Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta TOVIAZ 4 mg tabletta A 4 mg-os tabletták világoskék színű, ovális, bikonvex filmtabletták, egyik oldalukon mélynyomású 'FS' jelzéssel. TOVIAZ 8 mg tabletta A 8 mg-os tabletták kék színű, ovális, bikonvex filmtabletták, egyik oldalukon mélynyomású 'FT' jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPfizer Europe MA EEIG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL TOVIAZ 4 mg tabletta 4 mg fezoterodin-fumarátot tartalmaz retard tablettánként, ami 3,1 mg fezoterodinnak felel meg. TOVIAZ 8 mg tabletta 8 mg fezoterodin-fumarátot tartalmaz retard tablettánként, ami 6,2 mg fezoterodinnak felel meg. Ismert hatású segédanyagok TOVIAZ 4 mg tabletta 0,525 mg szójalecitint és 91,125 mg laktózt tartalmaz 4 mg-os retard tablettánként. TOVIAZ 8 mg tabletta 0,525 mg szójalecitint és 58,125 mg laktózt tartalmaz 8 mg-os retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag xilit laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz hipromellóz glicerin-dibehenát talkum Filmbevonat poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) makrogol (3350) talkum szójalecitin indigókármin alumínium lakk (E132) Javallat4.1 Terápiás javallatok A TOVIAZ felnőttek számára javallott a hiperaktív húgyhólyag szindróma esetén előforduló tünetek (gyakori és/vagy sürgető vizelési inger és/vagy késztetéses inkontinencia) kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek (beleértve az időseket) A javasolt kezdő dózis naponta egyszer 4 mg. Az egyedi választól függően a dózis napi egyszeri 8 mg-ra növelhető. A maximális napi dózis 8 mg. A teljes terápiás hatást a 2. és 8. hét között figyelték meg. Ezért 8 hetes kezelés után javasolt a hatásosságot az egyes betegeknél újraértékelni. Normális vese- és májfunkciójú betegeknél, akiknél egyidejűleg erős CYP3A4-gátlókat alkalmaznak, a TOVIAZ maximális napi dózisa naponta egyszer 4 mg kell, hogy legyen (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Vese- és májkárosodás Az alábbi táblázatban a károsodott vese- és májfunkciójú betegek számára javasolt napi adagolási útmutató látható, közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása mellett vagy a nélkül (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.2 pont). Közepesen erős(3) vagy erős (4) CYP3A4-gátlók Nincs Közepes Erős Vesekárosodás(1) Enyhe 4›8 mg(2) 4 mg Kerülni kell Közepesen súlyos 4›8 mg(2) 4 mg Ellenjavallt Súlyos 4 mg Kerülni kell Ellenjavallt Májkárosodás Enyhe 4›8 mg(2) 4 mg Kerülni kell Közepesen súlyos 4 mg Kerülni kell Ellenjavallt (1) Enyhe: GFR = 50-80 ml/perc; Közepesen súlyos: GFR = 30-50 ml/perc; Súlyos: GFR = <30 ml/perc (2) Óvatos dózisemelés. Lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont (3) Közepesen erős CYP3A4-gátlók. Lásd 4.5 pont. (4) Erős CYP3A4-gátlók. Lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont. A TOVIAZ ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő egyéneknél (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők A TOVIAZ biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A TOVIAZ biztonságosságát és hatásosságát 6 és betöltött 18. életév közötti gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adat leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja A tablettát naponta egyszer, folyadékkal, egészben lenyelve kell bevenni. A TOVIAZ étkezés során vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával, földimogyoróval vagy szójával, illetve a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Vizeletretenció. • Gyomorürülési zavar. • Nem megfelelően kezelt zárt zugú glaucoma. • Myasthenia gravis. • Súlyos májbetegség (Child Pugh C). • Erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása közepesen súlyos vagy súlyos máj- és vesebetegség fennállása esetén. • Súlyos colitis ulcerosa. ? Toxicus megacolon. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A TOVIAZ óvatosan alkalmazandó az alábbi esetekben: - Klinikailag jelentős húgyhólyagürülési zavar, mely a vizeletretenció kockázatával jár (pl. benignus prostata hyperplasia okozta, klinikailag jelentős prostata megnagyobbodás, lásd 4.3 pont). - Gastrointestinalis obstructiv zavarok (pl. pylorus stenosis). - Gastro-oesophagealis reflux és/vagy olyan gyógyszerek (pl. orális biszfoszfonátok) szedése, amelyek oesophagitist okozhatnak vagy ronthatják azt. - Csökkent gastrointestinalis motilitás. - Autonóm neuropathia. - Kielégítően kezelt zárt zugú glaucoma. Óvatosság ajánlott a fezoterodin rendelésénél, illetve a dózis emelésénél azoknál a betegeknél, akiknél az aktív metabolit (lásd 5.1 pont) fokozott expozíciója várható: - Májkárosodás (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont) - Vesekárosodás (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont) - Erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása (lásd 4.2 és 4.5 pont) - Erős CYP2D6-gátlók egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 és 5.2 pont). A dózis növelése Azoknál a betegeknél, akiknél ezen tényezők egyidejűleg fordulnak elő, az expozíció további növekedése várható. Dózisfüggő antimuszkarin jellegű mellékhatások valószínűleg megjelennek. Azoknál a betegcsoportoknál, ahol a dózis napi egyszeri 8 mg-ra emelhető, előzetesen értékelni kell az egyéni választ és tolerabilitást. Az antimuszkarin típusú gyógyszerekkel történő bármilyen kezelés mérlegelése előtt ki kell zárni a szervi okokat. Neurogén eredetű detrusor hiperaktivitású betegeknél a biztonságosságot és hatásosságot még nem igazolták. A fezoterodin-kezelés elkezdése előtt a gyakori vizelés egyéb okait (szívelégtelenség kezelése vagy vesebetegség) is ki kell vizsgálni. Húgyúti infekció esetén megfelelő gyógyszeres/antibakteriális kezelést kell elkezdeni. Angiooedema A fezoterodinnal kapcsolatban angiooedemáról számoltak be, ami néhány esetben az első dózis alkalmazása után fordult elő. Néhány esetben felső légúti duzzanat léphet fel, mely életveszélyesek lehet. Ha angiooedema jelentkezik, akkor a fezoterodinnal történő kezelést abba kell hagyni, és azonnal megfelelő kezelést kell nyújtani. Erős CYP3A4-induktorok Nem javasolt a fezoterodin és valamely erős CYP3A4 induktor (pl. karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, fenitoin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). QT-szakasz megnyúlása A TOVIAZ-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a QT-megnyúlás kockázata (pl. hypokalaemia, bradycardia és a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszerek együttes alkalmazása) és meglévő szívbetegség áll fenn (pl. myocardialis ischaemia, arrhythmia, pangásos szívelégtelenség) (lásd 4.8 pont). Ez különösen igaz erős CYP3A4-gátlók szedésekor (lásd 4.2, 4.5 és 5.1 pont). Laktóz A TOVIAZ retard tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A TOVIAZ kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyes mellékhatások, mint homályos látás, szédülés és aluszékonyság esetleges megjelenése miatt óvatosság ajánlott gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Az antimuszkarinok - beleértve a fezoterodint - túladagolása súlyos antikolinerg hatásokat okozhat. A kezelés tüneti és szupportív. Túladagolás esetén javasolt az EKG-monitorozás és a QT-távolság megnyúlásának kezelésére standard szupportív eljárásokat kell alkalmazni. Klinikai vizsgálatokban a fezoterodint 28 mg-ot is elérő dózisokban is biztonságosnak találták. Fezoterodin-túladagolás esetén gyomormosást kell alkalmazni és aktív szenet kell adni. A tüneteket az alábbiak szerint kell kezelni: - Súlyos centrális antikolinerg hatások (pl. hallucinációk, rendkívüli izgatottság): fizosztigmin adása - Convulsiók vagy kifejezett izgatottság: benzodiazepinek adása - Légzési elégtelenség: mesterséges lélegeztetés - Tachycardia: béta-blokkolók adása - Vizeletretenció: katéter behelyezése - Mydriasis: pilokarpin-szemcsepp adása és/vagy a szoba elsötétítése. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakológiai interakciók Óvatosság ajánlott a fezoterodinnak más antimuszkarinokkal és antikolinerg hatású gyógyszerekkel (pl. amantadin, triciklusos antidepresszánsok, egyes neuroleptikumok) történő egyidejű alkalmazásakor, mivel kifejezettebbek lehetnek a terápiás- és a mellékhatások (pl. székrekedés, szájszárazság, álmosság, vizeletretenció). A fezoterodin csökkentheti a hatását azoknak a gyógyszereknek, melyek a tápcsatorna motilitását serkentik, mint pl. a metoklopramid. Farmakokinetikai interakciók In vitro adatok azt mutatják, hogy klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett a fezoterodin aktív metabolitja nem gátolja a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4, illetve nem indukálja a CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 és 3A4 enzimeket, tehát nem valószínű, hogy a fezoterodin megváltoztatná az ezen enzimek által metabolizált gyógyszerek clearance-ét. CYP3A4-gátlók Erős CYP3A4-gátlók A naponta kétszer 200 mg dózisban adagolt ketokonazol hatására kialakult CYP3A4 gátlás következtében a fezoterodin aktív metabolitjának Cmax-értéke 2,0-szeresére, AUC-értéke 2,3-szeresére emelkedett erős CYP2D6-metabolizálóknál, és 2,1-szeresére, illetve 2,5-szeresére emelkedett gyenge CYP2D6-metabolizálóknál. Ezért erős CYP3A4-gátlók (pl. atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir [és az összes, ritonavirral hatásfokozott proteáz-inhibitor-protokoll], szakvinavir és telitromicin) egyidejű alkalmazása esetén a fezoterodin maximális dózisa nem lehet több mint 4 mg (lásd 4.2 és 4.4 pont). Közepesen erős CYP3A4-gátlók Két napon át naponta kétszer 200 mg - közepesen erős CYP3A4-gátló hatású - flukonazol egyidejű alkalmazása után kialakult CYP3A4 gátlást követően a fezoterodin aktív metabolitjának Cmax-értéke körülbelül 19%-kal és AUC-értéke körülbelül 27%-kal emelkedett. Közepesen erős CYP3A4-gátlók (pl. eritromicin, flukonazol, diltiazem, verapamil és grépfrútlé) alkalmazása mellett dózismódosítás nem javasolt. Gyenge CYP3A4-gátlók Bár a gyenge CYP3A4 gátlók (pl. cimetidin) hatását nem vizsgálták, nem valószínű, hogy ez meghaladná a közepesen erős gátlószerek hatását. CYP3A4-induktorok A naponta egyszer 600 mg dózisban egyidejűleg adagolt rifampicin hatására kialakult CYP3A4 indukció következtében a fezoterodin aktív metabolitjának Cmax - és AUC-értéke kb. 70%-kal, illetve 75%-kal csökkent, 8 mg fezoterodin per os adása után. A CYP3A4 indukciója szubterápiás plazmaszintet eredményezhet. A CYP3A4-induktorok (pl. karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, fenitoin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). CYP2D6-gátlók A CYP2D6 gátlókkal való interakciókat klinikailag nem vizsgálták. Az aktív metabolit átlagos Cmax-értéke 1,7-szer és az AUC-értéke 2-szer nagyobb a gyenge CYP2D6 metabolizálóknál, mint az erősen metabolizálóknál. Egy erős CYP2D6-gátló egyidejű alkalmazásakor megnőhet az expozíció és a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága. Szükség lehet a dózis 4 mg-ra való csökkentésére (lásd 4.4 pont). Orális fogamzásgátlók A fezoterodin nem befolyásolja az orális hormonális fogamzásgátlás által előidézett ovulációgátlást. A fezoterodin jelenlétében nem változik az etinilösztradiolt és levonorgesztrelt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátlók plazmakoncentrációja. Warfarin Egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban napi egyszeri 8 mg fezoterodin nem gyakorolt jelentős hatást az egyszeri dózisban alkalmazott warfarin farmakokinetikájára vagy antikoaguláns hatására. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A fezoterodin biztonságosságát összesen 2859 hiperaktív húgyhólyagműködésben szenvedő beteget magában foglaló placebokontrollos vizsgálatokban értékelték. A betegek közül 780 kapott placebót. A fezoterodin farmakológiai tulajdonságai miatt a kezelés enyhe vagy közepes mértékű antimuszkarin hatásokat, mint szájszárazságot, szemszárazságot, dyspepsiát és székrekedést okozhat. Nem gyakran vizeletretenció alakulhat ki. A szájszárazság, az egyetlen nagyon gyakori mellékhatás a fezoterodin-csoportban, a betegek 28,8%ánál fordult elő, míg a placebocsoportban ez az arány 8,5% volt. A mellékhatások döntő része a kezelés első hónapjában jelentkezett, kivéve a vizeletretenciónak vagy a vizelés után a húgyhólyagban 200 ml-nél több vizelet visszamaradásának minősített eseteket, amely hosszútávú kezelés után is kialakulhat, és gyakoribb volt férfiaknál, mint nőknél. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a placebokontrollos vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt, kezeléssel összefüggő mellékhatások gyakoriságát mutatja. A táblázatban felsorolt mellékhatások a következő gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100) és ritka (?1/10 000-<1/1000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Fertőző betegségek és parazitafertőzések Húgyúti fertőzés Pszichiátriai kórképek Insomnia Zavart állapot Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés, fejfájás Ízérzészavar, aluszékonyság Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemszárazság Homályos látás A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia, palpitáció Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Száraz torok Garat- és gégefájdalom, köhögés, orrszárazság Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Szájszárazság Hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, székrekedés, hányinger Hasi diszkomfort, fokozott bélgázképződés, gastrooesophage alis reflux Oralis hypaesthesia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett GPT-szint, emelkedett GGT-szint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, száraz bőr, Pruritus Angiooedema; Urticaria Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Dysuria Vizeletretenció (beleértve a visszamaradt vizelet érzését, vizelési zavar), lassan induló vizelet Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyfokú fáradtság Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A fezoterodin klinikai vizsgálataiban a májenzimszintek jelentős emelkedésének eseteiről számoltak be, de ennek gyakorisága nem különbözött a placebocsoportban észleltektől. Nem ismert, hogy ez összefügg-e a fezoterodin-kezeléssel. Elektrokardiográfiát végeztek 782, 4 mg fezoterodinnal kezelt; 785, 8 mg fezoterodinnal kezelt; 222, 12 mg fezoterodinnal kezelt; valamint 780, placebót kapó betegnél. A szívfrekvenciára korrigált QTtávolság nem különbözött a fezoterodinnal kezelt és a placebót kapó kezelt betegek között. A vizsgálat megkezdése után 500 ms vagy annál hosszabb QTc-távolság, illetve 60 ms vagy nagyobb mértékű növekedést mutató QTc-szakasz incidenciasűrűsége 1,9% volt a 4 mg, 1,3% volt a 8 mg, 1,4% volt a 12 mg fezoterodin- és 1,5% volt a placebocsoportban. Az eredmények klinikai jelentősége függ az egyes betegek rizikófaktoraitól és érzékenységétől (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően katéterezést igénylő vizeletretenció eseteit írták le, általában a fezoterodin-kezelés első hetében. Ez főleg az idős (? 65 év) férfi betegeket érintette, akik anamnézise benignus prostata hyperplasiára utalt (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, Urológiai görcsoldók, ATC kód: G04BD11. Hatásmechanizmus A fezoterodin egy kompetitív, specifikus muszkarinreceptor antagonista. A fezoterodint a nem specifikus plazmaészterázok gyorsan és közel teljes mértékben fő aktív metabolitjává, az 5hidroximetil származékká hidrolizálják, és az a fezoterodin aktív farmakológiai hatásáért nagyrészt felelős. Klinikai hatásosság és biztonságosság A fezoterodin 4 mg és 8 mg fix dózisainak hatásosságát két III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban értékelték. A beválasztott nő- (79%) és férfibetegek (21%) átlagos életkora 58 év volt (intervallum: 19-91 év). Összesen a betegek 33%-a volt 65 éves vagy idősebb, és 11%-a 75 éves vagy idősebb. A fezoterodinnal kezelt betegek esetén a 24 órán belüli vizelések és a késztetéses inkontinenciával járó epizódok átlagos száma a kezelés végére a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent. Hasonlóképpen a válaszarány (azon betegek százalékos aránya, akik állapotukat "jelentősen javult"-nak vagy "javult"-nak ítélték meg a 4-pontos "Kezeléssel járó előny" skálán) szignifikánsan nőtt a fezoterodin-csoportban a placebocsoporttal összehasonlítva.. Továbbá, fezoterodin hatására javult a vizelésenként ürített vizeletmennyiség átlagos változása, valamint a heti kontinens napok számának átlagos változása (lásd alább, 1. táblázat). 