Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Rágótabletta/diszpergálódó tabletta. 25 mg rágótabletta/diszpergálódó tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos rágótabletta/diszpergálódó tabletta, az egyik oldalon "25" jelöléssel. 50 mg rágótabletta/diszpergálódó tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos rágótabletta/diszpergálódó tabletta, az egyik oldalon "50" jelöléssel. 100 mg rágótabletta/diszpergálódó tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos rágótabletta/diszpergálódó tabletta, az egyik oldalon "100" jelöléssel. 200 mg rágótabletta/diszpergálódó tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos rágótabletta/diszpergálódó tabletta, az egyik oldalon "200" jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Gerolamic 25 mg rágótabletta/diszpergálódó tabletta: 25 mg lamotrigint tartalmaz rágótablettánként/diszpergálódó tablettánként. Gerolamic 50 mg rágótabletta/diszpergálódó tabletta: 50 mg lamotrigint tartalmaz rágótablettánként/diszpergálódó tablettánként. Gerolamic 100 mg rágótabletta/diszpergálódó tabletta: 100 mg lamotrigint tartalmaz rágótablettánként/diszpergálódó tablettánként. Gerolamic 200 mg rágótabletta/diszpergálódó tabletta: 200 mg lamotrigint tartalmaz rágótablettánként/diszpergálódó tablettánként. Ismert hatású segédanyag: Gerolamic 25 mg rágótabletta/diszpergálódó tabletta: 0,118 mg nátriumot tartalmaz (lásd 4.4 pont) tablettánként. Gerolamic 50 mg rágótabletta/diszpergálódó tabletta: 0,236 mg nátriumot tartalmaz (lásd 4.4 pont) tablettánként. Gerolamic 100 mg rágótabletta/diszpergálódó tabletta: 0,472 mg nátriumot tartalmaz (lásd 4.4 pont) tablettánként. Gerolamic 200 mg rágótabletta/diszpergálódó tabletta: 0,944 mg nátriumot tartalmaz (lásd 4.4 pont) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása vízmentes kolloid szilícium-dioxid aceszulfám-kálium narancs aroma nátrium-sztearil-fumarát kroszpovidon mannit Javallat4.1 Terápiás javallatok Epilepsia Felnőttek (és 12 év feletti serdülők): monoterápiában vagy egyéb antiepileptikumokhoz adva parciális, ill. generalizált rohamok, beleértve a tónusos-klónusos rohamokat, ill. a Lennox-Gastaut szindrómához társuló görcsrohamok kezelése. Gyermekek (2-12 éves korig): egyéb antiepileptikumokhoz adva parciális, ill. generalizált rohamok, beleértve a tónusos-klónusos rohamokat, ill. a Lennox-Gastaut szindrómához társuló görcsrohamok kezelése. Ha a Gerolamic hozzáadásával az epilepsia jól kontrollálható, az egyéb antiepileptikumok adását meg lehet szüntetni és Gerolamic monoterápiával folytatható a kezelés. Bipoláris betegség Felnőtteknek (18 éves kortól) Bipoláris betegségben szenvedőknél hangulatstabilizátorként, a kedélyállapot-kilengések (depressio, mania, hypomania, kevert epizódok) megelőzése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Gerolamic rágótablettát/diszpergálódó tablettát el lehet rágni, vagy kevés vízben feloldani (legalább annyi vízben, hogy elfedje a tablettát), vagy kevés vízzel egészben lenyelni. Ha a lamotrigin számított dózisa (pl. gyermekeknél - csak epilepsziában -, vagy májkárosodott betegeknél) nem állítható össze a különböző kisebb erősségű tablettákból, az ahhoz legközelebb álló kisebb erősségű egész tablettát kell adagolni. A kezelés újraindítása Az orvosnak mérlegelnie kell, hogy a terápia újraindításakor szükséges-e a dózist a fenntartó adagig emelni azoknál a betegnél, akik valamilyen ok miatt abbahagyták a lamotrigin szedését, mivel a súlyos bőrkiütés kockázata összefügg a nagy kezdő adagokkal és az ajánlott dózisemelési séma túllépésével (lásd 4.4 pont). Minél több idő telt el az előző adagolás óta, annál inkább megfontolandó a dózisemelés a fenntartó adagig. Amennyiben a kezelés leállítása óta eltelt idő meghaladja a felezési idő ötszörösét (lásd 5.2 pont), általában az előírásnak megfelelően kell a lamotrigin adagját emelni a fenntartó adag eléréséig. Nem ajánlott a lamotrigint újraindítani olyan betegeknél, akiknek a kezelését a lamotrigin szedéshez társuló bőrkiütés miatt állították le, hacsak a várható előny nem haladja meg egyértelműen a kockázatot. Epilepsia Adagolás epilepsia monoterápiában Felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők (lásd 1. táblázat) A bevezető adag monoterápia esetén 25 mg naponta egyszer, 2 héten át, majd 50 mg naponta egyszer, két héten át. Ezután az adagot legfeljebb 50-100 mg-mal szabad emelni 1-2 hetenként, amíg az optimális hatás kialakul. A szokásos fenntartó adag napi 100-200 mg, egy vagy két részletben bevéve. Egyes esetekben napi 500 mg lamotriginre volt szükség a kívánt hatás eléréséhez. Bőrkiütés fellépésének kockázata miatt az ajánlott bevezető adagot és az adagok ajánlott séma szerinti fokozatos emelését nem szabad túllépni (lásd 4.4 pont). Egyéb antiepileptikumokhoz hozzáadva: Felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők (lásd 1. táblázat) Az egyéb antiepileptikummal vagy anélkül valproátot szedő betegek bevezető lamotrigin adagja 25 mg másodnaponként két héten át, utána 25 mg naponta egyszer a következő két hétben. Ezután az adagot legfeljebb 25-50 mg-mal lehet emelni 1-2 hetenként, amíg az optimális hatás kialakul. A szokásos fenntartó adag napi 100-200 mg, egyszer naponta vagy 2 részletben bevéve. Azoknak a betegeknek, akik egyidejűleg olyan antiepileptikumot vagy más gyógyszerkészítményt szednek, amelyek indukálják a lamotrigin glükuronidációját (lásd 4.5 pont), egyéb antiepileptikummal vagy anélkül, de nem szednek valproátot, a bevezető lamotrigin adag 50 mg naponta egyszer, két héten át, majd 100 mg/nap 2 részletben, további két héten át. Ezután az adagot legfeljebb 100 mg-mal lehet emelni 1-2 hetenként, amíg az optimális hatás kialakul. A szokásos fenntartó adag 200-400 mg/nap, 2 részletben bevéve. Egyes esetekben napi 700 mg lamotriginre volt szükség a kívánt hatás eléréséhez. Azoknak a betegeknek, akik oxkarbazepint szednek bármely egyéb, a lamotrigin glükuronidációját gátló vagy indukáló szer nélkül, a kezdő lamotrigin adag 25 mg naponta egyszer, két hétig, majd ezt követően 50 mg naponta egyszer két hétig. Ezután az adagot maximum 50-100 mg-mal lehet emelni 1-2 hetenként, az optimális hatás eléréséig. A szokásos fenntartó adag 100-200 mg/nap, egyszer naponta vagy két részletben. 