Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Színtelen, 5,6-6,0 pH-értékű oldat, mely látható, áttetsző-fehér színű, amorf, fehérje típusú panitumumab részecskéket tartalmazhat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg panitumumabot tartalmaz milliliterenként a koncentrátum. Az injekciós üveg tartalma: 100 mg panitumumabot tartalmaz 5 ml vagy 400 mg panitumumabot tartalmaz 20 ml oldatban. A 6.6 pontban ismertetett útmutatásoknak megfelelően elkészített panitumumab oldat végső koncentrációja nem haladhatja meg a 10 mg/ml-t. A panitumumab egy teljes mértékben humán monoklonális IgG2 antitest, melyet emlős (CHO, Chinese Hamster Ovary, kínai hörcsög ovárium) sejtvonalból állítanak elő rekombináns DNS-technológiával. Ismert hatású segédanyag 0,150 mmol, azaz 3,45 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként a koncentrátum. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid, Nátrium-acetát trihidrát, Ecetsav (jégecet, pH-beállításhoz), Injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Vectibix vad típusú RAS-t hordozó, áttétes colorectalis carcinomás felnőtt betegek kezelésére javallott: • első vonalban FOLFOX-szal vagy FOLFIRI-vel kombinálva. • második vonalban FOLFIRI-vel kombinálva azoknál a betegeknél, akik első vonalban fluoropirimidin-alapú kemoterápiát kaptak (az irinotekán kivételével). • monoterápiaként fluoropirimidin-, oxaliplatin- és irinotekán-tartalmú kemoterápiás protokollok sikertelenségét követően. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Vectibix-kezelést a daganatellenes terápiában jártas orvosnak kell felügyelnie. A Vectibix-kezelés megkezdése előtt meg kell bizonyosodni a vad típusú RAS (KRAS és NRAS) státuszról. A mutációs státusz meghatározását gyakorlott laboratóriumban, a KRAS (2., 3. és 4. exon) és az NRAS (2., 3. és 4. exon) mutációk felismerésére validált vizsgálati módszerrel kell elvégezni. Adagolás A Vectibix javasolt adagja 6 mg/ttkg, kéthetenként egyszer adva. A Vectibix dózisának módosítására lehet szükség a következő súlyos (? 3-as fokozatú) bőrreakciók esetén: Súlyos bőrtünetek előfordulása: ? 3-as fokozatú1 Vectibix alkalmazása Kimenetel Dózis előírás Első előfordulás 1 vagy 2 adagot ki kell hagyni A tünetek javulnak (< 3-as fokozatú) Infúzió folytatása az eredeti dózis 100%-ával Nem gyógyult Abba kell hagyni a Vectibix adását Második előfordulás 1 vagy 2 adagot ki kell hagyni A tünetek javulnak (< 3-as fokozatú) Infúzió folytatása az eredeti dózis 80%-ával Nem gyógyult Abba kell hagyni a Vectibix adását Harmadik előfordulás 1 vagy 2 adagot ki kell hagyni A tünetek javulnak (< 3-as fokozatú) Infúzió folytatása az eredeti dózis 60%-ával Nem gyógyult Abba kell hagyni a Vectibix adását Negyedik előfordulás Abba kell hagyni a Vectibix adását - - 1 A 3-as fokozatú vagy súlyosabb bőrtünetek definíciója: súlyos vagy életveszélyes. Különleges betegcsoportok A Vectibix biztonságosságát és hatásosságát károsodott vese- vagy májműködésű betegeken nem értékelték. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az idős kor miatti dózismódosítás alátámasztására. Gyermekek és serdülők A Vectibix-nek a colorectalis carcinoma kezelésének javallata esetén nincs releváns alkalmazása gyermekek és serdülők esetén. Az alkalmazás módja A Vectibixet intravénás infúzió formájában kell alkalmazni, infúziós pumpa segítségével. Az infúzió beadása előtt a Vectibix-et 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani, legfeljebb 10 mg/ml végkoncentrációig (az útmutatást az oldat elkészítéséhez lásd a 6.6 pontban). A Vectibixet alacsony fehérjekötésű, 0,2 vagy 0,22 µm-es soros szűrővel ellátott szerelékkel, perifériás vénába vagy tartós kanülön keresztül kell beadni. Az infúzió ajánlott beadási időtartama kb. 60 perc. Ha az első infúziót a beteg tolerálta, akkor az ezt követő infúziókat 30-60 perc alatt be lehet adni. Az 1000 mg-nál nagyobb adagokat kb. 90 perc alatt kell beadni (a készítmény kezelésével kapcsolatos útmutatást lásd a 6.6 pontban). Más gyógyszerekkel vagy intravénás oldatokkal való keveredésének elkerülése érdekében az infúziós szereléket a Vectibix beadása előtt, és az után is nátrium-klorid oldattal át kell mosni. Infúziós reakciók esetén az infúzió sebességének csökkentésére lehet szükség (lásd 4.4 pont). A Vectibix-et nem szabad gyors intravénás injekcióban vagy bóluszban beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Olyan betegek, akiknél korábban a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos vagy életveszélyes túlérzékenységi reakció fordult elő (lásd 4.4 pont). Interstitialis pneumonitisben vagy tüdőfibrózisban szenvedő betegek (lásd 4.4 pont). A Vectibix oxaliplatin-tartalmú kemoterápiával történő kombinációja ellenjavallt mutáns RAS-t hordozó áttétes colorectalis carcinomás betegeknél vagy olyan áttétes colorectalis carcinomás betegeknél, akiknek RAS státusza ismeretlen (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Bőrreakciók és lágyrész toxicitás Szinte minden Vectibix-szel kezelt betegnél (a betegek kb. 94%-ánál) jelentkeztek bőrreakciók, az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) gátlók farmakológiai hatásaként. A Vectibix-monoterápiát és kemoterápiával kombinált Vectibix-kezelést kapó betegek (n = 2224) 23%-ánál súlyos (NCI-CTC 3-as fokozatú) bőrreakciókat és < 1%-ánál életveszélyes (NCI-CTC 4-es fokozatú) bőrreakciókat jelentettek (lásd 4.8 pont). Ha a betegnél (CTCAE 4.0 verziója szerint) 3-as fokozatú vagy súlyosabb, netán tolerálhatatlannak minősülő bőrreakciók jelentkeznek, akkor lásd a dózismódosításra vonatkozó javaslatokat a 4.2 pontban. A klinikai vizsgálatok során, a súlyos bőrreakciók (beleértve a stomatitist is) kialakulása után fertőzéses szövődményekről, többek között - ritka esetekben halálhoz vezető - szepszisről és fasciitis necrotisansról, továbbá feltárást és drenázst igénylő lokális tályogképződésről számoltak be. Azokat a betegeket, akiknél a Vectibix-kezelés során súlyos bőrreakciók vagy lágyrésztoxicitás lépnek fel, vagy a reakciók súlyosbodnak, monitorozni kell a gyulladásos vagy fertőzéses szövődmények kialakulására vonatkozóan (beleértve a cellulitis-t és a fasciitis necrotisanst is), és haladéktalanul el kell kezdeni a megfelelő kezelést. A Vectibix-szel kezelt betegeknél életveszélyes és halálos kimenetelű fertőzéses szövődményeket, többek között fasciitis necrotisanst és szepszist figyeltek