Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Donecept 5 mg filmtabletta: fehér színű, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán mélynyomású "DZ 5" felirattal ellátott, 7 mm átmérőjű filmtabletta. Donecept 10 mg filmtabletta: világossárga, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán mélynyomású "DZ 10" felirattal ellátott, 9 mm átmérőjű filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Donecept 5 mg filmtabletta 5 mg donepezil-hidrokloridnak megfelelő donepezil-hidroklorid-monohidrát filmtablettánként. Donecept 10 mg filmtabletta 10 mg donepezil-hidrokloridnak megfelelő donepezil-hidroklorid-monohidrát filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: A Donecept 5 mg filmtabletta 97,35 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. A Donecept 10 mg filmtabletta 194,7 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Kukoricakeményítő Magnézium-sztearát Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Makrogol Talkum A 10 mg-os Donecept filmtabletta sárga vas-oxidot (E172) is tartalmaz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Donecept enyhe és közepesen súlyos Alzheimer-dementia tüneti kezelésére ajánlott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek és idősek: A kezelést naponta egyszer 5 mg-mal kell elkezdeni. A Donecept per os alkalmazandó, este, közvetlenül lefekvés előtt. Alvászavarok esetén, beleértve a kóros álmokat, a rémálmokat vagy az insomniát (lásd 4.8 pont) meg kell fontolni a Donecept reggeli bevételét. Az 5 mg/nap dózist legalább egy hónapon keresztül fenn kell tartani, annak érdekében, hogy a kezelésre adott legkorábbi klinikai válasz megítélhető legyen, és elegendő idő álljon rendelkezésre a donepezil-hidroklorid dinamikus egyensúlyi (steady state) koncentrációjának kialakulásához. A napi 5 mg-os dózis hatásának egy hónapos értékelését követően a donepezil adagja napi egyszer 10 mg-ra emelhető. A maximális javasolt napi dózis 10 mg. A 10 mg/napnál nagyobb dózisok hatását nem értékelték klinikai vizsgálatokban. A kezelést az Alzheimer-dementia diagnosztikájában és kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A diagnózist általánosan elfogadott irányelvek alapján (pl. DSM IV, BNO-10) alapján kell felállítani. A donepezil-kezelés csak akkor kezdhető meg, ha olyan rokon vagy gondozó jelenléte biztosított, aki a beteg rendszeres gyógyszerbevételét felügyeli. A fenntartó kezelés mindaddig folytatható, amíg az terápiás előnyöket biztosít a beteg számára. Ezért a kezelés hatását rendszeresen ellenőrizni kell. A terápia abbahagyása mérlegelendő, amikor terápiás hatás már nem észlelhető. A donepezil-kezelésre adott egyéni válasz nem jósolható meg. A kezelés abbahagyását követően a donepezil fokozatosan csökkenő hatása látható. Nincs bizonyíték rebound-jelenség kialakulására a kezelés hirtelen elhagyáskor. Vese- és májkárosodás: Vesekárosodásban szenvedő betegeknek a szokásos dózisok adhatók, mivel a donepezil-hidroklorid clearance-ét ezek az állapotok nem befolyásolják. A fokozott expozíció lehetősége miatt enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén (lásd 5.2 pont) a dózist az egyéni tolerabilitás figyelembe vételével kell emelni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről nincsenek adatok. Gyermekek és serdülők: A Donecept alkalmazása gyermekek és serdülők esetében nem javasolt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, piperidin-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A donepezil alkalmazását súlyos Alzheimer-dementiában, más típusú dementiában vagy egyéb eredetű memóriazavarban (pl. korfüggő kognitív leépülésben) nem vizsgálták. Anesztézia: A donepezil kolinészteráz-gátlóként valószínűleg fokozza a szukcinilkolin-típusú izomrelaxánsok hatását az anesztézia alatt. Cardiovascularis betegségek/rendellenességek: Farmakológiai hatásukból kifolyólag a kolinészteráz-gátlók vagotoniás hatást gyakorolhatnak