1. táblázat: Javasolt kezelési rend epilepsiában felnőtteknek és 12 éven felüli serdülőknek Kezelési rend 1- 2. hét 3-4. hét Fenntartó adag Monoterápia 25 mg (egyszer naponta) 50 mg (egyszer naponta) 100 - 200 mg (egyszer naponta vagy két részletben) A fenntartó adag eléréséhez a napi adag 1-2 hetente 50-100 mg-mal emelhető. Kombinált kezelés valproáttal, tekintet nélkül más együtt szedett gyógyszerekre 12,5 mg (25 mg-onként másodnaponta) 25 mg (egyszer naponta) 100 - 200 mg (egyszer naponta vagy két részletben) A fenntartó adag eléréséhez a napi adag 1-2 hetente 25-50 mg-mal emelhető. Kombinált kezelés valproát nélkül Ez az adagolás javasolt a következőkkel: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon vagy más, a lamotrigin glükuronidációját indukáló szerek (lásd 4.5 pont) 50 mg (egyszer naponta) 100 mg (naponta két részletben) 200 - 400 mg (naponta két részletben) A fenntartó adag eléréséhez a napi adag 1-2 hetente 100 mg-mal emelhető. Oxkarbazepinnel, de egyéb, a lamotrigin glükuronidációját gátló vagy indukáló szer nélkül 25 mg (egyszer naponta) 50 mg (egyszer naponta) 100 - 200 mg (naponta egyszer vagy két részletben elosztva) A fenntartó adag eléréséhez a napi adag 1-2 hetente 50-100 mg-mal emelhető. Ha a beteg olyan antiepileptikumot szed, amelynek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása lamotriginnel (lásd 4.5 pont), a lamotrigin adagolását hasonlóan kell megállapítani, mint a lamotrigint valproáttal szedők esetében. Bőrkiütés fellépésének kockázata miatt az ajánlott bevezető adagot és az adagok ajánlott séma szerinti fokozatos emelését nem szabad túllépni (lásd 4.4 pont). Gyermekek (2 - 12 éves korig) (lásd 2. táblázat) A bevezető lamotrigin adag azoknak a betegeknek, akik egyéb antiepileptikummal vagy anélkül Na-valproátot szednek, naponta egyszer 0,15 mg/ttkg két héten át, utána naponta egyszer 0,3 mg/ttkg két héten át. Ezután az adagot legfeljebb 0,3 mg/ttkg-mal lehet emelni 1-2 hetenként, amíg az optimális hatás kialakul. A szokásos fenntartó adag 1-5 mg/ttkg naponta egyszer vagy 2 részletben, a maximális adag azonban nem haladhatja meg a 200 mg-ot. A bevezető lamotrigin adag azoknak a betegeknek, akik egyidejűleg olyan antiepileptikumot vagy egyéb gyógyszert is szednek, amelyek indukálják a lamotrigin glükuronidációját, egyéb antiepileptikummal vagy anélkül, de nem szednek valproátot, a bevezető lamotrigin adag napi 0,6 mg/ttkg, 2 részletben két héten át, utána napi 1,2 mg/ttkg, 2 részletben 2 héten át. Ezután az adagot legfeljebb 1,2 mg/ttkg-mal lehet emelni 1-2 hetenként, amíg az optimális hatás kialakul. A szokásos fenntartó adag 5-15 mg/ttkg naponta két részletben. A napi összadag azonban nem haladhatja meg a 400 mg-ot. Azoknak a betegeknek, akik oxkarbazepint szednek, bármely egyéb, a lamotrigin glükuronidációját gátló vagy indukáló szer nélkül, a bevezető lamotrigin adag napi 0,3 mg/ttkg, naponta egyszer vagy két részletben két héten át, utána napi 0,6 mg/ttkg, naponta egyszer vagy két részletben 2 héten át. Ezután az adagot legfeljebb 0,6 mg/ttkg-mal lehet emelni 1-2 hetenként, amíg az optimális hatás kialakul. A szokásos fenntartó adag 1-10 mg/ttkg, naponta egyszer vagy két részletben. A napi összadag azonban nem haladhatja meg a 200 mg-ot. A megfelelő terápiás adag fenntartásához a gyermek súlyát rendszeresen ellenőrizni, és súlyváltozás esetén az adagolást módosítani kell. 2. táblázat: Javasolt kezelési rend epilepsiában 2-12 éves gyermekeknek (teljes napi adag, mg/ttkg, ttkg/nap) Kezelési rend 1-2. hét 3-4. hét Fenntartó adag Kombinált kezelés valproáttal, tekintet nélkül más együtt szedett gyógyszerekre 0,15 mg/ttkg* (egyszer naponta) 0,3 mg/ttkg (egyszer naponta) A napi adag 1-2 hetente 0,3 mg/ttkg-mal emelhető az 1-5 mg/ttkg-os fenntartó adag eléréséig (egyszer naponta vagy két részletben), max. napi 200 mg-ig. Kombinált kezelés valproát nélkül Ez az adagolás javasolt a következőkkel: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon vagy más, a lamotrigin glükuronidációját indukáló szerek (lásd 4.5 pont) 0,6 mg/ttkg (naponta két részletben) 1,2 mg/ttkg (naponta két részletben) A napi adag 1-2 hetente 1,2 mg/ttkg-mal emelhető az 5-15 mg/ttkg-os fenntartó adag eléréséig (egyszer naponta vagy két részletben), max. napi 400 mg-ig. Oxkarbazepinnel, de egyéb, a lamotrigin glükuronidációját gátló vagy indukáló szer nélkül 0,3 mg/ttkg (egy vagy két részletben) 0,6 mg/ttkg (egy vagy két részletben) A napi adag 0,6 mg/ttkg-mal növelhető 1-2 hetente az 1-10 mg/ttkg-os fenntartó adag eléréséig (egyszer naponta vagy két részletben), max. napi 200 mg-ig. Ha a beteg olyan antiepileptikumot szed, amelynek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása lamotriginnel (lásd 4.5 pont), a lamotrigin adagolását hasonlóan kell megállapítani, mint a lamotrigint valproáttal szedők esetében. *Megjegyzés: Ha a valproátot szedő beteg számított napi adagja 1-2 mg, akkor 2 mg lamotrigint kell másnaponta bevenni az első két hétben. Ha a valproátot szedő beteg számított napi adagja kevesebb 1 mg-nál, akkor lamotrigin nem adható. Bőrkiütés fellépésének kockázata miatt az ajánlott bevezető adagot és az adagok ajánlott séma szerinti fokozatos emelését nem szabad túllépni (lásd 4.4 pont). 