Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Általános
Az Anabrestet premenopauzában lévő nőknek nem szabad alkalmazni. A menopauza bekövetkeztét laboratóriumi módszerrel kell igazolni (luteinizáló hormon- [LH], folliculus-stimuláló hormon- [FSH] és/vagy ösztradiolszintek) azon betegeknél, akiknél a menopauzális státusszal kapcsolatban kétségek merülnek fel. Nem állnak rendelkezésre adatok az Anabrest LHRH-analógokkal történő együttes alkalmazására vonatkozóan.
Tamoxifén és ösztrogén-tartalmú kezelések Anabresttel történő együttes alkalmazását kerülni kell, mivel ezek csökkenthetik az Anabrest farmakológiai hatását (lásd 4.5 és 5.1 pont).
A csontok ásványianyag-tartalmára gyakorolt hatás
Mivel az Anabrest csökkenti a keringő ösztrogén szintjét, a csontok ásványianyag-tartalmának csökkenését eredményezheti, amelynek lehetséges következménye a törések kockázatának növekedése (lásd 4.8 pont).
Osteoporosisban szenvedő vagy az osteoporosis kockázatának kitett nők esetén a csont ásványianyag-tartalmat formálisan meg kell határozni a kezelés kezdetén és azt követően rendszeres időközönként. Az osteoporosis kezelését vagy megelőzését megfelelő módon meg kell kezdeni, és gondosan ellenőrizni kell. Speciális kezelés, például biszfoszfonátok alkalmazása megállíthatja az Anabrest által okozott további csont ásványianyag-vesztést a posztmenopauzában lévő nőknél, ezért alkalmazásuk megfontolandó (lásd 4.8 pont).
Májkárosodás
Az Anabrestet nem vizsgálták közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő emlőrákos betegek esetén. Az anasztrozol-expozíció emelkedhet májkárosodásban szenvedő egyéneknél (lásd 5.2 pont); közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az Anabrest alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.2 pont). A kezelésnek az egyes betegre vonatkozó előny-kockázat arány értékelésén kell alapulnia.
Vesekárosodás
Az Anabrestet nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő emlőrákos betegek esetén. Az anasztrozol-expozíció nem emelkedik súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél (GRF < 30 ml/perc, lásd 5.2 pont); súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az Anabrest alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Anabrest nem javasolt gyermekek és serdülők számára, mivel hatásosságát és biztonságosságát ebben a betegcsoportban nem állapították meg (lásd 5.1 pont).
Az Anabrestet nem szabad a növekedési hormonhiányban szenvedő fiúknál a növekedési hormon-kezelés kiegészítéseként alkalmazni. Az erre vonatkozó kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatban a hatásosságot nem bizonyították és a biztonságosságot nem állapították meg (lásd 5.1 pont). Mivel az anasztrozol csökkenti az ösztradiolszinteket, az Anabrestet tilos a növekedési hormonhiányban szenvedő lányoknál a növekedési hormon-terápia kiegészítéseként alkalmazni. Gyermekekre és serdülőkre vonatkozó hosszú távú biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre.
Laktóz
A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető (lásd 4.3 pont).
Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Anabrest nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Anabrest alkalmazása során azonban gyengeséget és aluszékonyságot is jelentettek, ezért ezen tünetek fennállása esetén óvatosság szükséges a gépjárművezetés és gépkezelés során.
4.9 Túladagolás
Az anasztrozol véletlen túladagolására vonatkozó klinikai tapasztalatok korlátozottak. Állatkísérletekben az anasztrozol alacsony akut toxicitást mutatott. Klinikai vizsgálatokat végeztek az anasztrozol különböző dózisaival, amelyek során önkéntes, egészséges férfiaknak legfeljebb 60 mg egyszeri dózist adtak, valamint posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknek napi 10 mg-ig terjedő adagot; ezek az adagok jól tolerálhatók voltak. Nem állapították meg az anasztrozol életveszélyes tüneteket okozó egyszeri adagját. A túladagolásnak nincs specifikus ellenszere, a kezelés tüneti.
A túladagolás kezelése során figyelembe kell venni, hogy többféle gyógyszer együttes túladagolása is lehetséges. Ha a beteg éber állapotban van, hánytatás javasolt. A dialízis hasznos lehet, mivel az anasztrozol nem kötődik erősen a fehérjékhez. Általános szupportív ellátás javallt, beleértve az életfunkciók gyakori monitorozását és a beteg szoros ellenőrzését.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A következő táblázat a klinikai vizsgálatokból, posztmarketing vizsgálatokból és spontán bejelentésekből származó mellékhatásokat mutatja be. A gyakorisági kategóriákat egy nagy III. fázisú klinikai vizsgálat során jelentett nemkívánatos események számából kalkulálták, amely vizsgálatban 9366 posztmenopauzában lévő, operálható emlőrákban szenvedő nő kapott 5 évig adjuváns kezelést (Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] vizsgálat).