meg. Vectibix-szel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán Stevens-Johnson-szindrómás és toxikus epidermalis necrolysises eseteket jelentettek. Súlyos vagy életveszélyes gyulladásos vagy fertőzéses szövődményekkel járó bőr- vagy lágyrésztoxicitás esetén a Vectibix adását fel kell függeszteni vagy abba kell hagyni. A bőrreakciókat súlyosságuknak megfelelően kell kezelni, ez magában foglalhatja hidratáló krém, fényvédő krém (SPF > 15 UVA és UVB), lokális szteroid (1%-os hidrokortizonnál nem erősebb) krém érintett területeken történő alkalmazását, és/vagy orális antibiotikumok (pl. doxiciklin) adását. Továbbá azoknak a betegeknek, akiknél bőrkiütés/dermatológiai toxicitás jelentkezik, ajánlatos fényvédő krémet használniuk és kalapot viselniük, illetve korlátozniuk a napfény-expozíciót, mialatt Vectibix-kezelésben részesülnek, ugyanis a napfény súlyosbíthat minden esetlegesen fellépő bőrreakciót. A kezelés ideje alatt ajánlatos a betegeknek reggelente hidratáló krémet és fényvédő krémet használniuk az arcukon, a kezükön, a lábukon, a nyakukon, a hátukon és a mellkasukon, éjszakára pedig helyi hatású szteroid-tartalmú krémet alkalmazniuk az arcukon, a kezeiken, a lábaikon, a nyakukon, a hátukon és a mellkasukon. Tüdőszövődmények Igazoltan fennálló, vagy a kórelőzményben szereplő interstitialis pneumonitis vagy tüdőfibrózis esetén a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Halálos és nem halálos kimenetelű interstitialis tüdőbetegség (ILD - interstitial lung disease) eseteket egyaránt jelentettek, főleg a japán betegcsoportból. Hevenyen kezdődő vagy súlyosbodó pulmonális tünetek esetén félbe kell szakítani a Vectibix-kezelést, és azonnal ki kell vizsgálni a tüneteket. Interstitialis tüdőbetegség (ILD) diagnózisa esetén véglegesen abba kell hagyni a Vectibix adását, és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni. Azoknál a betegeknél, akik kórtörténetében interstitialis tüdőbetegség vagy tüdőfibrózis szerepel, vagy akiknél igazoltan fennáll az interstitialis tüdőbetegség vagy a tüdőfibrózis, a panitumumab-kezelés előnyeit gondosan mérlegelni kell a tüdőszövődmények kockázatával szemben. Az elektrolit-háztartás zavarai Néhány betegnél a szérum magnézium-szint progresszív csökkenését észlelték, ami súlyos (4. fokozatú) hypomagnesaemiához vezetett. A betegeknél a Vectibix-kezelés elkezdése előtt, majd azt követően a kezelés után legfeljebb 8 hétig rendszeresen ellenőrizni kell a hypomagnesaemiát és az azzal együtt járó hypokalcaemiát (lásd 4.8 pont). Szükség szerint a magnézium pótlása javasolt. Egyéb elektrolit-zavarokat, köztük hypokalaemiát is megfigyeltek. Ezeknek az elektrolitoknak is javasolt a fenti módon történő ellenőrzése és a megfelelő pótlása. Infúziós reakciók Az áttétes colorectalis carcinoma kezelésére monoterápiát és kombinációs kezelést alkalmazó klinikai vizsgálatok során (n = 2224) infúziós reakciókat jelentettek (bármely infúzió beadásától számított 24 órán belül fellépő reakciót), beleértve a súlyos, infúzió beadásával összefüggő reakciókat, a Vectibix-szel kezelt betegeknél (NCI-CTC 3-as és 4-es fokozatú). A forgalomba hozatalt követően jelentettek súlyos infúziós reakciókat, azon belül ritkán halálos kimenetelű posztmarketing eseményeket is. Ha az infúzió adása alatt vagy az infúziót követően bármikor súlyos vagy életveszélyes reakció lép fel [pl. bronchusgörcs, angiooedema, hypotonia fennállása, parenteralis kezelés szükségessége vagy anaphylaxiás reakció], a Vectibix adását végleg abba kell hagyni (lásd 4.3 és 4.8 pont). Csökkenteni kell az infúzió sebességét, az adott infúzió beadása alatt, azoknál a betegeknél, akiknél enyhe vagy közepes intenzitású (CTCAE 4.0 verziója szerinti 1-es vagy 2-es fokozatú) infúziós reakció lép fel. A további infúziók adása során is ajánlott ezt a kisebb infúzió sebességet alkalmazni. Beszámoltak több mint 24 órával az infúzió után jelentkező túlérzékenységi reakciókról, beleértve egy halálos kimenetelű angiooedema esetet, amely az infúziót követően több mint 24 órával fordult elő. A betegeket tájékoztatni kell a késői reakciók lehetőségéről, és utasítani őket arra, hogy túlérzékenységi reakció tüneteinek fellépése esetén lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal. Akut veseelégtelenség Akut veseelégtelenséget figyeltek meg olyan betegeknél, akiknél súlyos hasmenés és dehidráció alakult ki. A súlyos hasmenést tapasztaló betegek figyelmét fel kell hívni, hogy sürgősen kérjenek orvosi tanácsot. A Vectibix kombinálása irinotekán, 5-fluorouracil bólusz és leukovorin (IFL) kemoterápiával A Vectibix és IFL protokoll (bóluszként adott 500 mg/m2 5-fluorouracil, 20 mg/m2 leukovorin és 125 mg/m2 irinotekán) kombinációjával kezelt betegeken rendkívül gyakran jelentkezett súlyos hasmenés (lásd 4.8 pont), ezért kerülendő a Vectibix és az IFL kombinált alkalmazása (lásd 4.5 pont). A Vectibix kombinálása bevacizumabbal és kemoterápiás protokollokkal A Vectibix-et bevacizumabbal és kemoterápiával kombináltan kapó betegeknél a progressziómentes túlélés rövidülését, és a halálozás emelkedését figyelték meg. Nagyobb gyakorisággal észleltek még tüdőembóliát, (döntően bőr-) fertőzéseket, hasmenést, elektrolit-zavarokat, hányingert, hányást és dehidrációt a Vectibix-et bevacizumabbal és kemoterápiával alkalmazó vizsgálati ágakban. A Vectibix-et nem szabad bevacizumabot tartalmazó kemoterápiával kombinációban alkalmazni (lásd 4.5 és 5.1 pont). A Vectibix kombinálása oxaliplatin-alapú kemoterápiával mutáns RAS-t hordozó áttétes colorectalis carcinomás betegeknél vagy olyan áttétes colorectalis carcinomás betegeknél, akiknek RAS státusza ismeretlen A Vectibix kombinálása oxaliplatin-tartalmú kemoterápiával ellenjavallt áttétes colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél, ha a tumor mutáns RAS típusú, vagy ha a tumor RAS státusza ismeretlen (lásd 4.3 és 5.1 pont). Rövidebb volt a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) és a teljes túlélés (overall survival, OS) azoknál a mutáns KRAS (2. exonon) típusú és további RAS mutációkat mutató (KRAS [3. és 4. exonján], vagy NRAS [2., 3. és 4. exonján]) tumorban szenvedő betegeknél, akik panitumumabot kaptak infúzióban beadott 5-fluorouracillal, leukovorinnal és oxaliplatinnal (FOLFOX) kombinálva, szemben az önmagában alkalmazott FOLFOX-szal (lásd 5.1 pont). A RAS mutációs státuszának meghatározását gyakorlott