1 táblázat: Az elsődleges és egyes másodlagos végpontok átlagos változása a vizsgálat megkezdése és a kezelés vége között 1. vizsgálat 2. vizsgálat Mutató placebo fezoterodin 4 mg fezoterodin 8 mg aktív komparátor placebo fezoterodin 4 mg fezoterodin 8 mg Vizelések száma / 24 óra#M N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Kiindulás 12,0 11,6 11,9 11,5 12,2 12,9 12,0 Változás a kiinduláshoz képest -1,02 -1,74 -1,94 -1,69 -1,02 -1,86 -1,94 p-érték <0,001 <0,001 0,032 <0,001 Válaszarány (reagálás a kezelésre)#M N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Válaszarány 53,4% 74,7% 79,0% 72,4% 45,1% 63,7% 74,2% p-érték <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 Késztetéses inkontinenciával járó epizódok száma / 24 óra N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218 Kiindulás 3,7 3,8 3,7 3,8 3,7 3,9 3,9 Változás a kiinduláshoz képest -1,20 -2,06 -2,27 -1,83 -1,00 -1,77 -2,42 p-érték 0,001 <0,001 0,003 <0,001 Kontinens napok száma / hét N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218 Kiindulás 0,8 0,8 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 Változás a kiinduláshoz képest 2,1 2,8 3,4 2,5 1,4 2,4 2,8 p-érték 0,007 <0,001 <0,001 <0,001 Ürített vizelettérfogat / vizelés (ml) N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Kiindulás 150 160 154 154 159 152 156 Változás a kiinduláshoz képest 10 27 33 24 8 17 33 p-érték <0,001 <0,001 0,150 <0,001 #M elsődleges végpontok Szív-elektrofiziológia Egy 261 férfi és nőbetegnek (45-65 év) 3 napon át naponta egyszer adagolt 4 mg és 28 mg fezoterodinnal végzett kettős vak, randomizált, placebo- és aktív kontrollos (moxifloxacin 400 mg), párhuzamos elrendezésű vizsgálatban részletesen értékelték a fezoterodin QT-szakaszra kifejtett hatását. A Fridericia-féle korrekciós módszerrel kiszámított QTc-szakasz kiinduláshoz viszonyított változása nem különbözött az aktívan kezelt és a placebocsoport között. Gyermekek és serdülők A fezoterodint egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, amely egy 12 hetes, hatásosságra irányuló vizsgálati szakaszból, és egy azt követő, 12 hetes kiterjesztett biztonságossági vizsgálati szakaszból állt, amelyet 6 és betöltött 18. életév közötti, neurogén eredetű detrusor hiperaktivitással élő gyermek- és serdülőkorú betegeknél végeztek. Két kohorszot értékeltek. Az 1-es kohorszban 124 beteg, akik testtömege meghaladta a 25 kg-ot, napi egyszer 4 mg vagy 8 mg fix dózisú fezoterodin-tablettát vagy aktív összehasonlító készítményként oxibutinin XL tablettát kapott. A kiterjesztett biztonságossági szakaszban az aktív összehasonlító tablettát kapó csoportba randomizált betegeket 4 mg vagy 8 mg fezoterodin-tartalmú tablettára állították át (a vizsgálatvezető osztotta be őket). A 2-es kohorszban 57 beteg, akik testtömege legfeljebb 25 kg volt, napi egyszer 2 mg vagy 4 mg fix dózisú fezoterodin vizsgálati készítményt kapott, gyöngyöket tartalmazó kapszula (beads-in capsule, BIC) formájában. A kiterjesztett biztonságossági szakaszban a betegek továbbra is ugyanazt a fezoterodin-dózist kapták, amelyre korábban randomizálták őket. A betegek akkor voltak bevonhatóak a vizsgálatba, ha stabil neurológiai betegség és klinikailag vagy urodinamikai szempontból igazolt neurogén eredetű detrusor hiperaktivitás állt fenn náluk (lásd 4.2 pont). Az elsődleges hatásossági végpont mindkét kohorsz esetében a cisztometriával mért maximális húgyhólyagkapacitásnak (maximum cystometric bladder capacity, MCBC) a kiinduláshoz viszonyított átlagos változása volt a 12. héten. Az 1-es kohorsz gyermek- és serdülőkorú betegeinél az elsődleges hatásossági végpont, az MCBC tekintetében a fezoterodin 4 mg vagy 8 mg tartalmú tablettával történő kezelés javulást eredményezett a 12. hétre a kiinduláshoz képest, és a fezoterodin 8 mg tabletta számszerűleg magasabb értékű változást eredményezett a kiinduláshoz képest, mint a fezoterodin 4 mg tabletta. A 2-es kohorsz gyermek- és serdülőkorú betegeinél az elsődleges hatásossági végpont, az MCBC tekintetében a fezoterodin 2 mg és 4 mg tartalmú BIC készítményei javulást eredményeztek a 12. hétre a kiinduláshoz képest, és a fezoterodin 4 mg BIC készítmény számszerűleg magasabb értékű változást eredményezett a kiinduláshoz képest, mint a fezoterodin 2 mg BIC készítmény. 