A lent felsorolt mellékhatásokat előfordulási gyakoriság és szervrendszerek szerint osztályozták. A gyakorisági kategóriákat a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, hőhullámok, hányinger, bőrkiütés, arthralgia, ízületi merevség, arthritis és asthenia voltak.
1. táblázat Mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint
Mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori
Anorexia
Hypercholesterinaemia
Nem gyakori
Hypercalcaemia (a mellékpajzsmirigy-hormon szintjének emelkedésével vagy anélkül)
Pszichiátriai kórképek
Nagyon gyakori
Depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Fejfájás
Gyakori
Aluszékonyság
Carpal-tunnel szindróma*
Érzékelési zavarok (beleértve a paraesthesiát, az ízérzékelés elvesztését vagy zavarát)
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Hőhullámok
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Hányinger
Gyakori
Hasmenés
Hányás
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori
Az alkalikus-foszfatáz, a glutamát-piruvát-transzamináz és az glutamát-oxálacetát-transzamináz szintjének emelkedése
Nem gyakori
Gamma-GT- és bilirubinszint emelkedése Hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori
Bőrkiütés
Gyakori
Hajhullás (alopecia)
Allergiás reakciók
Nem gyakori
Urticaria
Ritka
Erythema multiforme
Anaphylaxiás reakció
Cutan vasculitis (beleértve néhány Henoch-Schönlein purpura bejelentést)**
Nagyon ritka
Stevens-Johnson-szindróma
Angiooedema
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori
Arthralgia/ízületi merevség
Arthritis
Osteoporosis
Gyakori
Csontfájdalom
Myalgia
Nem gyakori
Pattanó ujj
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori
Hüvelyszárazság
Hüvelyi vérzés***
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori
Asthenia
* Klinikai vizsgálatokban Carpal-tunnel szindróma előfordulását nagyobb számban jelentették az anasztrozol-kezelésben részesülő betegeknél, mint a tamoxifénnel kezelt betegeknél. Ezen események többsége azonban olyan betegeknél fordult elő, akiknél a szindróma kialakulásának kockázati tényezői felismerhetők voltak.
** Mivel cutan vasculitist és Henoch-Schönlein purpurát nem észleltek az ATAC vizsgálat során, ezen események gyakorisági kategóriája "ritkának" (? 0,01% és < 0,1%) tekinthető, a legrosszabb becsült pontérték alapján.
*** Gyakran fordult elő hüvelyi vérzés, főként a terápia első heteiben olyan, előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek esetén, akiknél előzetesen alkalmazott más hormonterápiáról anasztrozol-kezelésre tértek át. Ha a vérzés tartósan fennáll, fontolóra kell venni a beteg további kivizsgálását.
Az alábbi táblázat az előre meghatározott nemkívánatos események gyakoriságát mutatja be az ATAC vizsgálatban 68 hónapos medián utánkövetésnél, ok-okozati viszonytól függetlenül, amelyeket olyan betegek esetén jelentettek, akik a vizsgálati terápiában részesültek, illetve akiknél legfeljebb 14 napja szüntették meg a vizsgálati kezelést.