laboratóriumban, validált vizsgálati módszerrel kell elvégezni (lásd 4.2 pont). Ha a Vectibix-et FOLFOX-szal kombinálva akarják alkalmazni, javasolt a mutációs státusz meghatározását olyan laboratóriumban végeztetni, amely részt vesz a RAS Független Minőségbiztosítási programban, vagy a vad típus státuszát ismételt (kettős) vizsgálattal kell megerősíteni. Ocularis toxicitások Keratitis és keratitis ulcerosa súlyos eseteit jelentették, ami a szaruhártya perforációjához vezethet. Azokat a betegeket, akiknél keratitisre utaló akut vagy súlyosbodó tünetek jelentkeznek, például szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy a szem kivörösödése, haladéktalanul szemész szakorvoshoz kell utalni. Amennyiben a keratitis ulcerosa diagnózisa bizonyított, a Vectibix-kezelést meg kell szakítani, vagy abba kell hagyni. Amennyiben keratitist diagnosztizáltak, a terápia folytatásának előnyeit és kockázatait gondosan mérlegelni kell. A Vectibix óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében keratitis, keratitis ulcerosa vagy súlyos szemszárazság szerepel. A kontaktlencse-használat is a keratitis és keratitis ulcerosa kockázati tényezője. Kemoterápiával kombinált Vectibix-szel kezelt ECOG 2 státuszú betegek Az ECOG 2 státuszú betegeknél az áttétes colorectalis carcinoma kemoterápiával kombinált Vectibix-kezelésének elkezdése előtt az előny/kockázat értékelése javasolt. A pozitív előny/kockázat arányt nem igazolták ECOG 2 státuszú betegeknél. Idősek A biztonságosság és a hatásosság tekintetében összességében nem figyeltek meg különbséget Vectibix monoterápiával kezelt idős (? 65 éves) betegeknél. Ugyanakkor nagyobb számban jelentettek súlyos mellékhatásokat FOLFIRI vagy FOLFOX kemoterápiával kombinált Vectibix-szel kezelt idős betegeknél, összehasonlítva a kemoterápia önmagában való alkalmazásával (lásd 4.8 pont). Segédanyagokra vonatkozó figyelmeztetések Ez a gyógyszer 3,45 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,17%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Vectibix kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a kezelés során a látást és/vagy az összpontosító- és reakcióképességet befolyásoló tünetek jelentkeznek, akkor ezek megszűnéséig nem ajánlatos járművet vezetni vagy gépeket kezelni. 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatok során legfeljebb 9 mg/kg dózisokat teszteltek. A javasolt terápiás adag legfeljebb kb. kétszeresének megfelelő (12 mg/kg) túladagolásról számoltak be. Nemkívánatos eseményként bőrtoxicitást, hasmenést, kiszáradást és kimerültséget figyeltek meg; ezek összhangban álltak a javasolt dózisra jellemző biztonságossági profillal. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Áttétes colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél Vectibix-szel és irinotekánnal végzett interakciós vizsgálatok adatai szerint az irinotekán és aktív metabolitja, az SN-38, farmakokinetikája nem változik meg együttes adás esetén. Egy keresztezett elrendezésű összehasonlító vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az irinotekán-tartalmú protokollok (IFL vagy FOLFIRI) nem befolyásolják a panitumumab farmakokinetikáját. A Vectibix-et nem szabad IFL kemoterápiával vagy bevacizumabot tartalmazó kemoterápiával kombinációban alkalmazni. Magas volt a súlyos hasmenés gyakorisága, amikor a panitumumabot IFL-lel kombinációban alkalmazták (lásd 4.4 pont), és emelkedett toxicitást és halálozást figyeltek meg, amikor a panitumumabot bevacizumabbal és kemoterápiával kombinációban alkalmazták (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Vectibix kombinálása oxaliplatin-tartalmú kemoterápiával ellenjavallt áttétes colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél, ha a tumor mutáns RAS típusú, vagy ha a tumor RAS státusza ismeretlen. Rövidebb volt a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés egy klinikai vizsgálatban azoknál a mutáns RAS típusú tumorban szenvedő betegeknél, akik panitumumabot és FOLFOX-ot kaptak (lásd 4.4 és 5.1 pont). 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az összes, a klinikai vizsgálatokban részt vett, Vectibix monoterápiával és kemoterápiával kombinált Vectibix-szel kezelt áttétes colorectalis carcinomában szenvedő beteg (n = 2224) adatainak elemzése alapján, a leggyakrabban előforduló mellékhatások a bőrreakciók, melyek a betegek körülbelül 94%-ánál jelentkeznek. Ezek a reakciók a Vectibix farmakológiai hatásaira vezethetők vissza, többségük enyhe-közepes intenzitású és 23%-uk súlyos (3-as NCI-CTC fokozatú), míg < 1%-uk életveszélyes (4-es NCI-CTC fokozatú). A bőrreakciók kezelésére vonatkozó tájékoztatást, beleértve a dózismódosításra vonatkozó javaslatokat, lásd a 4.4 pontban. A betegek ? 20%-ánál előforduló, nagyon gyakori mellékhatások: emésztőrendszeri betegségek és tünetek [hasmenés (46%), hányinger (39%), hányás (26%), székrekedés (23%) és hasi fájdalom (23%)]; általános tünetek [gyengeség (35%), láz (21%)]; anyagcsere és táplálkozási rendellenességek [étvágycsökkenés (30%)]; fertőző betegségek és parazitafertőzések [paronychia (20%)]; valamint a bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei [bőrkiütés (47%), dermatitis acneiformis (39%), viszketés (36%), bőrpír (33%) és száraz bőr (21%)]. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban megadott adatok áttétes colorectalis carcinoma miatt panitumumab monoterápiával vagy kemoterápiával kombinált panitumumabbal kezelt betegeken elvégzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatásokból (n = 2224) és spontán jelentésekből származnak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategória Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Fertőző betegségek és parazita fertőzések Kötőhártya-gyulladás Paronychia1 Pustulás bőrkiütés Cellulitis1 Húgyúti fertőzés Folliculitis Helyi fertőzések Szemfertőzés Szemhéjfertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Leukopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység1 Anaphylaxiás reakció2 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalaemia Hypomagnesaemia Étvágycsökkenés Hypocalcaemia Dehydratio Hyperglykaemia Hypophosphataemia Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategória Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Szembetegségek és szemészeti tünetek Blepharitis Szempilla-növekedés Fokozott könnytermelés A szem vérbősége Szemszárazság Szemviszketés