHERA kezelésben (300 mg/4 hét) részesülő betegekkel végzett pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálatban a D2- receptorokhoz való átlagos kötődés 60%-os vagy ennél magasabb arányú volt a 6 hónapos periódus végén, ami megegyezik az orális olanzapinnal végzett terápia során észlelt adatokkal. Klinikai hatásosság A ZYPADHERA schizophrenia kezelésében, illetve fenntartó kezelésében mutatott hatásossága megfelel az orális olanzapin formula esetén megállapított hatásosságnak. Két pivotális vizsgálatba összesen 1469, schizophreniában szenvedő beteget vontak be. Az első, 8 hétig tartó placebo-kontrollos vizsgálatba akut pszichotikus tüneteket mutató felnőtt betegeket (n=404) vontak be. A betegeket 4-hetente 405 mg, 2-hetente 300 mg, 2-hetente 210 mg ZYPADHERA-injekció vagy 2-hetente placebo-kezelésre randomizálták. Per os antipszichotikumokkal végzett kiegészítő kezelés nem volt megengedett. Az összesített Pozitív és Negatív Tüneti Skála (Total Positive and Negative Symptom Scores, PANSS) szignifikáns javulást mutatott a vizsgálat megkezdésétől (kiindulási átlagos összesített PANSS-pontszám 101) a végpontig (átlagos változás sorrendben -22,57, -26,32, -22,49) minden egyes ZYPADHERA dózisnál (405 mg 4-hetente, 300 mg 2-hetente és 210 mg 2-hetente) a placebóhoz képest (átlagos változás -8,51). A PANSS-összpontszámban kiindulástól végpontig megfigyelt vizitenkénti átlagos változások kimutatták, hogy a 3. napon a 300 mg/2 hét és 405 mg/4 hét kezelési csoportokban statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányú PANSS-összpontszám-csökkenés következett be, mint a placebo-csoportban (sorrendben -8,6, -8,2, és -5,2). Az első hét végétől kezdve mind a három ZYPADHERA kezelési csoport statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást mutatott, mint a placebo-csoport. Ezek az eredmények alátámasztják a ZYPADHERA 8-hetes kezelési periódus alatt mutatott hatásosságát, és egy olyan gyógyszerhatást igazolnak, amely már a ZYPADHERA-terápia elkezdése után 1 héttel jelentkezik. A második, hosszútávú vizsgálatba olyan, klinikailag stabil (kiindulási átlagos összesített PANSS pontszám 54,33 és 57,75 között) betegeket (n=1065) vontak be, akiket kezdetben 4-8 hétig per os olanzapinnal kezeltek, majd per os olanzapinnal vagy ZYPADHERA-val folytatták 24 héten keresztül. Per os antipszichotikumokkal végzett kiegészítő kezelés nem volt megengedett. A 2-hetente 150 mg, illetve 300 mg (a dózisok adatait összevonták az analízishez), valamint a 4-hetente 405 mg ZYPADHERA-t alkalmazó kezelési csoportok nem mutattak rosszabb eredményt a schizophreniás tünetek exacerbációjának arányát tekintve, mint a 10, 15 és 20 mg orális olanzapin dózisokkal (a dózisok adatait összevonták az analízishez) kezelt betegek (exacerbációs arányok sorrendben 10%, 10% és 7%). Az exacerbációt a PANSS-ból derivált Rövid Pszichiátriai Értékelő Skála (BPRS) Pozitív alskála tételekben tapasztalt romlás és a pozitív pszichotikus tünetek rosszabbodása miatti hospitalizáció alapján mérték. Huszonnégy héttel a randomizáció után az összevont 150 mg és 300 mg/2 hét adagolást alkalmazó kezelési csoport eredményei nem maradtak alul a 405 mg/4 hét dózissal kezelt csoporthoz képest (10%-os exacerbációs ráta minden csoportnál). Gyermekek és serdülők A ZYPADHERA-t nem vizsgálták gyermekeknél. Kontrollos hatásossági adatok serdülők körében (13-17 éves