2. táblázat Az ATAC vizsgálatban előre meghatározott nemkívánatos események
Nemkívánatos események
anasztrozol
(n = 3 092)
tamoxifén
(n = 3 094)
Hőhullámok
1104 (35,7%)
1264 (40,9%)
Ízületi fájdalom/merevség
1100 (35,6%)
911 (29,4%)
Hangulatzavarok
597 (19,3%)
554 (17,9%)
Fáradtság/asthenia
575 (18,6%)
544 (17,6%)
Hányinger és hányás
393 (12,7%)
384 (12,4%)
Csonttörések
315 (10,2%)
209 (6,8%)
Csigolya-, csípő- vagy csuklótörések/Colles-törés
133 (4,3%)
91 (2,9%)
Csukló-/Colles-törések
67 (2,2%)
50 (1,6%)
Csigolyatörések
43 (1,4%)
22 (0,7%)
Csípőtörések
28 (0,9%)
26 (0,8%)
Szürkehályog
182 (5,9%)
213 (6,9%)
Hüvelyi vérzés
167 (5,4%)
317 (10,2%)
Ischaemiás cardiovascularis betegség
127 (4,1%)
104 (3,4%)
Angina pectoris
71 (2,3%)
51 (1,6%)
Szívinfarktus
37 (1,2%)
34 (1,1%)
Koszorúér-betegség
25 (0,8%)
23 (0,7%)
Myocardialis ischaemia
22 (0,7%)
14 (0,5%)
Hüvelyi váladékozás
109 (3,5%)
408 (13,2%)
Bármilyen vénás thromboemboliás esemény
87 (2,8%)
140 (4,5%)
Mélyvénás thromboemboliás események, köztük tüdőembolia
48 (1,6%)
74 (2,4%)
Ischaemiás cerebrovascularis események
62 (2,0%)
88 (2,8%)
Endometrium carcinoma
4 (0,2%)
13 (0,6%)
68 hónapos medián utánkövetésnél 22 per 1000 betegév, illetve 15 per 1000 betegév csonttörési gyakoriságot figyeltek meg az anasztrozol-, illetve a tamoxifén-csoportban. Az anasztrozolnál megfigyelt csonttörési gyakoriság hasonló volt az azonos korú posztmenopauzális populációban tapasztalthoz. Az osteoporosis előfordulása 10,5% volt az anasztrozollal és 7,3% a tamoxifénnel kezelt betegeknél.
Nem állapították meg, hogy az ATAC vizsgálatban az anasztrozol-kezelésben részesülő betegeknél tapasztalt törési gyakoriság és osteoporosis a tamoxifén protektív hatását, az anasztrozol specifikus hatását vagy mindkettőt tükrözi.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Hormon antagonisták és kapcsolódó hatóanyagok, aromatáz-inhibítorok, ATC kód: L02B G03
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
Az anasztrozol egy hatásos és erősen szelektív nem-szteroid aromatáz-inhibitor. Posztmenopauzában a nőknél az ösztradiol elsősorban az androszténdion ösztronná történő átalakulásából keletkezik, a perifériális szövetekben, az aromatáz enzimkomplex közreműködésével. Az ösztron ezt követően alakul át ösztradiollá. A keringésben lévő ösztradiolszintek csökkentéséről kimutatták, hogy jótékony hatással van az emlőrákban szenvedő nőkre. Posztmenopauzában lévő nőknél napi 1 mg anasztrozol több mint 80%-kal csökkentette az ösztradiol szintjét, nagy érzékenységű vizsgálattal meghatározva.
Az anasztrozolnak nincs progesztogén, androgén és ösztrogén hatása.
Napi 10 mg-ig terjedő anasztrozol-dózisok sem voltak hatással a kortizol- és az aldoszterontermelésre, standard adrenokortikotrop hormon (ACTH) provokációs teszt előtt vagy után mérve. Ezért kortikoszteroid-pótlás nem szükséges.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Előrehaladott emlőrák
Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nők első vonalbeli kezelése
Két kettős vak, hasonló felépítésű kontrollos klinikai vizsgálatot (1033IL/0030 és 1033IL/0027 számú vizsgálatok) folytattak az anasztrozol hatásosságának értékelésére, tamoxifénnel összehasonlítva, első vonalbeli kezelésként, hormonreceptor-pozitív vagy hormonreceptor-ismeretlen, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nőknél. Összesen 1021 beteget randomizáltak, akik vagy naponta egyszer 1 mg anasztrozolt, vagy naponta egyszer 20 mg tamoxifént kaptak. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progresszióig eltelt idő, az objektív válaszarány és a biztonságosság volt.
Az elsődleges végpontok vonatkozásában, a 1033IL/0030 számú vizsgálatban az anasztrozol statisztikailag szignifikáns mértékben előnyösebbnek mutatkozott a tamoxifénnél a progresszióig eltelt idő tekintetében (relatív hazárd (HR) 1,42, 95%-os konfidencia intervallum (CI) [1,11, 1,82], progresszióig eltelt idő median 11,1 és 5,6 hónap az anasztrozol, illetve a tamoxifén esetén, p = 0,006), az objektív tumorválasz arány pedig hasonló volt az anasztrozol és a tamoxifén esetén. A 1033IL/0027 számú vizsgálatban az anasztrozol és tamoxifén esetén hasonló volt az objektív válaszarány és a progresszióig eltelt idő. A másodlagos végpontokból származó eredmények alátámasztották az elsődleges hatékonysági végpontok eredményeit. Mindkét vizsgálatban túl kevés haláleset volt a kezelési csoportokban ahhoz, hogy a teljes túlélési különbségek tekintetében le lehessen vonni a következtetéseket.
Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nők második vonalbeli kezelése
Az anasztrozolt két kontrollos klinikai vizsgálatban (0004 és 0005 számú vizsgálatok) tanulmányozták posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nők esetében, akiknek előrehaladott vagy korai emlőrákjuk kezelésére alkalmazott tamoxifén terápia után a betegsége progrediált. Az összesen 764 randomizált beteg vagy napi egyszeri adag 1 mg vagy 10 mg anasztrozolt kapott, vagy napi 4-szer 40 mg megesztrol-acetátot. Az elsődleges hatékonysági változók a progresszióig eltelt idő és az objektív válaszarány voltak. A hosszú (több mint 24 hét) stabil betegség, a progresszió és a túlélés arányát is kiszámították. Egyik vizsgálatban sem volt szignifikáns különbség a kezelési karok között a hatásossági paraméterek tekintetében.
Korai invazív emlőrák adjuváns kezelése hormonreceptor-pozitív betegeknél
Egy kiterjedt, 9366 posztmenopauzás, 5 évig kezelt, operálható emlőrákban szenvedő nő bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatban (lásd az alábbiakban) az anasztrozol a betegségmentes túlélés tekintetében statisztikailag jobbnak mutatkozott, mint a tamoxifén. Nagyobb mértékű előnyt figyeltek meg a betegségmentes túlélésben az anasztrozol javára a tamoxifénnel szemben a várhatóan hormonreceptor-pozitív populációban.
3. táblázat ATAC végpont összefoglalás: 5 éves befejezett kezelés analízise
Hatékonysági végpontok
Az események száma (gyakoriság)
Teljes populáció
Hormonreceptor-pozitív tumor státusz
Anasztrozol
(n = 3125)
Tamoxifén
(n = 3116)
Anasztrozol
(n = 2618)
Tamoxifén (n =2598)
Betegségmentes túlélésa
575 (18,4)
651 (20,9)
424 (16,2)
497 (19,1)
Relatív hazárd
0,87
0,83
Kétoldalas 95%-os CI
0,78 - 0,97
0,73 - 0,94
p-érték
0,0127
0,0049
Távoli betegségmentes túlélésb
500 (16,0)
530 (17,0)
370 (14,1)
394 (15,2)
Relatív hazárd
0,94
0,93
Kétoldalas 95%-os CI
0,83 - 1,06
0,80 - 1,07
p-érték
0,2850
0,2838
A rekurrenciáig eltelt időc
402 (12,9)
498 (16,0)
282 (10,8)
370 (14,2)
Relatív hazárd
0,79
0,74
Kétoldalas 95%-os CI
0,70 - 0,90
0,64 - 0,87
p-érték
0,0005
0,0002
A távoli rekurrenciáig eltelt időd
324 (10,4)
375 (12,0)
226 (8,6)
265 (10,2)
Relatív hazárd
0,86
0,84
Kétoldalas 95%-os CI
0,74 - 0,99
0,70 - 1,00
p-érték
0,0427
0,0559
Ellenoldali primer emlőrák
35 (1,1)
59 (1,9)
26 (1,0)
54 (2,1)
Esélyhányados
0,59
0,47
Kétoldalas 95%-os CI
0,39 - 0,89
0,30 - 0,76
p-érték
0,0131
0,0018
Teljes túlélése
411 (13,2)
420 (13,5)
296 (11,3)
301 (11,6)
Relatív hazárd
0,97
0,97
Kétoldalas 95%-os CI
0,85 - 1,12
0,83 - 1,14
p-érték
0,7142
0,7339
a A betegségmentes túlélés magában foglalja az összes rekurrencia eseményt, és úgy definiálják, mint a loco-regionális rekurrencia első megjelenését, ellenoldali új emlőrákot, távoli rekurrenciát vagy halált (bármilyen okból).
b A távoli betegségmentes túlélést úgy definiálják, mint a távoli rekurrencia első megjelenését vagy halált (bármilyen okból).
c A rekurrenciáig eltelt időt úgy definiálják, mint a loco-regionális rekurrencia első előfordulását, ellenoldali új emlőrákot, távoli rekurrenciát vagy emlőrák miatti halálozást.
d A távoli rekurrenciáig eltelt időt úgy definiálják, mint a távoli rekurrencia első előfordulását vagy emlőrák miatti halálozást.
e A meghalt betegek száma (%).