Szemérzékenység Keratitis ulcerosa1,4 Keratitis1 Szemhéj irritáció Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Cyanosis Érbetegségek és tünetek Mélyvénás thrombosis Hypotonia Hypertonia Kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe Köhögés Tüdőembólia Epistaxis Interstitialis tüdőbetegség3 Bronchusgörcs Az orrnyálkahártya kiszáradása Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés1 Hányinger Hányás Hasi fájdalom Stomatitis Székrekedés Rectalis vérzés Szájszárazság Dyspepsia Aftás fekélyképződés Cheilitis Gastrooesophagealis reflux betegség Cserepes ajkak Száraz ajkak A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei1 Dermatitis acneiformis Bőrkiütés Bőrpír Viszketés Száraz bőr Fissurák Acne Alopecia Bőrfekély Bőrhámlás Exfoliatív bőrkiütés Dermatitis Papularis bőrkiütés Viszkető bőrkiütés Erythematosus bőrkiütés Generalizált bőrkiütés Macularis bőrkiütés Maculopapularis bőrkiütés Bőrlaesio Bőrtoxicitás Pörkképződés Hypertrichosis Onychoclasis Körömpanaszok Hyperhidrosis Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma Toxikus epidermalis necrolysis1,4 Stevens-Johnsonszindróma1,4 Bőrnekrózis1,4 Angiooedema1 Hirsutismus Körömbenövés Onycholysis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájás Végtagfájdalom Mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategória Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság Láz Gyengeség Nyálkahártya-gyulladás Perifériás ödéma Mellkasi fájdalom Fájdalom Hidegrázás Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Infúziós reakciók1 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testsúlycsökkenés A vér magnéziumszintjének csökkenése 1 Lásd az "Egyes kiválasztott mellékhatások leírása" pontot alább 2 Lásd 4.4 pont, Infúziós reakciók 3 Lásd 4.4 pont, Tüdőszövődmények 4 Bőrnekrózist, Stevens-Johnson-szindrómát, toxikus epidermalis necrolysist és keratitis ulcerosát jelentettek a forgalomba hozatal után a panitumumab mellékhatásaként. Ezen mellékhatások gyakoriságának meghatározása a gyógyszerengedélyezéssel kapcsolatos iránymutatásban szereplő spontán jelentések alapján a 95%-os konfidenciaintervallum felső határának a pontbecslésével a legnagyobb gyakorisági kategóriával került meghatározásra. A legnagyobb gyakoriság a 95%-os konfidenciaintervallum felső határán pontbecsléssel került megállapításra, pl. 3/2224 (vagy 0,13%). A kemoterápiával kombinált Vectibix biztonságossági profilja tartalmazza a monoterápiaként alkalmazott Vectibix jelentett mellékhatásait, valamint az alkalmazott háttér kemoterápiás protokoll toxicitásait is. A várható additív hatásokon túl sem új toxicitás, sem a már ismert toxicitások súlyosbodása nem volt megfigyelhető. A bőrreakciók voltak a leggyakrabban előforduló mellékhatások a panitumumabot kemoterápiával kombinációban kapó betegeknél. A monoterápiához viszonyítva gyakrabban megfigyelt toxicitások közé tartoztak: hypomagnesaemia, hasmenés és stomatitis. Ezek a toxicitások ritkán a Vectibix ill. a kemoterápia abbahagyásához vezettek. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Amikor hasmenést jelentettek, az többnyire enyhe-középsúlyos volt. Súlyos (NCI-CTC 3-as és 4-es fokozatú) hasmenést monoterápiás kezelésként alkalmazott Vectibix esetén a betegek 2%-ánál, míg a kemoterápiával kombinált Vectibix-kezelés esetén a betegek 16%-ánál jelentettek. Akut veseelégtelenséget jelentettek olyan betegeknél, akiknél hasmenés és dehidráció alakult ki (lásd 4.4 pont). Infúziós reakciók Az összes áttétes colorectalis carcinoma kezelésére monoterápiát és kombinációs kezelést alkalmazó klinikai vizsgálat során (n = 2224) infúziós reakciókat (bármelyik infúzió után 24 órán belül fellépő reakciót), melyek magukba foglalhatják az olyan tüneteket, mint hidegrázás, láz vagy dyspnoe, a Vectibix-szel kezelt betegek körülbelül 5%-ánál jelentettek, ezek < 1%-a volt súlyos (NCI-CTC 3-as és 4-es fokozatú). Halálos kimenetelű angiooedema fordult elő egy recidiváló, áttétes laphámsejtes fej-nyaki karcinómában szenvedő, Vectibix-szel kezelt betegnél egy klinikai vizsgálatban. A halálos kimenetelű esemény egy korábbi angiooedemát követő újbóli alkalmazást követően lépett fel. Mindkét esemény a beadást követően több mint 24 órával fordult elő (lásd 4.3 és 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően szintén jelentettek több mint 24 órával az infúzió beadását követően jelentkező túlérzékenységi reakciókat. Az infúziós reakciók klinikai ellátására vonatkozóan lásd a 4.4 pontot. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés leggyakrabban az arcon, a mellkas felső részén és a háton jelentkezett, azonban a végtagokra is terjedhetett. A súlyos bőr-, illetve szubkután reakciók kialakulását követően fertőzéses szövődményekről, többek között (ritkán halálhoz vezető) szepszisről, cellulitisről, továbbá (feltárást és drenázst igénylő) lokális tályogképződésről számoltak be. A bőrreakció első tünetének kialakulásáig eltelt medián időtartam 10 nap volt. A Vectibix utolsó dózisának beadása után a bőrreakció megszűnéséig eltelt medián időtartam 31 nap volt. A körömágygyulladás a kéz- és a lábujjkörmök oldalsó körömredőinek duzzanatával járt. Ismert, hogy a Vectibix-szel vagy egyéb EGFR-gátló szerekkel kezelt betegeknél megfigyelt bőrreakciók (azon belül a körmön jelentkező mellékhatások) a kezelés farmakológiai hatásával állnak összefüggésben. Az összes klinikai vizsgálat során, a Vectibix-et monoterápiában vagy kemoterápiával kombinálva kapó betegek körülbelül 94%-ánál jelentkeztek bőrreakciók (n = 2224). Ezek az események főként bőrkiütés és dermatitis acneiformis formájában jelentkeztek, és többségük enyhe-közepes intenzitású volt. Súlyos (NCI-CTC 3-as fokozatú) bőrreakciókat a betegek 23%-ánál, míg életveszélyes (NCI-CTC 4-es fokozatú) bőrreakciókat a betegek < 1%-ánál jelentettek. A Vectibix-szel kezelt betegeknél életveszélyes és halálos kimenetelű fertőzéses szövődményeket, többek között fasciitis necrotisanst és szepszist figyeltek meg (lásd 4.4 pont). A bőrreakciók klinikai ellátására vonatkozóan, a dózismódosítási javaslatokat is beleértve, lásd a 4.4 pontot. A forgalomba hozatalt követően ritkán bőrnecrosisos, Stevens-Johnson-szindrómás és toxikus epidermalis necrolysises (lásd 4.4 pont) eseteket jelentettek. Oculáris toxicitások Keratitis és keratitis ulcerosa súlyos eseteit jelentették, ami a szaruhártya perforációjához vezethet (lásd 4.4 pont). Egyéb különleges betegcsoportok A biztonságosság és a hatásosság tekintetében összességében nem figyeltek meg különbséget Vectibix monoterápiával kezelt idős (? 