2-6 éves gyermekeknek valószínűleg az ajánlott dózistartomány felső határán lévő fenntartó adagra van szükségük. Gyermekek 2 éves kor alatt 2 éves kor alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs elegendő információ. Általános adagolási ajánlás epilepsiában Ha az együtt adott antiepileptikumok leállításával Gerolamic monoterápiát indítanak el, vagy újabb antiepileptikumot vagy egyéb gyógyszert adnak a Gerolamicot is magába foglaló kezeléshez, mérlegelni kell ennek a lamotrigin farmakokinetikájára gyakorolt hatását (lásd 5.2 pont). Bipoláris betegség Felnőttek (18 éves kortól) Bőrkiütés fellépésének kockázata miatt az ajánlott bevezető adagot és az adagok ajánlott séma szerinti fokozatos emelését nem szabad túllépni (lásd 4.4 pont). A következő átmeneti adagolási rendet kell követni. Az átmeneti adagolás során a lamotrigin adagját hat hét alatt fokozatosan kell emelni a fenntartó stabilizáló adag eléréséig (lásd 3. táblázat), ezt követően a pszichotrop szer és/vagy egyéb antiepileptikum adását meg lehet szüntetni, ha az klinikailag indokolt (lásd 4. táblázat). 3. táblázat: Dózisemelési javaslat a fenntartó teljes napi stabilizáló adag eléréséhez, bipoláris betegségben kezelt felnőtteknek (18 éves kor felett) Kezelési rend 1-2. hét 3-4. hét 5. hét Stabilizáló céladag (6. hét)** a) Együttadás a lamotrigin glükuronidáció inhibitoraival, pl. valproáttal 12,5 mg (25 mg-onként másodnaponta) 25 mg (egyszer naponta) 50 mg (egyszer naponta vagy 2 részletben) 100 mg (egyszer naponta vagy 2 részletben) (max. 200 mg naponta) b) Együttadás a lamotrigin glükuronidáció induktoraival, ha a beteg nem szed inhibitorokat, pl. valproátot Ez az adagolás javasolt a következőkkel: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon vagy más, a lamotrigin glükuronidációját indukáló szerek (lásd 4.5 pont) 50 mg (egyszer naponta) 100 mg (2 részletben) 200 mg (2 részletben) 300 mg a 6. héten, szükség esetén napi 400 mg-ig emelve a 7. héten (2 részletben) c) Monoterápia lamotriginnel vagy Adagolás lítium, bupropion, olanzapin, oxkarbazepin vagy egyéb olyan gyógyszerek mellett, amelyek ismerten nem indukálják vagy gátolják jelentősen a lamotrigin glükuronidációját. 25 mg (egyszer naponta) 50 mg (egyszer naponta vagy 2 részletben) 100 mg (egyszer naponta vagy 2 részletben) 200 mg (100-400 mg közötti tartományban) (egyszer naponta vagy 2 részletben) Megjegyzés: Ha a beteg olyan antiepileptikumot szed, aminek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása lamotriginnel, a lamotrigin adagját ajánlott úgy emelni, mint a valproátot is szedőkét. ** A stabilizáló céladag a terápiás választól függően változik. a) Adagolás a lamotrigin glükuronidációját gátló szerek pl. valproát szedése mellett Azon betegeknek, akik egyidejűleg glükuronidáció-gátló terápiában részesülnek, pl. valproátot szednek, a lamotrigin kezdő adagja 25 mg másnaponként két hétig, utána 25 mg naponta egyszer a következő két hétben. Az 5. héten a napi dózist 50 mg-ra kell emelni (naponta egyszer vagy két részletben). Az optimális válasz eléréséhez szükséges átlagos céldózis 100 mg egyszer naponta vagy két részletben. Azonban a klinikai választól függően az adag emelhető, legfeljebb napi 200 mg-ig. b) Adagolás a lamotrigin glükuronidációját indukáló szerek szedése mellett, amikor a beteg nem szed inhibitort, pl. valproátot Ez az adagolás javasolt fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, primidon vagy más, a lamotrigin glükuronidációját indukáló szer alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). Azon betegeknek, akik a lamotrigin glükuronidációját indukáló szereket kapnak, de nem szednek valproátot, a lamotrigin kezdő adagja 50 mg naponta egyszer két hétig, ezt követően az adag 100 mg naponta két részletben, további két hétig. Az 5. héten a dózist napi 200 mg-ra kell emelni, amit két részletben kell bevenni. Az adag a 6. héten napi 300 mg-ra emelhető, habár az optimális válasz eléréséhez szükséges átlagos céldózis a két részletben bevett napi 400 mg, melyet a 7. héttől lehet adagolni. c) Monoterápia lamotriginnel vagy adagolás lítium, bupropion, olanzapin, oxkarbazepin vagy egyéb olyan gyógyszerek mellett, melyek ismerten nem indukálják vagy gátolják jelentősen a lamotrigin glükuronidációját Azoknak a betegeknek, akik lítiumot, bupropiont, olanzapint kapnak, de nem szednek lamotrigin glükuronidációt indukáló vagy gátló gyógyszert, vagy a lamotrigint monoterápiában kapják, a lamotrigin kezdő dózisa 25 mg naponta egyszer két hétig, majd 50 mg naponta egyszer (vagy két részletben) további két hétig. Az 5. héten a dózist 100 mg-ra kell emelni. Az optimális válasz eléréséhez szükséges átlagos céldózis 200 mg naponta, egyszerre vagy két részletben bevéve. A klinikai vizsgálatok során azonban 100-400 mg közötti dózisokat alkalmaztak. A napi fenntartó stabilizáló céladag elérése után az egyéb pszichotrop gyógyszerek elhagyhatók, az alábbi adagolási séma szerint (lásd 4. táblázat). 