2. táblázat: A cystometriai vizsgálattal mért maximális húgyhólyagkapacitás (ml) kiinduláskori átlaga és átlagos változása a 12. hétre 1-es kohorsz (testtömeg > 25 kg) 2-es kohorsz (testtömeg ? 25 kg) Feso 4 mg tabletta Feso 8 mg tabletta Oxibutinin XL Feso 2 mg BIC Feso 4 mg BIC N = 41 N = 41 N = 38 N = 25 N = 28 Kiindulás 195,1 173,3 164,1 131,4 126,7 Változás a kiinduláshoz képest (95%-os CI)a 58,12 (28,84; 87,39) 83,36 (54,22;112,49) 87,17 (56,82;117,53) 23,49 (3,03; 43,95) 40,17 (20,84; 59,50) p-érték a kiinduláshoz képesta 0,0001 <0,0001 <0,0001 --b --b Rövidítések: BIC = beads-in-capsule (gyöngyöket tartalmazó kapszula); CI = konfidenciaintervallum; Feso = fezoterodin, N = azon betegek száma, akiknél minden kiindulási mérés megtörtént; vs. = versus. A kiindulás meghatározás szerint a kezelés megkezdése előtt történt utolsó elérhető mérési érték. a. A kezelési csoportra, a cisztometriával mért maximális kiinduláskori húgyhólyagkapacitásra és kiinduláskori testtömegre vonatkozó terminusok kovariancia-modell elemzése alapján. A hiányzó értékek imputációjakor az utolsó továbbvitt megfigyelést/a kiindulási megfigyelést használták fel. b. A 2-es kohorsz esetében nem terveztek hipotézis-ellenőrzést, ezért nem szerepelnek p-értékek. Másodlagos végpontok A fezoterodin 4 mg vagy 8 mg tablettával történő kezelés statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a másodlagos végpont, az első akaratlan detrusor kontrakciókor urodinámiás vizsgálattal mért húgyhólyagvolumen vonatkozásában. A hatásossági szakaszban a hasmenés, a szájszárazság, a székrekedés, a hasi fájdalom (ideértve a gyomortáji fájdalmat), illetve a fejfájás voltak a leggyakrabban jelentett mellékhatások. Ezek az enyhe vagy közepesen súlyos mellékhatások összhangban vannak a fezoterodin farmakológiás, antimuszkarin jellegű tulajdonságaival. A TOVIAZ-t szedő betegeknél szívfrekvencia-emelkedést is megfigyeltek, amelyhez nem társultak klinikai tünetek. Összességében a neurogén eredetű detrusorhiperaktivitással élő gyermek- és serdülőkorú betegeknél megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amit a hiperaktív húgyhólyag szindrómával élő felnőtteknél figyeltek meg. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os adagolás után a nem specifikus plazmaészterázok által végrehajtott gyors, és nagymértékű hidrolízis miatt a fezoterodin nem mutatható ki a plazmában. Az aktív metabolit biohasznosulása 52%. A fezoterodin egyszeri vagy ismételt 4 - 28 mg közötti dózisokban történő per os adagolása során az aktív metabolit plazmakoncentrációja arányos a dózissal. Az egészséges felnőtt alanyoknál a naponta egyszer adott 4 mg és 8 mg fezoterodin tabletták bevételét követő, az 5-HMT dinamikus egyensúlyi állapotú (steady-state) expozíciójának összefoglalása a 3. táblázatban látható. 3. táblázat:A fezoterodin egészséges felnőtt, 18-50 éves alanyoknál történő dinamikus egyensúlyi állapotú adagolása utáni aktív metabolit farmakokinetikai paramétereinek mértani átlagát érintő [% CV] összefoglalója Dózis/Gyógyszerforma N Cmax,ss (ng/ml) AUCtau,ss (ng*h/ml) 4 mg QD/tabletta 6 1,71 (74,9) 16,39 (69,8) 8 mg QD/tabletta 6 4,66 (43,3) 46,51 (46,8) Rövidítések: AUCtau,ss = dinamikus egyensúlyi koncentráció-idő görbe alatti terület a 24 órás adagolási intervallum során; Cmax,ss = dinamikus egyensúlyi maximális plazmakoncentráció; CV = variációs koefficiens; N = PK adatokkal rendelkező betegek; QD = naponta egyszer. A