65 éves) betegeknél. Ugyanakkor nagyobb számú súlyos mellékhatást jelentettek FOLFIRI (45% szemben a 32%-kal) vagy FOLFOX (52% szemben a 37%-kal) kemoterápiával kombinált Vectibix-szel kezelt idős betegeknél, összehasonlítva a kemoterápia önmagában való alkalmazásával (lásd 4.4 pont). A legnagyobb mértékben megemelkedett számú súlyos mellékhatás magába foglalta a hasmenést az akár FOLFOX-szal, akár FOLFIRI-vel kombinált Vectibix-szel kezelt betegeknél, valamint a dehydratiot és a tüdőembóliát, ha a betegeket FOLFIRI-vel kombinált Vectibix-szel kezelték. A Vectibix biztonságosságát károsodott vese- vagy májműködésű betegeknél nem vizsgálták. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek és antitest gyógyszer konjugátumok; ATC kód: L01FE02 Hatásmechanizmus A panitumumab rekombináns, teljes mértékben humán, IgG2 monoklonális antitest, amely nagy affinitással és specificitással kötődik a humán EGFR-hez. Az EGFR egy transzmembrán glikoprotein, az I-es típusú tirozin-kinázok alcsoportjának tagja, amely az EGFR-t (HER1/c-ErbB-1), HER2-t, HER3-t, és HER4-t foglalja magában. Az EGFR elősegíti a sejtnövekedést az ép hámszövetekben (beleértve a bőrt és a szőrtüszőt), és számos különböző daganatsejten is expresszálódik. A panitumumab az EGFR ligandkötő doménjéhez kapcsolódva gátolja az összes ismert EGFR ligand által kiváltott receptor-autofoszforilációt. A panitumumab EGFR-hez kötődésének eredményeként a receptor a sejt belsejébe kerül (internalizáció), gátlódik a sejtnövekedés, apoptózis indukció lép fel, továbbá csökken az interleukin-8 és a vascularis endothel növekedési faktor termelése. A KRAS (Kirsten patkány szarkóma 2 virális onkogén homológ) és az NRAS (neuroblastoma RAS virális onkogén homológ) a RAS onkogén család nagyfokú rokonságot mutató tagjai. A KRAS és az NRAS gének egy kisméretű, a szignáltranszdukcióban közreműködő, GTP-kötő fehérjét kódolnak. Különböző, - többek között az EGFR-től származó - ingerek aktiválják a KRAS-t és az NRAS-t, amelyek viszont más intracelluláris fehérjéket serkentenek a sejtszaporodás és -túlélés, valamint az ér-újdonképződés (angiogenezis) elősegítésére. A RAS géneket aktiváló, különféle humán daganatokban gyakran előforduló mutációknak mind a daganatképződésben, mind a daganat progressziójában szerepet tulajdonítanak. Farmakodinámiás hatások In vitro kísérletek és in vivo állatkísérletek kimutatták, hogy a panitumumab gátolja az EGFR-t expresszáló daganatsejtek szaporodását és túlélését. A panitumumab daganatellenes hatását EGFR expresszió nélküli humán daganat-xenograftokban nem észlelték. A sugárkezelést, a kemoterápiát vagy más célzott gyógyszerek adását panitumumabbal kiegészítve állatkísérletekben fokozódott a kezelés daganatellenes hatása a monoterápiában alkalmazott besugárzáséhoz, kemoterápiáéhoz vagy célzott gyógyszeres kezeléséhez képest. A Vectibix-szel vagy más EGFR-gátlóval kezelt betegeknél megfigyelt bőrreakciók (beleértve a körmön jelentkezőket is) a kezelés farmakológiai hatásainak ismert velejárói (kereszthivatkozással a 4.2 és 4.8 pontokra). Immunogenitás Mint minden terápiás céllal alkalmazott fehérje esetében, fennáll az immunogenitás lehetősége. A panitumumab elleni antitestek képződésére vonatkozó adatokat két különböző, a kötő panitumumab elleni antitesteket kimutató szűrővizsgálati immunoassay-vel (nagy affinitású antitesteket kimutató ELISA-val, továbbá nagy és csekély affinitású antitesteket kimutató Biosensor Immunoassay-vel) értékelték. Azoknál a betegeknél, akiknél bármelyik immonoassay szűrővizsgálat szérum-pozitivitást mutatott, egy in vitro biológiai assay-t végeztek a neutralizáló antitestek kimutatására. Monoterápiaként: • A kötő antitestek előfordulása (nem számítva a kezelés megkezdése előtt már pozitív és az átmenetileg pozitív betegeket) < 1% volt a sav-disszociációs ELISA-val vizsgálva és 3,8% a Biacore assay-vel vizsgálva; • A neutralizáló antitestek előfordulása (nem számítva a kezelés megkezdése előtt már pozitív és az átmenetileg pozitív betegeket) < 1% volt; • Összevetve azokkal a betegekkel, akikben nem alakultak ki antitestek, nem figyeltek meg összefüggést a panitumumab elleni antitestek jelenléte és a farmakokinetika, a kezelés hatásossága, valamint biztonságossága között. Irinotekán vagy oxaliplatin-alapú kemoterápiával kombinációban alkalmazva: • A kötő antitestek előfordulása (a kezelés megkezdése előtt már pozitív betegeket kivéve) 1% volt a sav-disszociációs ELISA-val vizsgálva és < 1% a Biacore assay-vel vizsgálva; • A neutralizáló antitestek előfordulása (a kezelés megkezdése előtt már pozitív betegeket kivéve) < 1% volt; • Nem találtak bizonyítékot arra, hogy a készítmény biztonságossága megváltozott volna azoknál a betegeknél, akik pozitívak lettek a Vectibix elleni antitestekre. Az antitestképződés kimutatása az alkalmazott módszer érzékenységétől és specificitásától függ. Egy adott módszerrel kimutatott antitest-pozitivitás gyakoriságát több tényező befolyásolhatja, többek között a vizsgálati módszer, a minta kezelése, a mintavétel időzítése, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és az alapbetegség, emiatt félrevezető lehet más termékekkel összehasonlítani az antitestek gyakoriságát. Klinikai hatásosság monoterápiaként A Vectibix hatásosságát monoterápiaként a korábbi kemoterápia ideje alatt vagy azt követően progrediáló, áttétes colorectalis carcinomában (mCRC) szenvedő betegeken nyílt, egykaros vizsgálatok (585 beteg) és két randomizált, kontrollos vizsgálat keretében értékelték, az adható legjobb szupportív kezeléssel (463 beteg) és cetuximabbal (1010 beteg) összehasonlítva. Egy nemzetközi, randomizált, kontrollos vizsgálatot 463, EGFR-t expresszáló, áttétes colorectalis carcinomás betegen végeztek, az oxaliplatin- és irinotekán-tartalmú protokollok bizonyított sikertelenségét követően. A betegeket 1:1 arányban sorolták random válogatással a kéthetenként 6 mg/kg dózisban adagolt Vectibix és az adható legjobb (kemoterápiát nem tartalmazó) szupportív kezelés (BSC) kombinációjával, illetve csupán BSC-vel kezelt csoportokba. A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték. A betegség progressziójakor a csupán BSC-ben részesülő betegek átkerülhettek egy másik