4. táblázat: A fenntartó teljes napi stabilizáló adag bipoláris betegségben, az egyidejűleg adott pszichotrop készítmények vagy antiepileptikumok elhagyása után Kezelési rend 1. hét 2. hét 3. hét és azt követően* a) A lamotrigin glükuronidációját gátló készítmények, pl. valproát elhagyását követően A stabilizáló dózis a kétszeresére emelendő, nem túllépve a 100 mg/hét adagot, vagyis a 100 mg/nap stabilizáló céladag 200 mg-ra nő az 1. héten. Az elért dózist (200 mg/nap) fenn kell tartani (két részletben) b) A lamotrigin glükuronidációját indukáló készítmények elhagyását követően, az eredeti dózis függvényében Ez az adagolás javasolt a következőkkel: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon vagy más, a lamotrigin glükuronidációját indukáló szerek (lásd 4.5 pont) 400 mg 300 mg 200 mg 300 mg 225 mg 150 mg 200 mg 150 mg 100 mg c) Egyéb pszichotrop szerek vagy antiepileptikumok elhagyását követően azoknál a betegeknél, akik nem szednek a lamotrigin glükuronidációját jelentősen indukáló vagy gátló készítményt (mint lítium, bupropion, olanzapin, oxkarbazepin) A dózisemeléssel elért adagot (200 mg/nap) fenn kell tartani (két részletben) (100-400 mg közötti dózistartományban) Megjegyzés: Ha a beteg olyan antiepileptikumot szed, aminek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása lamotriginnel, a lamotrigin adagolását hasonlóan kell megállapítani, mint a lamotrigint valproáttal szedők esetében. * Szükség esetén az adag 400 mg/nap-ig emelhető. a) Az együtt adott, lamotrigin glükuronidációt gátló készítmény, pl. valproát elhagyását követően A lamotrigin dózisát az eredeti stabilizáló céladag kétszeresére kell emelni, és ezt kell megtartani a valproát elhagyása után. b) Az együtt adott, lamotrigin glükuronidációt indukáló készítmény, pl. karbamazepin elhagyását követően, az eredeti dózis függvényében Ez az adagolás javasolt fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, primidon vagy más, a lamotrigin glükuronidációját indukáló szer alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). A lamotrigin dózisát a glükuronidációt indukáló készítmény elhagyását követően 3 hét alatt fokozatosan csökkenteni kell. c) Az olyan együtt adott egyéb pszichotrop szerek és antiepileptikumok elhagyását követően, melyeknek nincs jelentős farmakokinetikai kölcsönhatása lamotriginnel, pl. lítium, bupropion, olanzapin, oxkarbazepin A dózis eszkaláció során elért céladagot kell fenntartani az egyéb készítmények elhagyása során. A lamotrigin napi dózisának módosítása bipoláris betegségben, egyéb gyógyszerek hozzáadása után Nincsenek klinikai tapasztalatok más gyógyszerek hozzáadása után a lamotrigin napi adagjainak módosításáról. Azonban a gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok alapján a következők ajánlhatók (lásd 5. táblázat). 5. táblázat: A lamotrigin napi dózisának módosítása bipoláris betegségben, egyéb gyógyszerek hozzáadása után Kezelési rend Jelenlegi stabilizáló lamotrigin adag (mg/nap) 1. hét 2. hét 3. hét és azt követően a) A lamotrigin glükuronidációját gátló készítmények, pl. valproát hozzáadása, az eredeti lamotrigin dózis függvényében 200 mg 100 mg Fenn kell tartani ezt a dózist (100 mg/nap) 300 mg 150 mg Fenn kell tartani ezt a dózist (150 mg/nap) 400 mg 200 mg Fenn kell tartani ezt a dózist (200 mg/nap b) A lamotrigin glükuronidációját indukáló készítmények hozzáadása, ha a beteg nem szed valproátot, az eredeti lamotrigin dózis függvényében. Ez az adagolás javasolt a következőkkel: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon vagy más, a lamotrigin glükuronidációját indukáló szerek (lásd 4.5 pont) 200 mg 200 mg 300 mg 400 mg 150 mg 150 mg 225 mg 300 mg 100 mg 100 mg 150 mg 200 mg c) Egyéb pszichotrop szerek vagy antiepileptikumok hozzáadása, melyeknek nincs jelentős farmakokinetikai kölcsönhatása lamotriginnel, pl. lítium, bupropion, olanzapin, oxkarbazepin A dózisemeléssel elért céladagot (200 mg/nap) fenn kell tartani (100-400 mg közötti dózis tartományban) Megjegyzés: Ha a beteg olyan antiepileptikumot szed, aminek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása lamotriginnel, a lamotrigin adagolását hasonlóan kell megállapítani, mint a lamotrigint valproáttal szedők esetében. A lamotrigin kezelés leállítása bipoláris betegségben szenvedő betegeknél Klinikai vizsgálatokban a lamotrigin hirtelen elhagyását követően a placebóhoz képest nem emelkedett a mellékhatások gyakorisága, súlyossága és nem változott azok jellege. Ezért a lamotrigin szedése a dózis fokozatos csökkentése nélkül leállítható. Gyermekek és serdülők (18 éves kor alatt) A készítmény hatékonyságát és biztonságosságát nem vizsgálták ebben a korcsoportban, bipoláris betegségben. Ezért ezen korcsoport részére dózisajánlás nem tehető. Általános lamotrigin adagolási ajánlás különleges betegcsoportokban Hormonális fogamzásgátlót szedő nők a) A lamotrigin kezelés elindítása hormonális fogamzásgátlót szedő betegeknél: Bár kimutatták, hogy egy orális fogamzásgátló megemelte a lamotrigin clearance-ét (lásd 4.4 pont), nem kell változtatni a lamotrigin ajánlott dózisemelési rendjén csak azért, mert hormonális fogamzásgátló szedésére kerül sor. A dózis emelésének követnie kell az ajánlott útmutatót, aszerint, hogy a lamotrigint a lamotrigin glükuronidációját gátló készítmény, pl. valproát mellé adják; vagy a lamotrigin glükuronidációját indukáló készítmény, pl. karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, primidon vagy rifampicin mellé adják; vagy pedig a lamotrigint valproát nélkül adják karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, primidon vagy rifampicin mellé (lásd 1. táblázat epilepsiára és 3. táblázat bipoláris betegségre vonatkozóan). b) Hormonális fogamzásgátlók szedésének elkezdése azoknál a betegeknél, akik már fenntartó adagban kapják a lamotrigint, és nem szednek a lamotrigin glükuronidációját indukáló készítményt: Az egyedi klinikai válaszreakció függvényében szükség lehet a lamotrigin fenntartó adagjának akár kétszereséig való növelésére (lásd 4.4 és 4.5 pont). c) A hormonális fogamzásgátlók szedésének leállítása azoknál a betegeknél, akik már fenntartó adagban szedik a lamotrigint, és nem szednek a lamotrigin glükuronidációját indukáló készítményt: Az egyedi klinikai válaszreakciónak megfelelően a lamotrigin fenntartó