korban) rövid távú, schizophreniában (6 hét) és bipoláris I. zavarhoz társuló mániában (3 hét) végzett per os olanzapinnal végzett vizsgálatokra korlátozódnak, melyekbe kevesebb, mint 200 serdülőt vontak be. A per os olanzapint flexibilis adagolásban alkalmazták, 2,5 mg kezdeti adagtól legfeljebb napi 20 mg-ig. A per os olanzapin-kezelés ideje alatt a serdülők testtömeg-növekedése lényegesen nagyobb volt, mint a felnőtteké. Az éhomi összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, triglicerid- és prolaktinszintek változásainak mértéke (lásd 4.4 és 4.8 pont) serdülőknél nagyobb volt, mint a felnőtteknél. Nincsenek kontrollos adatok a terápiás hatás fenntartására vagy a hosszú távú biztonságosságra vonatkozóan (lásd 4.4 és 4.8 pont). A hosszú távú biztonságosságra vonatkozó információ elsősorban nyílt, nem kontrollos adatokra korlátozódik. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az olanzapin a májban konjugáció és oxidáció útján metabolizálódik. A fő keringő metabolit a 10-N-glükuronid. A P450-CYP1A2 és P450-CYP2D6 citokrómok vesznek részt az N-dezmetil és 2-hidroximetil metabolitok képződésében; az állatkísérletek során mindkettő lényegesen kisebb in vivo farmakológiai aktivitást mutatott, mint az olanzapin. A farmakológiai hatást túlnyomórészt az anyavegyület, az olanzapin fejti ki. Egyetlen im. ZYPADHERA injekció beadása után azonnal megindul az olanzapin-pamoát-só lassú feloldódása az izomszövetben, ami az olanzapin több mint négy héten keresztüli, lassú, folyamatos felszabadulását biztosítja. Nyolc-tizenkét hét között a felszabadulás fokozatosan csökken. A ZYPADHERA-kezelés elindításakor antipszichotikumokkal végzett kiegészítő terápiára nincs szükség (lásd 4.2 pont). A felszabadulási profil és az adagolási séma kombinációja (im. injekció két-, illetve négyhetente) állandó olanzapin-plazmakoncentrációkat eredményez. A plazmakoncentrációk még több hónappal az egyes ZYPADHERA injekciók beadása után is mérhető szinten maradnak. A ZYPADHERA beadása után az olanzapin felezési ideje 30 nap, szemben a per os adagolás melletti 30 órával. Az abszorpció és elimináció az utolsó injekciót követően megközelítőleg hat-nyolc hónap után válik teljessé. Eloszlás Az orális olanzapin gyorsan eloszlik. Az olanzapin plazmaprotein kötődése megközelítőleg 93%-os a 7-től 1000 ng/ml-ig terjedő koncentrációtartományban. A plazmában az olanzapin albuminhoz és ?1-savas glikoproteinhez kötődik. A ZYPADHERA 150 - 300 mg/2 hét im. injekció ismételt beadásai után az olanzapin dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentráció a 10. és a 90. percentil között 4,2 és 73,2 ng/ml között volt. A 4 hetente alkalmazott 150 mg és a 2 hetente adott 300 mg dózistartományban megfigyelt olanzapin plazmakoncentrációk azt mutatják, hogy a ZYPADHERA-dózis emelkedésével növekszik az olanzapin szisztémás expozíciója. A ZYPADHERA-kezelés első három hónapjában az olanzapin akkumulációját figyelték meg, de a hosszútávú (12 hónapos) alkalmazás során további akkumuláció nem volt észlelhető azoknál a betegeknél, akik kéthetente legfeljebb 300 mg injekciót kaptak. Elimináció Per os adagolást követően az olanzapin plazma clearance-e nőknél alacsonyabb (18,9 l/óra), mint a férfiaknál (27,3 l/óra), továbbá a nemdohányzóké is alacsonyabb (18,6 l/óra), mint a dohányzóké (27,7 l/óra). Hasonló farmakokinetikai különbségeket figyeltek meg