vizsgálatba, ahol kéthetente egyszer 6 mg/kg dózisban adott Vectibix-szel kezelték őket. Az elsődleges végpont a PFS volt. A vizsgálatot retrospektíve elemezték vad típusú KRAS (2. exonon) versus mutáns KRAS (2. exonon) státusz alapján. A colorectalis carcinoma primer rezekciója alkalmával vett tumormintákban a KRAS gén 12-es és 13-as kodonjaiban leggyakrabban előforduló 7, aktiváló hatású mutáció jelenlétét vizsgálták. A KRAS státusz vizsgálatára 427 beteg (92%) volt megfelelő, közülük 184-ben találtak mutációt. Az előre nem tervezett értékelésekből adódó lehetséges torzítások kiküszöbölésére végzett analízisből származó hatásossági eredmények láthatóak az alábbi táblázatban. Egyik csoportban sem volt különbség a teljes túlélések között. (2. exonon) vad típusú KRAS-t hordozó betegcsoport (2. exonon) mutáns KRAS-t hordozó betegcsoport Vectibix + BSC (n = 124) BSC (n = 119) Vectibix + BSC (n = 84) BSC (n = 100) ORR, n (%) 17% 0% 0% 0% Válaszadási arány (a vizsgáló megítélése szerint)a (95%-os CI) 22% (14, 32) 0% (0, 4) Betegség stagnálása 34% 12% 12% 8% PFS Relatív hazárd (95%-os CI) 0,49 (0,37, 0,65), p < 0,0001 1,07 (0,77, 1,48), p = 0,6880 Medián (hetek) 16,0 8,0 8,0 8,0 CI = konfidenciaintervallum a A BSC monoterápia során bekövetkezett progresszió miatt panitumumab-karra keresztezett betegeknél (95%-os CI) Az ebből a vizsgálatból származó, biobankban tárolt daganatminták feltáró elemzése során a panitumumabbal kezelt, vad típusú RAS-t hordozó 72 betegből 11-nél (15%) figyeltek meg objektív választ, a mutáns RAS tumor státuszú 95 beteg közül pedig csak 1-nél (1%). Továbbá a panitumumab-kezelés a PFS javulásával járt a BSC-hez képest a vad típusú RAS-t hordozó daganatos betegeknél (relatív hazárd = 0,38 [95%-os CI: 0,27, 0,56]), azonban ugyanez nem igaz a RAS mutációt hordozó daganatban szenvedő betegeknél (relatív hazárd = 0,98 [95%-os CI: 0,73, 1,31]). A Vectibix hatásosságát egy nyílt vizsgálatban is értékelték (a 2. exonon) vad típusú KRAS-t hordozó mCRC-s betegeknél. Az összesen 1010, kemoterápiára nem reagáló beteget 1:1 arányban sorolták random módon a Vectibix-szel vagy a cetuximabbal kezelt csoportba annak vizsgálatára, hogy a Vectibix a cetuximabhoz képest non-inferior-e. Az elsődleges végpont az OS volt. A másodlagos végpontok közé tartozott a PFS és az objektív válaszarány (ORR). A vizsgálatra vonatkozó hatásossági eredményeket az alábbi táblázat mutatja be. (2. exonon) vad típusú KRAS-t hordozó betegcsoport Vectibix (n = 499) Cetuximab (n = 500) OS Medián (hónapok) (95%-os CI) 10,4 (9,4, 11,6) 10,0 (9,3, 11,0) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,97 (0,84, 1,11) PFS Medián (hónapok) (95%-os CI) 4,1 (3,2, 4,8) 4,4 (3,2, 4,8) Relatív hazárd (95%-os CI) 1,00 (0,88, 1,14) ORR n (%) (95%-os CI) 22% (18%, 26%) 20% (16%, 24%) Esélyhányados (95%-os CI) 1,15 (0,83, 1,58) Összességében, a panitumumab biztonságossági profilja a cetuximabéhoz hasonló volt, különösen a bőrtoxicitásra vonatkozóan. Ugyanakkor a cetuximab esetében gyakoribbak voltak az infúziós reakciók (13% szemben a 3%-kal), azonban az elektrolit zavarok, különösen a hypomagnesaemia gyakoribbak voltak panitumumab esetében (29% szemben a 19%-kal). Klinikai hatásosság kemoterápiával kombinálva A vad típusú RAS-t hordozó, mCRC-ben (áttétes colorectalis carcinomában) szenvedő betegek között a panitumumab plusz kemoterápia (FOLFOX vagy FOLFIRI) kezelésben részesülőknél javult a PFS (progressziómentes túlélés), az OS (teljes túlélés) és az ORR (objektív válaszadási arány) azokhoz képest, akik csak kemoterápiát kaptak. A KRAS 2. exonján kívül további RAS-mutációkat hordozó betegek esetén nem valószínű, hogy a panitumumab hozzáadása a FOLFIRI-hez előnnyel jár, illetve ezeknél a betegeknél a panitumumab hozzáadása a FOLFOX-hoz hátrányos hatást mutatott. A 15. exont érintő BRAF-mutációk rosszabb kimenetelt prognosztizáltak. A BRAF-mutációk nem jelezték előre a FOLFOX-szal vagy FOLFIRI-vel kombinációban adott panitumumab-kezelés eredményét. Első vonalbeli kombináció FOLFOX-szal Az oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal (5-FU) és leukovorinnal (FOLFOX) kombinációban adott Vectibix hatásosságát egy 1183, áttétes colorectalis carcinomában szenvedő betegen végzett randomizált, kontrollos vizsgálatban értékelték, melynek elsődleges végpontja a PFS volt. A további kulcsfontosságú végpontok az OS, az ORR, a terápiás válaszig eltelt idő, a progresszióig eltelt idő (time to progression, TTP) és a terápiás hatás időtartama voltak. A vizsgálatot prospektíven elemezték a tumor KRAS (2. exon) státusz szerint, mely a betegek 93%-ában volt értékelhető. A 656, (2. exonon) vad típusú KRAS-t hordozó, áttétes mCRC-ben szenvedő beteg közül kiválasztott 641 beteg előre meghatározott retrospektív alcsoportelemzését végezték el. Azokon a betegektől származó daganatmintákon, melyek KRAS státusza a 2. exon (12./13. kodonján) vad típusú, további RAS mutációkat kerestek a KRAS 3. exonján (a 61. kodonon) és 4. exonján (a 117./146. kodonon), valamint az NRAS 2. exonján (a 12./13. kodonon), 3. exonján (a 61. kodonon), 4. exonján (a 117./146. kodonon) és a BRAF 15. exonján (a 600. kodonon). Ezeknek a további RAS mutációknak a gyakorisága a KRAS vad típusú 2. exont hordozó populációban körülbelül 16% volt. Az alábbi táblázat azokat az eredményeket mutatja be, melyek a vad típusú RAS-t hordozó, mCRC-ben szenvedő betegekre és a mutáns RAS-t hordozó, mCRC-ben szenvedő betegekre vonatkoznak. Vectibix + FOLFOX (hónap) Medián (95%-os CI) FOLFOX (hónap) Medián (95%-os CI) Különbség (hónap) Relatív hazárd (95%-os CI) Vad típusú RAS-t hordozó populáció PFS 10,1 (9,3, 12,0) 7,9 (7,2, 9,3) 2,2 0,72 (0,58, 0,90) OS 26,0 (21,7, 30,4) 20,2 (17,7, 23,1) 5,8 0,78 (0,62, 0,99) Mutáns RAS-t hordozó populáció PFS 7,3 (6,3, 7,9) 8,7 (7,6, 9,4) -1,4 1,31 (1,07, 1,60) OS 15,6 (13,4, 17,9) 19,2 (16,7, 21,8) -3,6 1,25 (1,02, 1,55) Később a KRAS és NRAS további mutációit azonosították a 3. exonon (az 59. kodonon) (n = 7). Egy feltáró elemzés az előző táblázatban bemutatott eredményekhez hasonló eredményeket mutatott. Kombináció FOLFIRI-vel A Vectibix hatásosságát második vonalbeli kombinációban adva irinotekánnal, 5-fluorouracillal (5-FU) és leukovorinnal (FOLFIRI) egy 1186, áttétes colorectalis carcinomában szenvedő betegen végzett randomizált, kontrollos vizsgálatban értékelték, amely vizsgálat elsődleges végpontjai az