Az anasztrozol és tamoxifén kombinációja nem mutatott további terápiás előnyt a tamoxifénhez képest sem az összes beteg, sem a hormonreceptor-pozitív populáció vonatkozásában. A vizsgálatnak ezt a kezelési ágát leállították.
10 éves medián utánkövetésnél frissített adatok alapján, az anasztrozol- és tamoxifén-kezelés hatásainak hosszú távú összehasonlítása megegyezett a korábbi analízisekkel.
Adjuváns tamoxifén-kezelésben részesülő, hormonreceptor-pozitív, korai invazív emlőrákos betegek adjuváns terápiája
Egy III. fázisú vizsgálatban (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), amelyet 2579 posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív korai emlőrákos nő bevonásával végeztek, akiket megoperáltak, és vagy kaptak radioterápiát vagy nem, valamint kemoterápiát nem kaptak (lásd az alábbiakban), a kétéves adjuváns tamoxifén-kezelés után anasztrozolra való váltás statisztikailag jobbnak bizonyult a betegségmentes túlélés tekintetében, összehasonlítva a tamoxifénen maradottakkal, átlagosan 24 hónapos követési periódus után.
4. táblázat ABCSG 8 vizsgálat végpont és eredmények összefoglalása
Hatékonysági végpontok
Események száma (gyakoriság)
anasztrozol (n = 1297)
tamoxifén (n = 1282)
Betegségmentes túlélés
65 (5,0)
93 (7,3)
Relatív hazárd
067
Kétoldalas 95%-os CI
0,49 - 0,92
p-érték
0,014
Bármely rekurrenciáig eltelt idő
36 (2,8)
66 (5,1)
Relatív hazárd
0,53
Kétoldalas 95%-os CI
0,35 - 0,79
p-érték
0,002
Távoli rekurrenciáig eltelt idő
22 (1,7)
41 (3,2)
Relatív hazárd
0,52
Kétoldalas 95%-os CI
0,31 - 0,88
p-érték
0,015
Új ellenoldali emlőrák
7 (0,5)
15 (1,2)
Esélyhányados
0,46
Kétoldalas 95%-os CI
0,19 - 1,13
p-érték
0,090
Teljes túlélés
43 (3,3)
45 (3,5)
Relatív hazárd
0,96
Kétoldalas 95%-os CI
0,63 - 1,46
p-érték
0,840
Két további, hasonló vizsgálat (GABG/ARNO 95 és ITA), amelyek közül az egyikben a betegeket megoperálták és kemoterápiát kaptak, valamint az ABCSG 8 és a GAB/ARNO 95 kombinált elemzése alátámasztotta ezeket az eredményeket.
Ebben a 3 vizsgálatban az anasztrozol biztonságossági profilja összhangban volt az ismert biztonságossági profillal, amit posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív korai emlőrákban szenvedő nőknél határoztak meg.
A csontok ásványianyag-sűrűsége (Bone Mineral Density [BMD])
Egy III./IV. fázisú vizsgálatban (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234, naponta 1 mg anasztrozollal kezelt, hormonreceptor-pozitív korai emlőrákban szenvedő posztmenopauzás nőbeteg vett részt. A betegeket a meglévő csonttörékenységi kockázatuk alapján három csoportba sorolták: alacsony, közepes és magas rizikójú csoportokba. Az elsődleges hatékonysági paraméter a lumbális csigolya csonttömegének meghatározása volt DEXA-vizsgálattal. Minden beteg kapott D-vitamint és kalciumot. Az alacsony rizikójú csoportban a betegek csak Anastrozolt kaptak (n = 42), a közepes rizikójú csoportban lévőket randomizálták anasztrozol és heti egyszer 35 mg rizedronsav (n = 77) vagy anasztrozol- és placebo-kezelési csoportokba, a magas rizikójú csoportban lévők pedig mindannyian anasztrozolt és heti egyszer 35 mg rizedronsavat kaptak (n = 38). Az elsődleges végpont a lumbális csigolya csonttömegének változása volt a kiinduláshoz képest 12 hónap után.
A 12 hónapos eredmények fő analízise kimutatta, hogy a közepes és magas csonttörési rizikójú betegek csontsűrűsége (lumbális csigolya csonttömegének meghatározása DEXA-vizsgálattal) nem csökkent, amikor napi 1 mg anasztrozolt alkalmaztak heti egyszer 35 mg rizedronsavval kombinációban.