adagjának akár 50%-os csökkentésére is szükség lehet (lásd 4.4 és 4.5 pont). Idősek (65 éves kor felett) Nincs szükség az adagolás módosítására, ugyanis a lamotrigin farmakokinetikája időskorban nem különbözik lényegesen a nem idős felnőtt populációban mérhetőtől. Májkárosodásban szenvedők A kezdő adagot, az adagemelést és a fenntartó adagot közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) általában kb. 50%-kal, míg súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) kb. 75%-kal kell csökkenteni. Az eszkalációs és a fenntartó adagokat a klinikai válasz alapján kell meghatározni (lásd 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedők Vesekárosodásban a lamotrigin csak óvatosan adható. Veseelégtelenség végső stádiumában a lamotrigin kezdő adagját a betegek antiepileptikum adagolási sémája alapján kell meghatározni; jelentősen beszűkült veseműködés esetén csökkentett fenntartó adag is elegendő lehet (lásd 4.4 pont). Részletesebb farmakokinetikai adatokat lásd az 5.2 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Különböző javallatokban antiepileptikumokkal kezelt betegeknél beszámoltak öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról. Antiepileptikumok randomizált, placebokontrollos vizsgálatainak meta-analízise során az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás kis mértékben fokozott kockázatát mutatták ki. A kockázat mechanizmusa nem ismert és a rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki megnövekedett kockázat a lamotrigin vonatkozásában. Ezért fokozottan kell figyelni öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kialakulására és szükség szerint megfelelő kezelést kell beállítani. Fel kell hívni a betegek, valamint gondozóik figyelmét arra, hogy öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás észlelésekor orvoshoz kell fordulni. Bőrkiütés Előfordultak a bőrt érintő mellékhatások, melyek általában a lamotrigin-kezelés megkezdése után 8 héten belül léptek fel. A kiütések többnyire enyhék és maguktól elmúlnak, azonban kórházi kezelést és a készítmény szedésének felfüggesztését igénylő súlyos bőrkiütéseket is észleltek. Ezek között előfordultak potenciálisan életveszélyes kiütések úgy, mint Stevens-Johnson-szindróma (SJS) és toxikus epidermális necrolysis (TEN) (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokban kezelt, az ajánlott dózisokat kapó epilepsiás felnőtt betegek körében a súlyos bőrkiütés gyakorisága kb. 1:500. Ezeknek az eseteknek mintegy a felét, mint SJS-t jelentették (1:1000). A klinikai vizsgálatokban bipoláris betegséggel kezelteknél a súlyos bőrkiütés előfordulása kb. 1:1000 volt. Gyermekkorban nagyobb a súlyos bőrkiütések kockázata, mint felnőttkorban. Több klinikai vizsgálat adatai szerint gyermekek között a kórházi kezelést igénylő bőrkiütések gyakorisága 1:300 és 1:100 között van. Gyermekeknél a kiütés kezdeti képét infekcióval lehet összetéveszteni, ezért gyermekeknél az orvosnak gyógyszerreakció lehetőségére is gondolnia kell, ha a kezelés első 8 hetében kiütés és láz jelentkezik. Továbbá a bőrkiütés általános kockázata feltehetően szoros összefüggésben van * a lamotrigin nagy kezdő adagjaival és az ajánlott dózisemelési séma túllépésével (lásd 4.2 pont); * valproát egyidejű alkalmazásával (lásd 4.2 pont). Minden beteg (felnőtt és gyermek) állapotát, akin bőrkiütés jelentkezik, azonnal értékelni kell, és a Gerolamic szedését le kell állítani, kivéve, ha a kiütést egyértelműen nem a gyógyszer okozza. Nem ajánlott a lamotrigin adását újraindítani olyan betegeknél, akiknek a kezelését a lamotrigin szedéshez társuló bőrkiütés miatt állították le, hacsak a várható előny nem haladja meg egyértelműen a kockázatot. A HLA-B*1502 allél ázsiai (elsősorban han-kínai és thai) eredetű egyéneknél összefüggést mutatott az SJS/TEN kialakulásántikak kockázatával, ha lamotriginnel kezelték őket. Ha ezekről a betegekről ismert, hogy pozitívak HLA-B*1502-re, a lamotrigin alkalmazását gondosan mérlegelni kell. Bőrkiütés különböző szisztémás tünetekkel (láz, lymphadenopathia, arc oedema, haematologiai és hepatikus rendellenességek) társult túlérzékenységi reakció részeként is előfordult (lásd 4.8 pont). A túlérzékenységi reakció súlyossága különböző lehet, és ritkán disseminalt intravascularis coagulatióhoz (DIC), ill. több szerv elégtelenségéhez (multiorgan failure) vezethet. Fontos megjegyezni, hogy a túlérzékenység korai manifesztációja (pl. láz, lymphadenopathia) akkor is jelentkezhet, ha kiütés nem látható. Ilyen tünetek, ill. jelek észlelésekor a beteg állapotát azonnal értékelni kell, és a lamotrigin kezelést azonnal le kell állítani, ha alternatív etiológiát nem lehet megállapítani. A lamotrigin alkalmazásával összefüggésben beszámoltak fényérzékenységi (fotoszenzitivitási) reakciókról is (lásd 4.8 pont). Több esetben a reakció nagy (400 mg vagy azt meghaladó) dózis mellett jelentkezett, dóziseszkaláció vagy a dózis gyors feltitrálása esetén. Ha a fotoszenzitivitás jeleit (például túlzott napégés) mutató betegnél lamotrigin okozta fotoszenzitivitás gyanúja merül fel, mérlegelni kell a kezelés leállítását. Ha a lamotrigin-kezelés folytatása klinikailag indokoltnak minősül, a betegnek azt kell tanácsolni, hogy kerülje a napfényt és a mesterséges UV-fényt, valamint hogy tegyen óvintézkedéseket (pl. hordjon védőruházatot és használjon naptejet). Hormonális fogamzásgátók A hormonális fogamzásgátlók hatása a lamotrigin hatékonyságára Kimutatták, hogy egy etinilösztradiol/levonorgesztrel (30 µg/150 µg) kombináció a lamotrigin clearance-ét kb. kétszeresére növelte, csökkentve ezáltal a lamotrigin szintet (lásd 4.5 pont). A dózisbeállítást követően, a maximális terápiás válasz