a szívfrekvenciára (pl. bradycardia). Ennek a hatásnak különösen "sick sinus" szindrómában vagy egyéb supraventricularis vezetési zavarokban, pl. sinoatrialis vagy atrioventricularis blokkban szenvedő betegek esetén lehet jelentősége. Ájulást és konvulzív görcsöket jelentettek. Ezen betegeknél gondolni kell az ingerületvezetési-blokk, valamint hosszú sinuscsomó eredetű szünetek előfordulására. A forgalomba hozatalt követően QTc-megnyúlásról és torsades de pointes-ről számoltak be (lásd 4.5 és 4.8 pont). Körültekintő alkalmazás javasolt azoknál a betegeknél, akiknek saját vagy családi anamnézisében QTc-megnyúlás szerepel, akiket a QTc-intervallumot befolyásoló gyógyszerrel kezelnek, illetve akik már fennálló releváns szívbetegségben (pl. dekompenzált szívelégtelenség, nemrég lezajlott myocardialis infarctus, bradyarrhythmia) szenvednek, vagy akiknél releváns elektrolitzavar (hypokalaemia, hypomagnesaemia) áll fenn. Előfordulhat, hogy klinikai (EKG) monitorozásra van szükség. Gastrointestinalis betegségek/rendellenességek: Azoknál a betegeknél, akiknél fokozott az ulcus kialakulásának kockázata, pl. akiknek anamnézisében ulcus-betegség szerepel, vagy egyidejűleg nem szteroid gyulladásgátló gyógyszereket (NSAID-ok) szednek, monitorozni kell a tüneteket. Mindazonáltal, a klinikai vizsgálatok során a donepezil nem fokozta sem a peptikus fekély, sem a gastrointestinalis vérzések előfordulásának gyakoriságát a placebóhoz viszonyítva. Urogenitális betegségek/rendellenességek: Bár a donepezillel végzett klinikai vizsgálatok során ez nem fordult elő, a kolinomimetikumok vizeletelfolyási zavart okozhatnak. Neurológiai betegségek/rendellenességek: Görcsök: a kolinomimetikumok generalizált konvulziót okozhatnak, bár a fokozott görcskészség az Alzheimer-kór manifesztációja is lehet. A kolinomimetikumok előidézhetik, illetve súlyosbíthatják az extrapiramidális tüneteket. Pulmonális betegségek/rendellenességek: Kolinomimetikus hatásuk miatt a kolinészteráz-gátlókat csak nagy körültekintéssel szabad adni olyan betegeknek, akiknek anamnézisében asthma vagy krónikus obstruktív légúti betegség szerepel. A donepezil egyidejű alkalmazása kerülendő egyéb acetilkolinészteráz-gátlókkal vagy a kolinerg rendszer egyéb agonistáival, illetve antagonistáival. Neuroleptikus malignus szindróma (NMS): A donepezil alkalmazásakor nagyon ritkán neuroleptikus malignus szindróma kialakulásáról számoltak be, főként olyan betegeknél, akik egyidejűleg antipszichotikumot is szedtek. - A neuroleptikus malignus szindróma egy potenciálisan életet veszélyeztető állapot, amelyre a hyperthermia, izommerevség, vegetatív instabilitás, módosult tudatállapot és emelkedett szérum kreatin-foszfokináz szint jellemző; további tünetek lehetnek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és akut veseelégtelenség. - A kezelést meg kell szakítani, amennyiben a betegnél az NMS jelei és tünetei jelentkeznek vagy megmagyarázhatatlan magas láz alakul ki, NMS-re jellemző további klinikai tünetek nélkül. Súlyos májkárosodás: Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok. Mortalitás vascularis dementiában végzett klinikai vizsgálatokban: Három, 6 hónapos klinikai vizsgálatot végeztek a NINDS-AIREN kritériumoknak megfelelően valószínűleg vagy esetleg vascularis dementiában (VaD) szenvedő betegek bevonásával. A NINDS-AIREN kritériumok alapján lehet azokat a betegeket azonosítani, akiknél a dementia kizárólag vascularis eredetű, így az Alzheimer-kórban szenvedő betegeket ki lehet zárni. Az első vizsgálatban a mortalitási arány 2/198 (1%) volt az 5 mg donepezillel, 5/206 (2,4%) a 10 mg donepezillel és 7/199 (3,5%) a placebóval kezelt csoportban. A második vizsgálatban a mortalitás aránya az 5 mg donepezillel kezelt csoportban 4/208 (1,9%), a 10 mg donepezillel kezelt csoportban 3/215 (1,4%), a placebóval kezelt csoportban pedig 1/193 (0,5%) volt. A harmadik vizsgálatban a mortalitási arány az 5 mg