Továbbá a BMD nem szignifikáns mértékű csökkenését tapasztalták a csak napi 1 mg anasztrozollal kezelt, alacsony rizikójú csoportban. Ezek az eredmények tükröződtek a teljes csípő BMD-érték mint másodlagos végpont változásában is 12 hónapot követően.
Ez a vizsgálat bizonyítékot szolgáltat arra, hogy az anasztrozollal kezelt, posztmenopauzában lévő korai emlőrákos nők esetén a biszfoszfonátok alkalmazása megfontolandó a lehetséges csontvesztés kezelésében.
Gyermekek és serdülők
Az anasztrozol gyermekek és serdülők kezelésére nem javallt. A vizsgált gyermekpopulációban nem állapították meg a hatásosságot (lásd az alábbiakban). A kezelésben részesült gyermekek száma túl alacsony volt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a biztonságosságra vonatkozóan. Az anasztrozol-kezelés gyermekekre és serdülőkre gyakorolt lehetséges hosszú távú hatásaira vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat (lásd még 5.3 pont).
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál eltekint azon vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől, amelyekben anasztrozollal kezelték a növekedési hormonhiány (GHD - growth hormone deficiency) miatt alacsonynövésű, testotoxicosisban, gynaecomastiában és McCune-Albright szindrómában szenvedő gyermekeket (lásd 4.2 pont).
Alacsonynövés a növekedési hormonhiány következtében
Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban 52 növekedési hormonhiányban szenvedő, serdülőkorú (11-16 éves) fiút kezeltek 12-36 hónapon keresztül napi 1 mg anasztrozollal vagy placebóval, növekedési hormonnal kombinálva. Csak 14 anasztrozollal kezelt beteg fejezte be a 36 hónapos vizsgálatot.
Nem volt statisztikai szempontból jelentős különbség a placebóhoz képest a növekedésre vonatkozó paraméterekben: a várható felnőttkori testmagasságban, a testmagasságban, a magasság standard deviációs pontértékében (SDS - standard deviation score) és a növekedés sebességében. A végleges testmagasságra vonatkozó adatok nem álltak rendelkezésre. Noha a kezelt gyermekek száma túl alacsony volt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a biztonságosságra vonatkozóan, az anasztrozol-karon a placebóhoz képest megemelkedett a csonttörések aránya, és a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése irányába mutató tendencia volt tapasztalható.
Testotoxicosis
Egy nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban 14, anasztrozol és bikalutamid kombinációval kezelt, testotoxicosisként is ismert familiáris, férfiakra korlátozódó pubertas praecox-ban szenvedő fiúbeteget (2 és 9 éves kor között) vizsgáltak. Az elsődleges cél a 12 hónapos kombinációs kezelés hatásosságának és biztonságosságának felmérése volt. A 14 bevont beteg közül tizenhárom fejezte be a 12 hónapos kombinációs terápiát (egy beteg kiesett a követés során). Tizenkét-hónapos kezelést követően a növekedés mértékében nem mutatkozott jelentős különbség a vizsgálatba lépést megelőző 6 hónapban mért növekedés mértékéhez képest.
Gynaecomastia vizsgálatok
A 0006-os vizsgálat randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 80 serdülő (11 és 18 év közötti) fiút vontak be, akiknél a gynaecomastia több mint 12 hónapja fennállt, és akiket napi 1 mg anasztrozollal vagy placebóval kezeltek legfeljebb 6 hónapig. Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az anasztrozollal kezelt csoport és a placebocsoport között azon betegek számában, akiknek az emlőtérfogata 6 hónapos kezelés után 50%-kal vagy annál nagyobb mértékben csökkent.
A 0001-es vizsgálat nyílt, többdózisú farmakokinetikai vizsgálat volt, ahol napi 1 mg anasztrozolt adagoltak 36 serdülő fiúnak, akiknél a gynaecomastia 12 hónapnál rövidebb ideje állt fenn. A másodlagos cél azon betegek arányának meghatározása volt, akiknél a kiinduláshoz képest a mindkét emlőre kalkulált gynaecomastia mértékének csökkenése legalább 50%-os volt a 6 hónapos vizsgálati kezelés után; valamint a tolerabilitás és a biztonságosság. 50%-os vagy annál nagyobb mértékű emlőtérfogat-csökkenés a fiúk 56%-ánál (20/36) volt látható 6 hónap után.