férfiak és nők, illetve dohányosok és nemdohányosok között a ZYPADHERA-val folytatott klinikai vizsgálatokban. A beteg neme vagy a dohányzás azonban az egyéni különbségekhez képest csak csekély mértékben befolyásolja az olanzapin clearance-ét. Idősek Időseknél a ZYPADHERA-val nem végeztek specifikus vizsgálatokat. A ZYPADHERA idős (65 éves és ezt meghaladó korú) populáció kezelésére nem ajánlott, kivéve, ha korábban az orális olanzapin alkalmazásával egy jól tolerált és hatásos adagolási sémát állítottak be. Egészséges idős (65 éves és ezt meghaladó korú) egyéneknél a fiatalabbakkal összehasonlítva megnyúlt az átlagos eliminációs felezési idő (51,8 versus 33,8 óra) és csökkent a clearance (17,5 versus 18,2 l/óra). Az időseknél megfigyelt farmakokinetikai variabilitás a fiatalabb populáció határértékein belül van. Negyvennégy schizophreniában szenvedő, 65 évesnél idősebb betegnél, 5-20 mg/nap olanzapin adagolása kapcsán a nemkívánatos események jellegzetességei nem különböztek a fiatalabb populációnál megfigyeltektől. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin clearance < 10 ml/perc) és egészséges egyének összehasonlításakor nem volt jelentős eltérés az átlagos eliminációs felezési időkben (37,7 versus 32,4 óra) vagy a clearance értékben (21,2 versus 25,0 l/óra). Egy tömegegyensúly vizsgálat azt mutatta, hogy a radioizotóppal jelölt olanzapin kb. 57%-a jelent meg a vizeletben, főleg metabolitok formájában. Bár vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek vizsgálatokat ZYPADHERA-val, vesekárosodásban szenvedő betegeknél a ZYPADHERA-terápia megkezdése előtt per os olanzapin alkalmazával ajánlott egy jól tolerált és hatásos adagolási séma beállítása (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Egy, a beszűkült májműködés hatását értékelő kisméretű vizsgálatban, amelyben 6, klinikailag jelentős (Childs Pugh A (n = 5) és B (n = 1)) cirrhosisban szenvedő beteg vett részt, azt találták, hogy a májkárosodás csekély hatással van a szájon át alkalmazott olanzapin (egyszeri 2,5 - 7,5 mg dózis) farmakokinetikájára. Egyhe és közepesen súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél kismértékben növekedett a szisztémás clearance és rövidebb lett az eliminációs felezési idő, a májműködési zavar nélküli betegekhez képest (n = 3). Több dohányzó volt a cirrhosisban szenvedő betegek között (4/6; 67%), mint a májműködési zavar nélküli csoportban (0/3; 0%). Bár májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek vizsgálatokat a ZYPADHERA-val, a ZYPADHERA-terápia megkezdése előtt javasolt a májkárosodásban szenvedő betegeknél orális olanzapin alkalmazásával beállítani egy jól tolerált és hatásos adagolási sémát (lásd 4.2 pont). Per os olanzapinnal kezelt fehér, japán és kínai betegek vizsgálatakor a három populáció között nem találtak különbséget az olanzapin farmakokinetikájában. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Olanzapin-pamoát-monohidráttal végeztek preklinikai biztonságossági vizsgálatokat. Az ismételt dózisokkal végzett toxicitási vizsgálatok (patkány, kutya), egy kétéves, patkányokon végzett karcinogenitási és egy reprodukciós toxicitás vizsgálat (patkány, nyúl) fő eredményei az injekció beadási helyén jelentkező reakciókra korlátozódtak, amelyekre nem lehetett NOAEL értéket meghatározni. A szisztémás expozícióra vonatkozóan nem azonosítottak új, az olanzapinnal