donepezillel kezelt csoportban 11/648 (1,7%), míg a placebóval kezelt csoportban 0/326 (0%) volt. Az összesített mortalitási arány a donepezillel kezelt betegek esetében számszerűen magasabb volt (1,7%), mint a placebóval kezelt betegeknél (1,1%), bár a különbség statisztikailag nem szignifikáns. Valószínűleg mind a donepezillel, mind a placebóval kezelt betegeknél a legtöbb haláleset olyan különböző vascularis okokból következett be, amelyek ebben a vascularis betegségben szenvedő idős betegcsoportban várhatóak. Az összes súlyos nem fatális és fatális vascularis történés elemzése azt mutatta, hogy nem volt különbség az előfordulási arányban a donepezillel és a placebóval kezelt csoport között. Az Alzheimer-kóros betegekkel végzett vizsgálatok (n=4146), valamint az Alzheimer-kórban és a más dementiákban, köztük a vascularis dementiákban végzett vizsgálatok eredményeit összesítve (össz-betegszám: n=6888) a mortalitási arány a placebóval kezelt csoportokban magasabb volt, mint a donepezillel kezeltek körében. Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik a készítményt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A donepezil csak kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A dementia ronthatja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Továbbá a donepezil fáradtságot, szédülést, izomgörcsöket okozhat, leginkább a kezelés kezdetekor vagy a dózis emelésekor. A kezelőorvosnak rendszeresen felül kell vizsgálnia a donepezilt szedő betegek gépjárművezetéshez, illetve gépek kezeléséhez szükséges képességeit. 4.9 Túladagolás Egyszeri per os adagot alkalmazva egereknél 45 mg, patkányoknál 32 mg/ttkg volt a donepezil becsült átlagos letális dózisa, ami a maximális 10 mg-os napi humán terápiás adag sorrendben 225-szörösének, illetve 160-szorosának felel meg. Állatoknál dózisfüggő kolinerg excitációs jeleket észleltek, beleértve ebbe a csökkent spontán mozgást, hanyattfekvő helyzetet, járás-bizonytalanságot, könnyezést, clonusos görcsöket, csökkent respiratiót, salivatiót, miosist, fasciculatiót és alacsonyabb bőrhőmérsékletet is. A kolineszteráz-gátlók túladagolása kolinerg krízist okozhat, amire súlyos hányinger, hányás, nyáladzás, izzadás, bradycardia, hypotonia, légzésdepresszió, kollapszus és konvulziók jellemzők. Fokozódó izomgyengeség előfordulhat, ami a légzőizmok érintettsége esetén halált okozhat. Mint bármely túladagolás esetén, általános szupportív kezelés alkalmazandó. A donepezil antidotumaként tercier antikolinerg szerek (például atropin) adhatók. Az intravénás atropin-szulfátot a kívánt hatás eléréséig kell titrálni: a kezdő dózis 1,0-2,0 mg iv., a további dózisokat a klinikai válasz alapján kell meghatározni. A vérnyomás és a szívfrekvencia atípusos változásait észlelték egyéb kolinomimetikumok és kvaterner antikolinerg szerek (pl. glikopirrolát) együttadásakor. Nem ismert, hogy a donepezilt és/vagy metabolitjait dialízissel (hemodialízissel, peritonealis dialízissel vagy hemofiltrációval) el lehet-e távolítani a szervezetből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A donepezil és/vagy metabolitjai embernél nem gátolják a teofillin, a warfarin, a cimetidin vagy a digoxin metabolizmusát. A donepezil metabolizmusát nem befolyásolja digoxin vagy cimetidin együttadása. In vitro vizsgálatok szerint a citokróm P450 3A4 izoenzim, és kisebb mértékben a 2D6 izoenzim is részt vesz a donepezil metabolizmusában. Az in vitro gyógyszerinterakciós vizsgálatok szerint a CYP 3A4 inhibitor ketokonazol és a 2D6 inhibitor kinidin gátolják a donepezil metabolizmusát. Így ezek a gyógyszerek és más CYP3A4-gátlók, például az itrakonazol és az eritromicin, valamint a 2D6 gátlók, például a fluoxetin, gátolhatják a donepezil metabolizmusát. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során a ketokonazol kb. 30%-kal emelte a donepezil koncentrációt. Enziminduktorok, például rifampicin, fenitoin, karbamazepin és alkohol, csökkenthetik a donepezil szintjét. Mivel a gátló vagy serkentő hatás mértéke nem ismert, az ilyen gyógyszerkombinációkat fokozott körültekintéssel kell alkalmazni. A donepezil kölcsönhatásba léphet az antikolinerg aktivitású gyógyszerekkel. Ugyancsak fennáll a szinergizmus lehetősége az egyidejűleg adott olyan gyógyszerekkel, mint amilyenek a szukcinilkolin, egyéb neuromuscularis blokkolók, kolinerg aktivitású szerek vagy a szív ingerületvezetését befolyásoló?béta-blokkolók. QTc-megnyúlásról és torsades de pointes-ről számoltak be a donepezil alkalmazásakor. Körültekintően kell eljárni, ha a donepezilt egyéb, a QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, és klinikai (EKG) monitorozásra lehet szükség. Ide tartoznak többek között: - az I/A osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (például kinidin), - a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (például amiodaron, szotalol), - bizonyos antidepresszánsok (például citaloprám, eszcitaloprám, amitriptilin), - egyéb antipszichotikumok (például fenotiazin-származékok, szertindol, pimozid, ziprazidon), - bizonyos antibiotikumok (például klaritromicin, eritromicin, levofloxacin, moxifloxacin). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakoribb mellékhatás a hasmenés, izomgörcs, gyengeség, hányinger, hányás és álmatlanság. Az egyedülálló eseteknél gyakrabban jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat szervrendszer és gyakoriság szerint tünteti fel. A MedDRA gyakorisági kategóriái: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - >1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100) ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem Ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések nátha Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek anorexia Pszichiátriai kórképek hallucinációk**, agitáció**, agresszív viselkedés** libido fokozódása, hiperszexualitás Idegrendszeri betegségek és tünetek ájulás*, szédülés, insomnia görcsök* extra-piramidális tünetek neurolepticus malignus szindróma pleurothotonus (Pisa-szindróma) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek bradycardia sino-atrialis blokk, atrioventricularis blokk polimorf kamrai tachycardia, beleértve a torsades de pointes-ot; QT-szakasz megnyúlása az elektrokardiogramon Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés, hányás hányinger, hasi panaszok gastrointestinalis vérzés, gyomor- és nyombélfekély Máj- és epebetegségek, illetve tünetek májműkö-dési zavarok, beleértve a hepatitist is*** A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés viszketés rhabdomyolisis**** A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vizelet inkontinencia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fejfájás gyengeség, fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei az izom kreatin-kináz szérumszint enyhe emelkedése Sérülés, mérgezés és beavatkozással kapcsolatos szövődmények balesetek, beleértve az elesést *A beteg ájulás és görcsroham vonatkozásában végzett kivizsgálásánál az ingerületvezetési blokk és a tartós sinus szünet lehetőségét is mérlegelni kell (lásd 4.4 pont). **A hallucináció, agitáció és agresszív viselkedés tünetei a dózis csökkentésekor vagy a kezelés felfüggesztésekor megszűntek. ***Ismeretlen eredetű májműködési zavar esetén meg kell fontolni a donepezil-kezelés leállítását. ****Rhabdomyolysis előfordulását jelentették a neurolepticus malignus szindrómától függetlenül, és szoros időbeli kapcsolatban a donepezil-kezelés elkezdésével, vagy a dózis emelésével. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: anti-dementia gyógyszerek; kolinészteráz-inhibitorok ATC kód: N06D A02 A donepezil specifikusan és reverzíbilisen gátolja az acetilkolinészterázt, amely az agy fő kolinészteráza. A donepezil in vitro több mint ezerszer erősebben gátolja ezt az enzimet, mint a butiril-kolinészterázt, ami elsősorban a központi idegrendszeren kívül fordul elő. A klinikai vizsgálatokban résztvevő, Alzheimer-dementiában szenvedő betegnek napi egyszeri 5 mg, illetve 10 mg adagban adott donepezil - beadás után mérve - sorrendben 63,5, illetve 77,3%-os dinamikus egyensúlyi (steady state) acetilkolinészteráz-aktivitás gátlást idézett elő (vörösvértest membránon vizsgálva). A donepezil acetilkolinészteráz (AChE)-gátló hatása a vörösvértestekben bizonyítottan összefügg az ADAS-cog-ban észlelt változásokkal, ami a kognitív funkciók egyes aspektusait értékelő szenzitív skála. Nem vizsgálták, hogy a donepezil a betegség hátterét képező neuropathologiai elváltozás előrehaladását képes-e befolyásolni. Ezért nem valószínű, hogy a donepezil bármilyen hatással lenne a betegség progressziójára. A donepezil-kezelés hatásosságát Alzheimer-kór kezelésében 2 hat hónapos és 2 egyéves időtartamú placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták. A hat hónapos klinikai vizsgálatban a donepezil-kezelés befejezésekor végzett értékeléskor három hatékonysági kritérium kombinációját alkalmazták: az ADAS-cog (a kognitív teljesítmény mértékeként), a CIBIC-plus (Clinical Interview Based Impression of Change with Caregiver Input - gondozó véleményével kiegészített klinikai interjúval megállapított változás - a globális funkcióképesség mértékeként) és az ADL-CDR (Activities of Daily Living Subscale of the Dementia Rating Scale - a demencia értékelő skála napi aktivitások fejezete - a szociális funkcióképesség, az otthoni feladatok, hobbik, illetve személyes szükségletek kielégítése képességének mértékeként). Azokat a betegeket tekintették reszpondereknek (kezelésre reagálónak), akiknek esetében az alábbi kritériumok teljesültek: Válasz = az ADAS-cog legalább 4 pontos javulása a CIBIC-plus értékben nincs rosszabbodás az ADL-CDR értékben nincs rosszabbodás %-os válaszarány Beválasztás szerinti (Intent to Treat) populáció N=365 Értékelhető populáció N=352 Placebo csoport 10% 10% Donepezil 5 mg csoport 18%* 18%* Donepezil 10 mg csoport 21%* 22%** *p<0,05 **p<0,01 A donepezil-kezelés dózisfüggően, statisztikailag szignifikáns mértékben emelte a kezelésre reagáló betegek arányát. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A maximális plazmaszintek 3-4 órával a per os bevétel után alakulnak ki. A plazmakoncentráció és a görbe alatti terület (AUC) az alkalmazott dózissal arányosan nő. Terminális diszpozíciós felezési ideje kb. 70 óra, így ismételt, napi egyszeri adagok bevételét követően a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapot fokozatosan alakul ki. A dinamikus egyensúlyi állapot kb. a kezelés megkezdését követő 3 héten belül alakul ki. Ha a dinamikus egyensúlyi állapot kialakult, a donepezil plazmakoncentrációja és az ezzel összefüggő farmakodinámiás hatása a nap folyamán csak kismértékű variabilitást mutat. A táplálék nem befolyásolja a felszívódást. Eloszlás A donepezil-hidroklorid kb. 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Aktív metabolitjának, a 6-O-dezmetil-donepezilnek a plazmafehérje-kötődése nem ismert. A donepezil szöveti eloszlását csak részlegesen vizsgálták. Egészséges férfi önkéntesekkel végzett tömegegyensúlyi vizsgálatban azonban az egyszeri 5 mg dózisban adott, 14C-el jelzett donepezil megközelítőleg 28%-át nem nyerték vissza 240 órával a beadást követően. Ez arra utal, hogy a donepezil és/vagy metabolitjai 10 napon túl is visszamaradhatnak a szervezetben. Biotranszformáció, elimináció A donepezil mind változatlan formában, mind a citokróm P450 rendszeren keresztül metabolizálódva többféle metabolit formájában ürül, melyek közül nem mindegyiket azonosították. 