eléréséhez a lamotrigin magasabb fenntartó adagjaira lehet szükség (akár kétszeres mennyiségre). Azoknál a nőknél, akik már nem szednek a lamotrigin glükuronidációját indukáló készítményt és olyan hormonális fogamzásgátlót szednek, amelynél egy hetes inaktív gyógyszeres időszak van beiktatva (tablettamentes hét), a lamotrigin szint a gyógyszermentes héten átmenetileg fokozatosan emelkedik. Ezek a szintemelkedések nagyobbak lesznek, amikor a lamotrigin adag emelése a tablettamentes időszak előtti napokban vagy éppen alatta következik be. Az adagoláshoz lásd "Általános lamotrigin adagolási ajánlás különleges betegcsoportokban". Az orvosnak biztosítania kell a megfelelő klinikai ellátást azoknak a nőknek, akik a lamotrigin terápia alatt kezdik el vagy hagyják abba a hormonális fogamzásgátlók szedését, és szükség lehet a lamotrigin adagolás módosítására. Más orális fogamzásgátló és hormonpótló kezeléseket nem vizsgáltak, noha azok ugyancsak befolyásolhatják a lamotrigin farmakokinetikai paramétereit. A lamotrigin hatása a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságára Egy 16 egészséges önkéntesen végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy amikor egyidejűleg alkalmaznak lamotrigint és hormonális fogamzásgátlót (etinilösztradiol/levonorgesztrel kombinációt), a levonorgesztrel clearance-e mérsékelten emelkedik, és változás mutatkozik a szérum FSH- és LH-szintben (lásd 4.5 pont). Ezeknek a változásoknak a petefészek ovulatiós aktivitására gyakorolt hatása nem ismert. Azonban nem zárható ki annak a lehetősége, hogy ezen elváltozások következtében néhány betegnél, akik hormonkészítményt szednek lamotrigin mellett, csökken a fogamzásgátló hatás. Ezért ezeket a betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal jelezzék, ha bármilyen változást tapasztalnak a menstruációs ciklusukban (pl. áttöréses vérzés). Dihidrofolát-reduktáz A lamotrigin a dihidrofolát-reduktáz enzim gyenge inhibitora, így tartós kezelés során a folsav-metabolizmust befolyásolhatja. Mindazonáltal tartós adagolás során a megfigyelt személyekben a lamotrigin nem befolyásolta szignifikánsan a haemoglobin-koncentrációt, az átlagos vörösvértest-térfogatot vagy a szérum, ill. a vörösvértestek folsav-koncentrációját 1 éves kezelés során, és a vörösvértestek folsav koncentrációját 5 éves kezelés során. Veseelégtelenség Veseelégtelenség végső stádiumában egyszeri adagolással végzett vizsgálatban a lamotrigin plazmakoncentrációja nem változott jelentősen. Mivel azonban a glükuronid-metabolit kumulációja várható, veseelégtelenségben csak fokozott óvatossággal alkalmazható. Egyéb lamotrigin tartalmú készítmények szedése A Gerolamic nem adható egyéb lamotrigin tartalmú készítménnyel kezelt betegeknek, hacsak nem az orvos tanácsolja. Brugada típusú EKG Aritmogén ST-T-eltéréseket és az EKG-n típusos Brugada-eltéréseket jelentettek lamotriginnel kezelt betegeknél. A lamotrigin alkalmazását gondosan mérlegelni kell a Brugada-szindrómában szenvedő betegek esetében. Haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH) Jelentettek HLH-t lamotrigint szedő betegek esetében (lásd 4.8 pont). A HLH-t olyan jelek és tünetek jellemzik, mint a láz, bőrkiütés, neurológiai tünetek, hepatosplenomegalia, lymphadenopathia, cytopeniák, magas szérumferritin-szint, hypertriglyceridaemia, valamint májfunkciós és véralvadási zavarok. A tünetek általában a kezelés megkezdését követő 4 héten belül jelennek meg, a HLH életveszélyes is lehet. A betegeket tájékoztatni kell a HLH-val járó tünetekről, és tanácsolni kell nekik, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, amennyiben ilyen tüneteket észlelnek a lamotrigin-kezelés alatt. Azonnal ki kell vizsgálni azokat a betegeket, akiknél ezek a jelek és tünetek jelentkeznek, mérlegelve a HLH diagnózisát. A lamotrigin alkalmazását azonnal abba kell hagyni, kivéve ha eltérő etiológiát lehet igazolni. Epilepsia Mint a többi antiepileptikum esetében, a lamotrigin-kezelés hirtelen megszakítása is epilepsiás rohamokat provokálhat ("rebound" rohamok). Ezért, hacsak gyógyszerbiztonsági okok (pl. bőrkiütés) nem indokolják az azonnali elvonást, az adagokat ajánlott fokozatosan, 2 hét alatt csökkenteni. Irodalmi adatok szerint a súlyos convulsiv rohamok, így a status epilepticus rhabdomyolysist, több szervet érintő működési elégtelenséget, valamint disseminalt intravasalis coagulatiót okozhatnak, néha fatális kimenetellel. Ilyen esetek lamotrigin-kezeléssel kapcsolatosan is előfordultak. Bipoláris betegség Bipoláris betegségben fennáll az öngyilkossági kísérlet lehetősége, és a fokozottan veszélyeztetett betegek kezelését szoros megfigyelés mellett kell végezni. Ez a készítmény nátriumot tartalmaz Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Két, önkénteseken végzett vizsgálat mutatja, hogy a lamotrigin hatása a látást, a motoros koordinációt, a szemmozgást és a szubjektiv sedativ hatást illetően nem különbözött a placebo hatásától. A klinikai vizsgálatok kapcsán mellékhatásként szédülést, kettőslátást jelentettek. Ezért egyéntől függően kell megítélni, mennyire befolyásolja a lamotrigin terápia a járművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Epilepsia: Mivel az antiepileptikus gyógyszerekre a betegek egyénenként eltérően reagálhatnak, a kezelőorvos tanácsát kell kérjék a gépjárművezetés és az epilepsia vonatkozásában. 4.9 Túladagolás Tünetek és jelek: Beszámoltak a maximális terápiás adag 10-20-szorosának bevételéről is. A túladagolás tünetei nystagmus, ataxia, gátolt tudat és coma voltak. Kezelés: A beteget kórházba kell vinni, általános szupportív kezelésben kell részesíteni. Ha indokolt, gyomormosást kell végezni. Az intravénás lipidterápia alkalmazása mérlegelhető a nátrium-hidrogén-karbonátra nem megfelelően reagáló kardiotoxicitás kezelésére. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A lamotrigin metabolizmusáért az UDP-glükuronil-transzferáz enzimeket tartják felelősnek. Nincs bizonyíték arra, hogy a lamotrigin klinikailag jelentős mértékben serkentené, vagy gátolná a máj oxidatív gyógyszermetabolizáló enzimeit, és nem valószínű, hogy kölcsönhatás lépne fel a lamotrigin és a citokróm P450 enzimen metabolizálódó gyógyszerek között. A lamotrigin saját metabolizmusát indukálhatja, de ez a hatása mérsékelt, és nem valószínű, hogy klinikai következménye legyen. 6. táblázat: Egyéb gyógyszerek hatása a lamotrigin glükuronidációjára A lamotrigin glükuronidációját jelentősen gátló gyógyszerek A lamotrigin glükuronidációját jelentősen indukáló gyógyszerek A lamotrigin glükuronidációját jelentősen nem gátló és nem indukáló gyógyszerek Valproát Karbamazepin Lítium Fenitoin Bupropion Primidon Olanzapin Fenobarbitál Oxkarbazepin Rifampicin Etinilösztradiol/ levonorgesztrel kombináció* *Más orális fogamzásgátló és hormonpótló kezeléseket nem vizsgáltak, de feltételezhető, hogy hasonlóan befolyásolják a lamotrigin farmakokinetikai paramétereit. Kölcsönhatások antiepileptikumokkal (lásd 4.2 pont) A valproát, amely gátolja a lamotrigin glükuronidációját, csökkenti a lamotrigin metabolizációját, és majdnem kétszeresére növeli annak átlagos felezési idejét. Bizonyos antiepileptikumok (mint a fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és primidon), melyek indukálják a máj gyógyszermetabolizáló enzimeit, indukálják a lamotrigin glükuronidációját és fokozzák a lamotrigin metabolizmusát. Karbamazepint szedő betegeken a lamotrigin bevezetését követően leírtak központi idegrendszeri mellékhatásokat, mint szédülést, ataxiát, diplopiát, homályos látást és hányingert. Ezek a panaszok általában megszűnnek, ha a karbamazepin adagját csökkentik. Hasonló hatást tapasztaltak egy, a lamotrigin és oxkarbazepin együttadását értékelő, egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, de az adag csökkentését nem vizsgálták. Jóllehet más antiepileptikumok plazmakoncentrációjának változása előfordult, kontrollált vizsgálatok nem erősítették meg, hogy a lamotrigin befolyásolná az egyidejűleg adott antiepileptikumok plazmakoncentrációját. In vitro vizsgálatok tanúsága szerint a lamotrigin más antiepileptikumokat nem szorít ki a fehérjekötő helyekről. Egy egészséges felnőtt önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, amelyben 200 mg lamotrigint és 1200 mg oxkarbazepint adagoltak, azt találták, hogy sem az oxkarbazepin nem változtatta meg a lamotrigin, sem a lamotrigin nem változtatta meg az oxkarbazepin metabolizációját. Gyógyszerkölcsönhatások egyéb pszichoaktiv szerekkel Naponta kétszer 2 g vízmentes lítium-glükonátot adva 6 napig 20 egészséges önkéntesnek, az együtt adott 100 mg/nap lamotrigin nem változtatta meg a lítium farmakokinetikáját. Bupropion többszöri per os adagolása nem befolyásolta lényegesen a lamotrigin egyszeri adagjának farmakokinetikáját 12 egyénben, és csak csekély mértékben növelte a lamotrigin-glükuronid AUC-t. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban 15 mg olanzapin a lamotrigin AUC és Cmax értékeit átlagosan 24%-kal, illetve 20 %-kal csökkentette. Egy ilyen mértékű hatásnak általában nincs klinikai jelentősége. 200 mg lamotrigin nem befolyásolta az olanzapin farmakokinetikáját. In vitro gátlási kísérletek azt mutatták, hogy a lamotrigin elsődleges metabolitjának, a 2-N-glükuronidnak a képződését csak minimálisan befolyásolta az együttes inkubálás amitriptilinnel, bupropionnal, klonazepammal, fluoxetinnel, haloperidollal vagy lorazepammal. A bufuralol emberi máj microsomális metabolizmusának adatai arra utalnak, hogy a lamotrigin nem csökkenti a főként CYP2D6 útján eliminálódó gyógyszerek clearance-ét. In vitro kísérleti eredmények utalnak arra is, hogy a lamotrigin clearance-ét valószínűleg nem befolyásolja a klozapin, a fenelzin, a riszperidon, a szertralin vagy a trazodon. Gyógyszerkölcsönhatások hormonális fogamzásgátlókkal A hormonális fogamzásgátlók hatása a lamotrigin farmakokinetikájára Egy 16 önkéntes nő bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a 30 µg etinilösztradiolt és 150 µg levonorgesztrelt tartalmazó kombinált fogamzásgátló tabletta hatására közel kétszeresére emelkedett a lamotrigin orális clearance-e, ennek következtében átlagosan 52%-kal, ill. 39%-kal csökkent a lamotrigin AUC-je, ill. Cmax-a. A szérum lamotrigin-koncentráció fokozatosan emelkedett az inaktív gyógyszeres héten (tablettamentes hét), így a tablettamentes hét végére az adagbevétel előtti koncentrációk általában a közel kétszeresét tették ki az együttes adagolás alattinak. A lamotrigin hatása a hormonális fogamzásgátlók farmakokinetikájára Egy 16 önkéntes nő bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a lamotrigin 300 mg-os steady state dózisa nem volt hatással a kombinált orális fogamzásgátló etinilösztradiol komponensének farmakokinetikájára. A levonorgesztrel komponens orális clearance-ének mérsékelt emelkedését figyelték meg, ami a levonorgesztrel AUC- és Cmax-értékeinek átlagosan 19%-os, ill. 12%-os csökkenését eredményezte. A vizsgálat alatt mérték a szérum FSH-, LH- és ösztradiol értékeket, és az eredmények arra utaltak, hogy néhány nő esetében a petefészek hormonális aktivitásának szuppressziója csökkent, míg a szérum progeszteron-értékek mérése azt jelezte, hogy a 16 nő egyikében sem volt hormonálisan igazolható peteérés. A levonorgesztrel clearance mérsékelt emelkedésének és a szérum FSH- és LH-változásoknak a hatása a petefészek ovulációs aktivitására