McCune-Albright szindróma vizsgálat
A 0046-os számú nemzetközi, multicentrikus, nyílt, feltáró vizsgálat volt 28 (2 és 10 év közötti) McCune-Albright szindrómában (MAS) szenvedő leánygyermek részvételével. Az elsődleges cél napi 1 mg anasztrozol biztonságosságának és hatásosságának értékelése volt MAS-ban szenvedő betegeknél. A vizsgálati kezelés hatékonysága azon betegek arányán alapult, akikre teljesültek a hüvelyi vérzésre, csont-életkorra és a növekedési sebességre meghatározott kritériumok.
A kezelés alatt nem tapasztaltak statisztikailag szignifikáns változást a hüvelyi vérzések gyakoriságában. Nem volt statisztikailag szignifikáns változás a Tanner-stádiumokban és az átlagos petefészek- és méhtérfogatban. Nem volt statisztikailag szignifikáns változás a csontosodás előrehaladásának ütemében, összehasonlítva a kiinduláskor megfigyelttel. A növekedés mértéke (cm/év) szignifikánsan csökkent (p< 0,05) a kezelés előtti állapothoz képest 12 hónapon át, valamint a kezelés előtti állapot és a második 6 hónap (7-12. hónap) vonatkozásában is.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az anasztrozol farmakokinetikája posztmenopauzában lévő nők esetében független az életkortól.
Felszívódás
Az anasztrozol felszívódása gyors és a maximális plazmakoncentrációk jellemzően az alkalmazást követő két órán belül kialakulnak (éhgyomorra bevéve).
A táplálék enyhén csökkenti a felszívódási rátát, de nincs hatással a felszívódás mértékére. Nem várható, hogy a felszívódási ráta kismértékű változása klinikailag szignifikáns hatást eredményezzen a steady-state plazmakoncentrációkban az Anabrest filmtabletta napi egyszeri adagolása során. A plazma anasztrozol steady-state koncentrációinak kb. 90-95%-a 7 napi dózist követően alakul ki és az akkumuláció 3-4-szeres. Az anasztrozol farmakokinetikai paramétereinek idő- vagy dózisfüggése nem bizonyított.
Eloszlás
Az anasztrozol csak 40%-os mértékben kötődik plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
Az anasztrozol a posztmenopauzában lévő nők szervezetében nagymértékben metabolizálódik, a gyógyszer beadását követő 72 órában a vizeletben kevesebb, mint 10%-a ürül ki változatlan formában. Az anasztrozol N-dezalkiláció, hidroxiláció és glükuronidáció útján metabolizálódik. A metabolitok elsősorban a vizelettel ürülnek. A triazol, amely az anasztrozol plazmában található legfontosabb metabolitja, nem gátolja az aromatáz enzimet.
Elimináció
Az anasztrozol lassan eliminálódik, plazma eliminációs felezési ideje 40-50 óra.
Vese- és májkárosodás
Az anasztrozol látszólagos clearance-e (Cl/F) per os alkalmazást követően körülbelül 30%-kal volt alacsonyabb stabil májcirrhosisban szenvedő önkénteseknél, mint a kontrollcsoport esetén (1033IL/0014 számú vizsgálat). Más vizsgálatokban viszont az anasztrozol plazmakoncentrációi stabil májcirrhosisban szenvedő önkénteseknél az egészséges önkénteseknél megfigyelt tartományban maradtak. A hosszú távú hatásossági vizsgálatokban a májkárosodásban szenvedő betegek esetén megfigyelt anasztrozol plazmakoncentráció-értékek a májkárosodásban nem szenvedő betegeknél tapasztalt tartományba estek.
Az anasztrozol látszólagos clearance-e (Cl/F) per os alkalmazást követően nem változott súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (GFR< 30%) a 1033IL/0018 számú vizsgálatban, amely összhangban van azzal a ténnyel, hogy az anasztrozol elsősorban a metabolizmussal ürül. A hosszú távú hatásossági vizsgálatokban a vesekárosodásban szenvedő betegek esetén megfigyelt anasztrozol plazmakoncentráció-értékek a vesekárosodásban nem szenvedő betegeknél tapasztalt tartományba estek. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az anasztrozol alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A serdülőkori gynaecomastiában szenvedő fiúknál (10-17 éves) az anasztrozol gyorsan felszívódott, nagyfokú eloszlást mutatott és lassan eliminálódott, kb. 2 napos felezési idővel. Lányoknál (3-10 éves) az anasztrozol clearence-e alacsonyabb volt, expozíciója pedig nagyobb, mint az idősebb fiúknál. Az anasztrozol leányoknál nagyfokú eloszlást mutatott és lassan eliminálódott.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható a jelzett populációban.