14C-el jelzett donepezil egyszeri 5 mg-os dózisát követően a beadott adag százalékában kifejezve a plazma radioaktivitás egyrészt változatlan donepezil (30%), valamint 6-O-dezmetil-donepezil (11% - az egyetlen donepezilhez hasonló aktivitást mutató metabolit), donepezil-cisz-N-oxid (9%), 5-O-dezmetil-donepezil (7%) és az 5-O-dezmetil-donepezil glükuronid konjugátuma (3%) formájában jelent meg. A teljes beadott radioaktív mennyiség megközelítőleg 57%-a a vizeletben (17% változatlan donepezil formájában), 14,5%-a a székletben volt kimutatható, ami arra utal, hogy az elimináció elsődlegesen biotranszformáció és renális excretio útján valósul meg. Nincs a donepezil és/vagy metabolitjainak enterohepaticus recirkulációjára utaló bizonyíték. A plazma donepezil-koncentrációja kb.70 órás felezési idővel csökken. Sem a nem, sem a rassz vagy az anamnézisben szereplő dohányzás nem befolyásolják a donepezil plazmakoncentrációit. A donepezil farmakokinetikáját egészséges időseknél vagy Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél formális keretek közt még nem vizsgálták. Ugyanakkor az idősek átlagos plazmaszintjei gyakorlatilag a fiatal önkéntesekével megegyezők. Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban a donepezil dinamikus egyensúlyi (steady state) koncentrációja az átlagos AUC 48%-kal, az átlagos Cmax 39%-kal emelkedett (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kiterjedt állatkísérletes vizsgálatok kimutatták, hogy a vegyület a kívánt farmakológiai hatásokon, a kolinerg stimuláción kívül csak kevés hatással rendelkezik (lásd 4.9 pont). A donepezil nem mutagén a bakteriális és emlőssejt mutációs tesztekben. In vitro a sejtekre nézve toxikus koncentrációnál magasabb koncentrációban, amely a dinamikus egyensúlyi (steady state) plazmaszintnél 3000-szer magasabb, megfigyeltek bizonyos klasztogén hatást. Egér micronucleus modellben in vivo nem észleltek klasztogén vagy más genotoxikus hatást. Patkányokkal és egerekkel végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatok során a donepezil nem bizonyult onkogén hatásúnak. A donepezil nem volt hatással a patkányok fertilitására, és sem patkányokban, sem nyulakban nem bizonyult teratogénnek, de a humán adagok 50-szeresét alkalmazva vemhes patkányoknál kismértékben befolyásolta a halvaszületéseket és az újszülöttek túlélését (lásd 4.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC//Al buborékcsomagolás Kiszerelések: 28, 30 vagy 60 db filmtabletta PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20590/01 Donecept 5 mg filmtabletta 28× OGYI-T-20590/02 Donecept 5 mg filmtabletta 30× OGYI-T-20590/03 Donecept 5 mg filmtabletta 60× OGYI-T-20590/04 Donecept 10 mg filmtabletta 28× OGYI-T-20590/05 Donecept 10 mg filmtabletta 30× OGYI-T-20590/06 Donecept 10 mg filmtabletta 60× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. június 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. április 17. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. november 3. 9 OGYÉI/71717/2022 OGYÉI/71718/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A donepezil terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek megfelelő adatok. A humán dózis legfeljebb kb. 80-szorosával vemhes patkányokkal, és a humán dózis legfeljebb kb. 50-szeresével vemhes nyulakkal végzett teratogenitási vizsgálatok nem mutattak teratogén hatást. Egy vizsgálatban azonban, amelyben vemhes patkányoknak a maximális humán dózis 50-szeresét adták, peri- és postnatalis toxicitás jeleit, vagyis a gestatio 17. napjától a szülést követő 20. napig a halvaszülés csekély mértékű emelkedését és a 4. postpartum napig a túlélés kismértékű csökkenését figyelték meg (lásd 5.3 pont). A potenciális humán kockázat nem ismert. Az ennél kisebb dózissal végzett kezelésnek, mely a humán dózis kb. 15-szöröse volt, nem volt károsító hatása. A potenciális humán kockázat nem ismert. A Donecept terhesség alatt kizárólag egyértelműen szükséges esetekben adható. Szoptatás A donepezil kiválasztódik a patkányok anyatejébe. Nem ismert, hogy a donepezil-hidroklorid kiválasztódik-e a humán anyatejbe, továbbá szoptató nőkkel klinikai vizsgálatot nem végeztek, ezért a donepezilt szedő nők nem szoptathatnak. | 