OS és a PFS voltak. A további végpontok közé tartoztak az ORR, a kezelésre adott terápiás válaszig eltelt idő, a TTP és a kezelésre adott terápiás válasz időtartama. A vizsgálatot prospektíven elemezték a tumor KRAS (2. exon) státusz szerint, ami a betegek 91%-ánál volt értékelhető. A 2. exonon vad típusú KRAS-t hordozó, áttétes colorectalis carcinomában szenvedő 597 beteg közül kiválasztott 586 beteg előre meghatározott, retrospektív alcsoportelemzése során a tumormintákban a RAS és a BRAF további mutációit vizsgálták a korábban leírtak szerint. A RAS-/BRAF-meghatározást a betegek 85%-ánál (1186 randomizált beteg közül 1014-nél) végezték el. Ezeknek a további RAS-mutációknak (a KRAS 3. és 4. exonján, illetve az NRAS 2., 3. és 4. exonján) a gyakorisága a vad típusú KRAS-t (2. exon) hordozó populációban körülbelül 19% volt. A BRAF 15. exonján lévő mutáció gyakorisága a vad típusú KRAS-t (2. exon) hordozó populációban körülbelül 8% volt. A vad típusú RAS-t és mutáns RAS-t hordozó, mCRC-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei az alábbi táblázatban láthatók. Vectibix + FOLFIRI (hónap) Medián (95%-os CI) FOLFIRI (hónap) Medián (95%-os CI) Relatív hazárd (95%-os CI) Vad típusú RAS-t hordozó populáció PFS 6,4 (5,5, 7,4) 4,6 (3,7, 5,6) 0,70 (0,54, 0,91) OS 16,2 (14,5, 19,7) 13,9 (11,9, 16,0) 0,81 (0,63, 1,02) Mutáns RAS-t hordozó populáció PFS 4,8 (3,7, 5,5) 4,0 (3,6, 5,5) 0,86 (0,70, 1,05) OS 11,8 (10,4, 13,1) 11,1 (10,2, 12,4) 0,91 (0,76, 1,10) A Vectibix hatásosságát első vonalbeli kombinációban adva FOLFIRI-vel egy 154 beteggel végzett egykaros vizsgálatban értékelték, melynek elsődleges végpontja az objektív válaszadási arány (objective response rate, ORR) volt. A további kulcsfontosságú végpontok közé tartoztak a PFS, a kezelésre adott terápiás válaszig eltelt idő, a TTP és a kezelésre adott terápiás válasz időtartama. A 2. exonon vad típusú KRAS-t hordozó, mCRC-ben szenvedő 154 beteg közül kiválasztott 143 beteg előre meghatározott, retrospektív alcsoportelemzése során a tumormintákban a RAS további mutációit vizsgálták. Ezeknek a további RAS-mutációknak (a KRAS 3. és 4. exonján, illetve az NRAS 2., 3. és 4. exonján) a gyakorisága a vad típusú KRAS-t (2. exon) hordozó populációban körülbelül 10% volt. A vad típusú RAS-t és mutáns RAS-t hordozó, mCRC-ben szenvedő betegek elsődleges analízisének eredményeit az alábbi táblázat mutatja be. Panitumumab + FOLFIRI Vad típusú RAS (n = 69) Mutáns RAS (n = 74) ORR (%) (95%-os CI) 59 (46, 71) 41 (30, 53) Medián PFS (hónapok) (95%-os CI) 11,2 (7,6, 14,8) 7,3 (5,8, 7,5) A terápiás hatás időtartamának mediánja (hónapok) (95%-os CI) 13,0 (9,3, 15,7) 5,8 (3,9, 7,8) Medián TTP (hónapok) (95%-os CI) 13,2 (7,8, 17,0) 7,3 (6,1, 7,6) Első vonalbeli kombináció bevacizumab- és oxaliplatin- vagy irinotekán-alapú kemoterápiával Egy randomizált, nyílt, kontrollos klinikai vizsgálatban kemoterápiát (oxaliplatint vagy irinotekánt) és bevacizumabot alkalmaztak panitumumabbal vagy anélkül első vonalbeli kezelésként, áttétes colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél (n = 1053 [823 beteg az oxaliplatin-kohortban, 230 beteg az irinotekán-kohortban]). A panitumumab-kezelést elhagyták, mert egy időközi elemzés során a panitumumab-kezelést kapó betegeknél a PFS statisztikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg. A vizsgálat fő célkitűzése a PFS összehasonlítása volt az oxaliplatin-kohortban. A végső elemzésben, a PFS-re vonatkozó relatív hazárd 1,27 volt (95%-os CI: 1,06, 1,52). A PFS mediánja 10,0 hónap (95%-os CI: 8,9, 11,0) volt a panitumumab-karon, és 11,4 hónap (95%-os CI: 10,5, 11,9) a panitumumabot nem kapó karon. A panitumumab-karon emelkedett a halálozás. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 1,43 volt (95%-os CI: 1,11, 1,83). A teljes túlélés mediánja 19,4 hónap volt (95%-os CI: 18,4, 20,8) a panitumumab-karon és 24,5 hónap (95%-os CI: 20,4, 24,5) a panitumumabot nem kapó karon. A hatásossági adatok KRAS (2. exon) státusz alapján végzett újabb elemzése nem mutatott ki olyan alcsoportot a betegek között, akik számára előnnyel járna a panitumumab kombinációs alkalmazása oxaliplatin- vagy irinotekán-alapú kemoterápiával és bevacizumabbal. Az oxaliplatin-kohort vad típusú KRAS alcsoportjában a PFS-re vonatkozó relatív hazárd 1,36 volt, 95%-os CI: 1,04-1,77. A mutáns KRAS alcsoportban, a PFS-re vonatkozó relatív hazárd 1,25 volt, 95%-os CI: 0,91-1,71. Az oxaliplatin-kohort vad típusú KRAS alcsoportjában az OS-re vonatkozóan az eredmények trendje kedvezőbb volt a kontroll-csoport javára (relatív hazárd = 1,89; 95%-os CI: 1,30, 2,75). Az irinotekán-kohortban a KRAS státusztól függetlenül a panitumumabbal szintén a rosszabb túlélés irányába mutató trend volt megfigyelhető. Összességében, a panitumumab-kezelés, valamint kemoterápia és bevacizumab kombinációja esetén az előny-kockázat profil kedvezőtlen, függetlenül a daganat KRAS státuszától. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Vectibix vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől colorectalis carcinomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A monoterápiaként adott vagy kemoterápiával kombinált Vectibix nem lineáris farmakokinetikát mutat. A panitumumab egyszeri adagját 1 óra alatt, infúzióban beadva a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) a dózis nagyságával arányosnál nagyobb mértékben nőtt, illetve a panitumumab clearance-e (CL) 30,6 ml/nap/kg-ról 4,6 ml/nap/kg-ra csökkent, ahogy a dózis 0,75 mg/kg-ról 9 mg/kg-ra nőtt. Mindazonáltal, 2 mg/kg-nál nagyobb dózisok esetében a panitumumab AUC-értékének növekedése hozzávetőleg arányos az alkalmazott dózissal. A javasolt adagolási séma (6 mg/kg kéthetenként egyszer, 1 órás infúzióban) alkalmazása után a panitumumab egyensúlyi koncentrációja a harmadik infúzió idejére alakult ki; a maximális, illetve a minimális koncentrációk átlaga (± szórás [SD]) 213 ± 59 µg/ml, illetve 39 ± 14 µg/ml volt. Az AUC0-? és a CL átlagértéke (± SD) 1306 ± 374 µg×nap/ml, illetve 4,9 ± 1,4 ml/kg/nap volt. Az eliminációs felezési idő kb. 7,5 nap (tartomány: 3,6-10,9 nap) volt. Populáció-farmakokinetikai elemzést végeztek egyes kovariánsoknak a panitumumab farmakokinetikájára esetlegesen kifejtett hatásai felderítése céljából. Az eredmények amellett szólnak, hogy az életkor (21-88), a nem, a rassz, a máj- vagy a veseműködés, a kemoterápiás szerek és az EGFR membrán festődés intenzitása a daganatsejtekben (1+, 2+, 3+) nem befolyásolják kimutathatóan a panitumumab farmakokinetikáját. Károsodott vese- vagy májműködésű betegekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat a panitumumab farmakokinetikájának értékelése céljából. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Azok a mellékhatások, amelyek az állatkísérletek során a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak, a következők voltak: Egy legfeljebb 26 hetes, Cynomolgus majmokon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálat során mindenekelőtt bőrkiütést és hasmenést figyeltek meg. Ezeket az eseményeket a javasolt humán dózissal kb. megegyező adagok alkalmazása után figyelték meg, a reakciók a panitumumab adagolásának abbahagyása után megszűntek. A majmokon megfigyelt bőrkiütést és hasmenést a panitumumab farmakológiai hatására vezetik vissza; ezek a reakciók összhangban állnak a többi anti-EGFR-gátló alkalmazása során megfigyelt toxikus hatásokkal. Nem végeztek a panitumumab esetleges mutagén, illetve rákkeltő hatását értékelő vizsgálatokat. Az embrionális, ill. magzati fejlődésre vonatkozó állatkísérletek eredményei nem megalapozottak, mert nem vizsgálták a magzati panitumumab-expozíció mértékét. Az organogenezis időszakában, a javasolt humán dózissal kb. megegyező adagban adott panitumumab Cynomolgus majmokban magzati abortuszt és/vagy magzati halálozást idézett elő. A férfi nemzőképességet értékelő formális vizsgálatokat nem végeztek. Mindazonáltal, ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a javasolt humán adag (mg/kg alapon számított) legfeljebb ötszörösének megfelelő dózisban adott panitumumabbal kezelt hím Cynomolgus majmok hím nemiszerveinek mikroszkópos vizsgálata nem mutatott ki különbségeket a kontroll hím állatokhoz képest. A nőstény Cynomolgus majmokon elvégzett termékenységi vizsgálatok kimutatták, hogy a panitumumab meghosszabbíthatja a menstruációs ciklust, és/vagy amenorrhoeát okozhat, és csökkentheti a terhességi rátát, amelyet valamennyi vizsgált dózisnál megfigyeltek. Pre- és postnatális fejlődésre vonatkozó állatkísérleteket nem végeztek a panitumumabbal. A Vectibix-kezelés elkezdése előtt minden beteget figyelmeztetni kell a panitumumab pre- és postnatális fejlődést potenciálisan veszélyeztető hatására. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése I-es típusú üvegből készült injekciós üveg elasztomer dugóval, alumínium fémzárral és lepattintható műanyag kupakkal. Az injekciós üveg tartalma: 100 mg panitumumabot tartalmaz 5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy 400 mg panitumumabot tartalmaz 20 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz. 1 db injekciós üveget tartalmazó csomagolás. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Vectibix kizárólag egyszeri felhasználásra készült. A Vectibix koncentrátumot egészségügyi szakembernek kell felhígítania 9 mg/ml (0,9%-os) NaCl oldatos injekcióval, aszeptikus körülmények között. Nem szabad felrázni, vagy erőteljesen felkavarni az injekciós üveg tartalmát. Az alkalmazás előtt a Vectibix-et meg kell nézni. Az oldatnak színtelennek kell lennie, mely látható, áttetsző-fehér színű, amorf, fehérje típusú részecskéket tartalmazhat (amelyeket soros szűrővel távolítanak el). Nem szabad felhasználni a Vectibix-et, ha a külleme a fent leírttól eltérő. A Vectibix 6 mg/kg dózisához szükséges mennyiséget 21-G-s vagy kisebb átmérőjű injekciós tű segítségével kell felszívni az injekciós üvegből. Az oldat felszívásához nem szabad tű nélküli eszközt (pl. injekciós üveg adaptert) használni. 100 ml össztérfogatban fel kell hígítani. A végső koncentráció nem haladhatja meg a 10 mg/ml-t. Az 1000 mg-nál nagyobb adagokat 150 ml 9 mg/ml (0,9%-os) NaCl oldatos injekcióban kell hígítani (lásd 4.2 pont). A hígított oldat felkeveréséhez többször kíméletesen fel kell fordítani az injekciós üveget - nem szabad felrázni. A Vectibixet alacsony fehérjekötésű, 0,2 vagy 0,22 µm-es soros szűrővel ellátott szerelékkel, perifériás vénába vagy tartós kanülön keresztül kell beadni. A polivinil-klorid vagy poliolefin infúziós zsákban lévő Vectibix és 9 mg/ml (0,9%-os) NaCl oldatos injekció között nem észleltek inkompatibilitást. Az egyszeri felhasználást követően az injekciós üveget és az injekciós üvegben maradt folyadékot meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Injekciós üveg 3 év. Hígított oldat A Vectibix nem tartalmaz semmilyen antimikrobás hatású konzerválószert vagy bakteriosztatikus szert. A készítményt hígítás után azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolási idő 2°C - 8°C hőmérsékleten nem lehet hosszabb 24 óránál. A hígított oldatot tilos lefagyasztani! 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/07/423/001 EU/1/07/423/003 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. december 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. szeptember 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a Vectibix tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az EGFR részt vesz a prenatális fejlődés szabályozásában, és nélkülözhetetlennek bizonyulhat a fejlődő embrióban zajló normális organogenezishez, proliferációhoz és differenciálódáshoz. Ennélfogva, a Vectibix magzatkárosodást okozhat, ha terhes nőkön alkalmazzák. Ismeretes, hogy a humán IgG átjut a placentán, ezért a panitumumab bejuthat az anyai szervezetből a fejlődő magzatba. A fogamzóképes korú nőknek a Vectibix-kezelés ideje alatt és az utolsó dózist követő 2 hónapban megfelelő fogamzásgátló eljárásokat kell alkalmazniuk. Ha a Vectibix adására a terhesség ideje alatt kerül sor, vagy a beteg a kezelés ideje alatt esik teherbe, akkor tájékoztatni kell a terhesség megszakadásának lehetséges kockázatáról, illetve a magzatot potenciálisan fenyegető veszélyről. Szoptatás Nem ismert, hogy a panitumumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel a humán IgG kiválasztódik az anyatejbe, ez a panitumumab esetében is előfordulhat. Az, hogy lenyelve felszívódhat-e, és károsítja-e a csecsemőt, nem ismert. A Vectibix-kezelés ideje alatt és az utolsó dózist követő 2 hónapban nem ajánlatos szoptatni. Termékenység Majmokban végzett állatkísérletekben a menstruációs ciklusra kifejtett reverzíbilis hatást és a női fogamzóképesség csökkenését figyelték meg (lásd 5.3 pont). A panitumumab hatással lehet a nők fogamzóképességére. | 