kapcsolatos toxikus hatásokat. Ezekben a vizsgálatokban azonban a szisztémás koncentráció rendszerint alacsonyabb volt, mint amit az orális készítmény hatásos szintjei mellett tapasztaltak, ezért referenciaként az alábbiakban az orális olanzapinra vonatkozó információk kerülnek megadásra. Akut toxicitás (egyszeri dózis esetében) Rágcsálóknál az orális alkalmazást követő toxicitási jelek a hatékony antipszichotikus vegyületre voltak jellemzőek: csökkent aktivitás, kóma, tremor, clonusos görcsök, salivatio és csökkent testtömeg-növekedés. A median letális dózis kb. 210 mg/ttkg (egereknél) illetve 175 mg/ttkg (patkányoknál) volt. Kutyák 100 mg/ttkg-ig toleráltak egyszeri per os adagot anélkül, hogy mortalitás fordult volna elő. A klinikai tünetek között szedáció, ataxia, tremor, szapora szívműködés, nehézlégzés, myosis és anorexia szerepelt. Majmoknál 100 mg/ttkg-ig terjedő egyszeri orális adagok kimerültséggel jártak, magasabb dózis esetén tudatzavart figyeltek meg. Ismételt dózisú toxicitás Egerekkel végzett, legfeljebb 3 hónapig tartó, valamint patkányokkal és kutyákkal végzett, legfeljebb 1 évig tartó vizsgálatok során főként a központi idegrendszer depresszióját, antikolinerg hatást és perifériás haematológiai eltéréseket észleltek. A központi idegrendszer depressziójához tolerancia fejlődött ki. Magas dózisoknál a növekedési paraméterek csökkentek. Patkányoknál a magasabb prolaktinszintnek megfelelő reverzíbilis hatásként jelent meg az ovarium és az uterus tömegének csökkenése, valamint a vaginális epithelium és az emlőmirigy morfológiai változása. Hematológiai toxicitás A hematológiai paraméterekre gyakorolt hatás minden fajnál megfigyelhető volt, úgymint a keringő leukocyták dózisfüggő csökkenése egereknél és a keringő leukocyták nem specifikus csökkenése patkányoknál; csontvelőt károsító cytotoxicitásra azonban nem volt bizonyíték. Reverzíbilis neutropenia, thrombocytopenia vagy anaemia alakult ki néhány, 8 vagy 10 mg/ttkg/nap adagú olanzapinnal kezelt kutyánál (a teljes olanzapin-adag [AUC] 12-15-ször nagyobb volt, mint az embernél alkalmazott 12 mg-os dózis esetén). Cytopeniás kutyáknál a csontvelő ős- és proliferáló sejtjeivel kapcsolatosan nem voltak nemkívánatos hatások. Reprodukciós toxicitás Az olanzapinnak nem volt teratogén hatása. A szedáció befolyásolta a hím patkányok párosodását. 1,1 mg/ttkg adagolás (a maximális humán adag háromszorosa) befolyásolta az oestrus ciklust, és 3 mg/ttkg (a maximális humán adag kilencszerese) patkányokban befolyást gyakorolt a reprodukciós paraméterekre. Olanzapinnal kezelt patkányok utódainál a magzati fejlődés lassúbb volt, és az utódok aktivitása átmenetileg csökkent. Mutagenitás Az olanzapin a hagyományos teljes vizsgálatsorozatban, melyek között bakteriális mutációs teszt és in vitro, valamint orális in vivo emlős-teszt is szerepelt nem volt sem mutagén, sem klasztogén,. Karcinogenitás Az egereknél és patkányoknál végzett per os olanzapin vizsgálatok eredményei alapján arra következtettek, hogy az olanzapin nem karcinogén. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése ZYPADHERA 210 mg por: I-es típusú injekciós üveg. Brómobutil gumidugó rozsdabarna zárószalaggal. ZYPADHERA 300 mg por: I-es típusú injekciós üveg. Brómobutil gumidugó olivazöld zárószalaggal. ZYPADHERA 405 mg por: I-es típusú injekciós üveg. Brómobutil gumidugó acélkék zárószalaggal. 