Akut toxicitás
Állatkísérletekben csak magas dózisok esetén volt tapasztalható toxicitás. Rágcsálókon végzett akut toxicitási vizsgálatokban a letális dózis (középérték) per os adagolás esetén meghaladta a 100 mg/ttkg/nap, intraperitoneális adagoláskor pedig az 50 mg/ttkg/nap értéket. Kutyán végzett akut toxicitási vizsgálatban az orális letális dózis középértéke meghaladta a 45 mg/ttkg/nap értéket.
Krónikus toxicitás
Állatkísérletekben nemkívánatos hatásokat csak magas dózisok esetén tapasztaltak. Többszörös dózisú toxicitási vizsgálatokat patkányokon és kutyákon végeztek. Hatástalansági szintet nem állapítottak meg, azok a hatások, melyeket alacsony (1 mg/ttkg/nap), illetve közepes (kutya 3 mg/ttkg/nap, patkány 5 mg/ttkg/nap) adagok alkalmazásakor figyeltek meg, az anasztrozol farmakológiai, illetve enziminduktív hatásának következményei voltak, és szignifikáns toxikus, illetve degeneratív elváltozásokkal nem társultak.
Mutagenitás
Genetikai toxikológiai vizsgálatok alapján az anasztrozol nem mutatott mutagén, illetve klasztogén hatást.
Reproduktív toxikológia
Egy fertilitási vizsgálatban elválasztott hím patkányoknak per os adagoltak ivóvízben 50 vagy 400 mg/l anasztrozolt 10 héten keresztül. A mért átlagos plazmakoncentráció 44,4 (±14,7) ng/ml, illetve 165 (±90) ng/ml volt. A párzási mutatókat mindkét dóziscsoportban hátrányosan befolyásolta, míg a fertilitás csökkenése csak a 400 mg/l dózisszintnél volt bizonyított. A csökkenés átmeneti volt, mivel a 9 hetes kezelésmentes felépülési szakaszt követően mind a párzási, mind a fertilitási mutatók hasonlóak voltak a kontrollcsoport értékeihez.
A per os alkalmazott anasztrozol 1 mg/ttkg/nap dózisban nőstény patkányon nagy gyakorisággal okozott terméketlenséget, és 0,02 mg/ttkg/nap dózisban megnövekedett preimplantációs veszteséget. Ezek a hatások klinikailag releváns dózisoknál jelentkeztek. A férfiakra gyakorolt hatást sem lehet kizárni. Ezek a készítmény farmakológiai hatásának tulajdoníthatók, és a hatóanyag megvonását követően 5 héttel teljesen megszűntek.
Teratogén hatást az anasztrozol a terhes patkányoknak 1,0 mg/ttkg/nap, terhes nyulaknak 0,2 mg/ttkg/nap adagban per os alkalmazva nem okozott. A kifejlődött elváltozások (placenta-megnagyobbodás patkányokban és vetélés nyulakban) a gyógyszer farmakológiai hatásának következményei voltak.
Azon patkány-alomból származó egyedek túlélése, amelyeknél az anyaállat 0,02 mg/ttkg/nap vagy magasabb adag anasztrozolt kapott (a terhesség 17. napjától a szülést követő 22. napig), rendellenesen alakult. Ezek a hatások a hatóanyagnak a szülésre gyakorolt farmakológiai hatásával hozhatók összefüggésbe. Az anyai anasztrozol-kezelésnek tulajdonítható nemkívánatos hatás nem jelentkezett az elsőgenerációs utódok viselkedésében és reproduktív hatékonyságában.
Karcinogenitás
Egy kétéves, patkányokon végzett onkogenitási vizsgálat szerint a nőstényeken jelentkező hepatikus neoplazmák és stromális uterus polypok, valamint hímekben jelentkező thyroid adenomák gyakorisága csak magasabb dózis esetén (25 mg/ttkg/nap) növekedett meg. Ezek a változások olyan dózisnál fordultak elő, mely a humán terápiában alkalmazott adagnál 100-szor magasabb expozíciót jelent, így a humán anasztrozol-kezelés szempontjából nem tekinthető klinikailag relevánsnak.
Egy kétéves egér onkogenitási vizsgálatban jóindulatú petefészek tumorok indukcióját figyelték meg, valamint a limforetikuláris neoplazmák előfordulási gyakoriságának zavarát (kevesebb hisztiocitás szarkóma a nőstényeknél, és több halál a limfómák következtében). Ezeket az aromatázgátlás egér-specifikus hatásainak tekintik, és klinikailag nem relevánsak az anasztrozollal kezelt betegekre vonatkozóan.