maximális plazmaszint kb. 5 óra múlva alakul ki. A terápiás plazmaszint a fezoterodin első dózisa után kialakul. Nem alakul ki akkumuláció ismételt adagolás során. Eloszlás Az aktív metabolit plazmafehérje kötődése alacsony, kb. 50%-a kötődik albuminhoz és alfa-1-savas glikoproteinhez. A dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző átlagos eloszlási térfogat az aktív metabolit intravénás infúziója után 169 l. Biotranszformáció Per os alkalmazás után a fezoterodin gyors és nagymértékű hidrolízissel aktív metabolittá alakul át. Az aktív metabolit a CYP2D6 és a CYP3A4 enzimek segítségével tovább metabolizálódik a májban karboxi, karboxi-N-dezizopropil és N-dezizopropil metabolitokká. Ezen metabolitok egyike sem járul hozzá jelentős mértékben a fezoterodin antimuszkarin hatásához. Az aktív metabolit átlagos Cmaxértéke 1,7-szer és AUC-értéke 2-szer nagyobb a gyenge CYP2D6-metabolizálóknál, mint az erős CYP2D6-metabolizálóknál. Elimináció Az aktív metabolit eliminációjában a májon keresztüli metabolizmus és a renális ürülés játszik jelentős szerepet. A fezoterodin per os adagolása után a beadott dózis kb. 70%-át nyerték vissza a vizeletből aktív metabolit (16%), karboxi metabolit (34%), karboxi-N-dezizopropil metabolit (18%) és Ndezizopropil metabolit (1%) formájában, illetve kisebb mennyiséget (7%) a székletből is visszanyertek. Az aktív metabolit terminális felezési ideje per os adagolás után kb. 7 óra, és függ a felszívódás ütemétől. Kor és nem Nincs szükség a dózis módosítására ezekben az alcsoportokban. A fezoterodin farmakokinetikáját nem befolyásolja jelentősen a kor és a nem. Gyermekek és serdülők Azoknál a fezoterodint kapó 6 és betöltött 18 életév közötti gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akiknél neurogén eredetű detrusor hiperaktivitás áll fenn, testtömegük 35 kg, és intenzív a CYP2D6metabolizmusuk, az 5-HMT látszólagos orális clearance-ének, eloszlási térfogatának és felszívódásiarány-állandójának átlagos értékét sorban 72 l/óra, 68 l és 0,09 óra-1 értékűnek becsülik. Az 5-HMT becsült tmax körülbelül 2,55 óra, felezési ideje körülbelül 7,73 óra. A felnőttekhez hasonlóan, a CYP2D6-on gyengén metabolizálóknál az 5-HMT-expozíciót körülbelül 2-szer nagyobbnak becsülték, mint az intenzíven metabolizálóknál. Az 5-HMT dinamikus egyensúlyi expozíciójának post-hoc becsült értékei a naponta egyszer fezoterodin 4 mg és 8 mg tablettát kapó gyermek- és serdülőkorú betegeknél a 4. táblázatban láthatók. 4. táblázat:A fezoterodin 25 ttkg-nál nagyobb testtömegű, NDO-s vagy OAB-s gyermek- és serdülőkorú betegeknél történő dinamikus egyensúlyi állapotú adagolása utáni aktív metabolit farmakokinetikai paramétereinek mértani átlagát érintő [% CV] összefoglalója Életkor Dózis/Gyógyszerforma N Cmax,ss (ng/ml) AUCtau,ss (ng*h/ml) 6 és betöltött 18. életév közötti (NDO-s betegek) 4 mg QD/tabletta 32 4,88 (48,2) 59,1 (51,7) 8 mg QD/tabletta 39 8,47 (41,6) 103 (46,2) 8 és betöltött 18. életév közötti (NDO-s vagy OAB-s betegek) 8 mg QD/tabletta1 21 7,15 (39,5) 86,4 (44,0) 1 Az adagolást naponta egyszer 4 mg-mal kezdték 4 hétig, majd ezt a következő 4 hétben naponta egyszer 8 mg-ra emelték. Rövidítések: AUCtau,ss = dinamikus egyensúlyi koncentráció-idő görbe alatti terület a 24 órás adagolási intervallum során; Cmax,ss = dinamikus egyensúlyi maximális plazmakoncentráció; CV = variációs koefficiens; N = PK adatokkal rendelkező betegek; QD = naponta egyszer. Vesekárosodás Egészséges személyekkel összehasonlítva enyhe - közepesen súlyos vesekárosodás (GFR 30 - 80 ml/perc) esetén az aktív metabolit Cmax-értéke 1,5-szeresére és AUC-értéke 1,8-szeresére nő. Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc) esetén a Cmax-érték 2,0-szeresére, az AUC-érték 2,3szeresére nő. Májkárosodás Egészséges személyekkel összehasonlítva közepesen súlyos májkárosodás esetén (Child Pugh B) az aktív metabolit Cmax-értéke 1,4-szeresére, AUC-értéke 2,1-szeresére nő. A fezoterodin farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem klinikai biztonságossági farmakológiai, általános toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok során - a hatóanyag farmakológiai hatásával összefüggőek kivételével - klinikailag jelentős hatásokat nem figyeltek meg. Reprodukciós vizsgálatok enyhe fokú embriotoxicitást mutattak az anyára toxikus adagokhoz közeli adagok mellett (nagyobb számú rezorpció, pre-implantációs és poszt-implantációs veszteség). Kimutatták, hogy a fezoterodin aktív metabolitja a terápiás dózist meghaladó koncentrációban gátolja a K+-áramlást a klónozott humán 'ether-a-go-go-related' gén (hERG) csatornákban, és kutyából származó izolált Purkinje-rostokban megnyújtja az akciós potenciál hosszát (70% és 90% repolarizáció). Azonban napi egyszeri 8 mg fezoterodin adását követően az erős metabolizálóknál kialakuló átlagos szabad plazma-csúcskoncentrációt legalább 33-szorosan, a gyenge CYP2D6metabolizálóknál kialakulót pedig legalább 21-szeresen meghaladó aktív metabolit plazmaexpozíció sem befolyásolta éber kutyákban a QT- és a QTc-szakaszt. Egy, az egerek termékenységéről és korai embrionális fejlődéséről szóló vizsgálatban a fezoterodinnak nem volt hatása a hím egerek reprodukciós működésére vagy termékenységére 45 mg/ttkg/napig terjedő dózisok mellett. 45 mg/ttkg/nap adagolás mellett a sárgatestek, a beágyazódási helyek és az életképes magzatok számának csökkenését figyelték meg olyan nőstény egereknél, amelyek a párzás előtti 2 hétben, majd a 7. gesztációs napig folyamatosan fezoterodint kaptak. A megfigyelhető hatást még nem okozó anyai dózisszint (No-Observed-Effect Level (NOEL)) és a szaporodási, valamint korai embrionális fejlődésre vonatkozó NOEL is 15 mg/ttkg/nap volt. A maximális javasolt humán dózis (MRHD) mellett, az AUC (görbe alatti terület) alapján a szisztémás expozíció 0,6-1,5-szeres volt egereknél az emberekhez képest, míg a plazma csúcskoncentrációk tekintetében az expozíció 5-9-szer volt magasabb egerek esetében. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A TOVIAZ 4 mg és 8 mg tabletta alumínium-alumínium buborékcsomagolásban, dobozonként 7 db, 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 84 db, 98 db vagy 100 db tablettát tartalmazó csomagolásban, valamint 30 db vagy 90 db tablettát tartalmazó nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartályban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) TOVIAZ 4 mg tabletta EU/1/07/386/001-005 EU/1/07/386/011 EU/1/07/386/013-014 EU/1/07/386/017 EU/1/07/386/019 TOVIAZ 8 mg tabletta EU/1/07/386/006-010 EU/1/07/386/012 EU/1/07/386/015-016 EU/1/07/386/018 EU/1/07/386/020 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. április 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. március 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A fezoterodin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Fezoterodinnal végzett állatkísérletek során enyhe mértékű reprodukciós toxicitást igazoltak. Állatokkal végzett reprodukciós vizsgálatokban a vemhes egereknek és nyulaknak az organogenezis során per os adott fezoterodin toxikus volt a magzatokra a maximálisan javasolt emberi dózist (MRHD) az AUC alapján 6-szorosan (egereknél), illetve 3-szorosan (nyulaknál) meghaladó anyai expozíció esetén (lásd 5.3 pont). A humán vonatkozású potenciális kockázat nem ismert. A TOVIAZ alkalmazása nem javasolt terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a fezoterodin vagy a fezoterodin metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe, ezért a TOVIAZ-kezelés alatt a szoptatás nem javasolt. Termékenység A fezoterodin humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Az MRHD körülbelül 5-19-szeresének megfelelő expozíciónak kitett egerekkel végzett vizsgálatok a női termékenységet befolyásoló hatást mutatnak, azonban ezeknek az állatkísérletes eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd 5.3 pont). A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a humán termékenységi adatok hiányáról, és a TOVIAZ-t csak az egyéni kockázatok és előnyök értékelését figyelembe véve lehet alkalmazni. | 