3 ml-es oldószer: I-es típusú injekciós üveg. Butil gumidugó bordó zárószalaggal. Egy karton egy porüveget és egy oldószerüveget, egy 3 ml-es Hypodermic injekciós fecskendőt, melyre egy 19 G-s, 38 mm-es biztonsági tű van csatlakoztatva, továbbá egy 19 G-s, 38 mm-es Hypodermic biztonsági tűt és két 19 G-s, 50 mm-es Hypodermic biztonsági tűt tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk KIZÁRÓLAG MÉLY INTRAMUSCULARIS GLUTEALIS INJECIÓKÉNT ALKALMAZHATÓ. NEM ADHATÓ INTRAVÉNÁSAN VAGY SUBCUTAN. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Feloldás 1. LÉPÉS: A kellékek előkészítése Javasolt kesztyű használata, mert a ZYPADHERA irritálhatja a bőrt. A ZYPADHERA port retard szuszpenziós injekcióhoz való port kizárólag a csomagban található oldószerrel, a parenterális készítmények elkészítéséhez általánosan elfogadott aszeptikus technika alkalmazásával oldja fel. 2. LÉPÉS: A feloldáshoz szükséges oldószer térfogatának meghatározása A táblázat a ZYPADHERA por retard szuszpenziós injekcióhoz készítmény feloldásához szükséges oldószer mennyiséget ismerteti. ZYPADHERA injekciós üvegenkénti hatáserősség (mg) Szükséges oldószer mennyisége (ml) 210 1,3 300 1,8 405 2,3 Fontos megjegyezni, hogy az injekciós üvegben több oldószer van, mint amennyi az elkészítéshez szükséges. 3. LÉPÉS: A ZYPADHERA feloldása 1. Az injekciós üveg finom ütögetésével lazítsa fel a port. 2. Nyissa ki az előrecsomagolt Hypodermic fecskendőt, amihez egy tűvédő eszközzel ellátott tű van csatlakoztatva. Húzza le a buboréktasak zárófóliáját és vegye ki az eszközt. Könnyed csavaró mozdulattal csatlakoztasson egy fecskendőt az eszköz Luer csatlakozójára (ha még nincs csatlakoztatva). Nyomással és egy óramutató járásának megfelelő irányba történő csavarással helyezze a tűt szorosan az eszközre, majd húzza le egyenesen a tűvédő sapkát a tűről. Tűszúrás okozta sérüléshez vezethet, ha nem követik ezeket az útmutatásokat. 3. Szívja fel az előzetesen meghatározott oldószer mennyiséget a fecskendőbe (2. lépés). 4. Nyomja bele az oldószer mennyiséget a port tartalmazó injekciós üvegbe. 5. Az injekciós üvegben lévő túlnyomás kiegyenlítésére szívjon vissza levegőt. 6. Az injekciós üveget függőlegesen tartva távolítsa el a tűt, hogy megakadályozza az oldószer veszteséget. 7. Helyezze fel a tűvédő eszközt. Nyomja a tűt a hüvelybe az egyik kezével. Az egyik kezével FINOMAN nyomja a hüvelyt egy lapos felszínre. AHOGY A HÜVELYT RÁNYOMJA (1. ábra), A TŰ SZOROSAN BELEILLESZKEDIK A HÜVELYBE (2. ábra). 8. Nézze meg, hogy a tű teljesen illeszkedik a tűvédő hüvelybe. Csak akkor távolítsa el az eszközt a beleillesztett tűvel együtt a fecskendőről, ha ez az adott orvosi eljárás miatt szükséges. Úgy távolítsa el, hogy a Luer csatlakozónál fogva a hüvelyk- és mutatóujjával megfogja a tűvédő eszközt, és a szabad ujjait távol tartja a tű hegyét tartalmazó eszköz végétől (3. ábra). 1. ábra 2. ábra 3. ábra FIGYELJEN A TŰRE 9. Az injekciós üveget határozottan és ismételten addig ütögesse az ütés erejét elnyelő bevonattal rendelkező kemény felülethez, amíg por látható (lásd A. ábra). A. ábra: Az elegyítést határozott ütögetéssel végezze 10. Szabad szemmel ellenőrizze az esetleges összetapadt részecskéket. A feloldatlan por sárga, száraz csomó, ami az injekciós üveg aljához tapad. Amíg csomó marad, további ütögetés válhat szükségessé (lásd B. ábra). Nem szuszpendált: látható | 