nem ismert (lásd 4.4 pont). A lamotrigin 300 mg/nap adagtól eltérő dózisainak hatását nem vizsgálták, és egyéb női hormonkészítményekkel sem történtek vizsgálatok. Gyógyszerkölcsönhatás egyéb gyógyszerekkel Egy 10 önkéntes férfi bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a rifampicin megnövelte a lamotrigin clearance-ét, és a glükuronidációért felelős májenzimek indukciójának köszönhetően csökkentette a lamotrigin felezési idejét. Az egyidejűleg rifampicinnel is kezelt betegeknél a lamotrigin és glükuronidációt indukáló szerek együttes adására vonatkozó kezelési sémát kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az eddigi adatok alapján az epilepsiában, ill. bipoláris betegségben észlelt mellékhatások külön vannak csoportosítva. A lamotrigin mellékhatás-profiljának áttekintéséhez azonban mindkét csoportot figyelembe kell venni. A nemkívánatos hatások osztályozása a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100, <1/10), nem gyakori (>1/1000, <1/100), ritka (>1/10 000, <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Epilepsia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban: Nagyon gyakori: bőrkiütés. Egyéb klinikai vizsgálatok során: Nagyon gyakori: bőrkiütés. Ritka: Stevens-Johnson-szindróma. Nagyon ritka: toxikus epidermalis necrolysis. Kettős vak klinikai vizsgálatokban, amikor a lamotrigint egyéb antiepileptikumok mellett adták, bőrkiütés a betegek 10%-ában fordult elő, míg a placebót kapóknak csak 5%-ában. Bőrkiütés miatt a lamotrigin-kezelést a betegek 2%-ánál kellett leállítani. A kiütések, melyek általában maculopapularis megjelenésűek, rendszerint a kezelés megkezdése után 8 héten belül jelentkeznek, és a lamotrigin elhagyása után elmúlnak (lásd 4.4 pont). Ritkán jelentettek súlyos, potenciálisan életveszélyes bőrkiütést, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát és a toxikus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma). Az érintett betegek többsége a gyógyszer elhagyása után meggyógyult, azonban néhány esetben maradandó hegesedés és ritkán halálos kimenetel is előfordult (lásd 4.4 pont). A bőrkiütés általános kockázata feltehetően szoros összefüggésben van * a lamotrigin nagy kezdő adagjaival és az ajánlott dózisemelési séma túllépésével (lásd 4.2 pont); * valproát egyidejű alkalmazásával (lásd 4.2 pont). Bőrkiütést észleltek túlérzékenységi szindróma részeként is, amihez különféle szisztémás tünetek is társultak (lásd Immunrendszeri betegségek). Nem gyakori: fotoszenzitivitási reakció. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon ritka: haematologiai eltérések, mint neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia, pancytopenia, aplasticus anaemia, agranulocytosis, haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH). Nem ismert: pseudolymphoma A haematologiai eltérések társulhatnak a túlérzékenységi szindrómához is (lásd Immunrendszeri betegségek). Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon ritka: túlérzékenységi szindróma?? (olyan tünetekkel, mint láz, lymphadenopathia, arc oedema, vér- és májrendellenességek, disseminalt intravascularis coagulatio (DIC) és több szerv elégtelensége [multiorgan failure]). Nem ismert: Hypogammaglobulinaemia. ??Bőrkiütést észleltek túlérzékenységi szindróma részeként is, amihez különféle szisztémás tünetek is társultak, mint láz, lymphadenopathia, arc oedema, vér- és májrendellenességek. Ez a tünetegyüttes igen eltérő klinikai súlyosságot mutathat, és ritkán disseminalt intravascularis coagulatio (DIC) és többszervi elégtelenség is felléphet. Fontos arra gondolni, hogy a hypersensitivitás korai manifesztációi (pl. láz, lymphadenopathia) bőrkiütés nélkül is jelentkezhetnek. Az ilyen tünetek megjelenésekor a beteg állapotát újra kell értékelni, a lamotrigin-kezelést abba kell hagyni, ha alternatív etiológia nem található. Pszichiátriai kórképek: Gyakori: ingerlékenység. Nem gyakori: agresszivitás. Nagyon ritka: arcrángás, hallucináció, tik (motoros és/vagy vokális tik), zavartság. Idegrendszeri betegségek és tünetek: Monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban: Nagyon gyakori: fejfájás. Gyakori: álmosság, álmatlanság, szédülés, tremor. Nem gyakori: ataxia. Egyéb klinikai vizsgálatok során: Nagyon gyakori: fejfájás, szédülés. Gyakori: nystagmus, tremor, ataxia, álmosság, álmatlanság. Nagyon ritka: izgatottság, bizonytalanságérzés, mozgászavarok, a Parkinson-kór rosszabbodása, extrapyramidális tünetek, choreoathetosis, gyakrabban jelentkező görcsrohamok. Leírták, hogy a lamotrigin ronthatja a parkinsonos tüneteket Parkinson-kórban szenvedő betegekben, és elvétve jelentettek extrapyramidalis tüneteket és choreoathetosist Parkinson-kór nélkül is. Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nagyon gyakori: diplopia, homályos látás. Ritka: conjunctivitis. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban: Gyakori: nausea. Egyéb klinikai vizsgálatok során: Gyakori: gastrointestinalis panaszok (hányás és hasmenés is). Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Nagyon ritka: a májfunkciós értékek emelkedése, a májműködés zavara, májelégtelenség. A májműködés zavara általában a túlérzékenységi szindróma részeként fordul elő, de elvétve a túlérzékenység nyilvánvaló jelei nélkül is jelentkezhet. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nagyon ritka: lupusos reakciók. A hosszú távú kezelés során a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenéséről, osteopeniáról, osteoporosisról és törésekről számoltak be. Nem tisztázott, hogy a Gerolamic milyen módon befolyásolja a csontanyagcserét. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyakori: fáradtság. Bipoláris betegség Az alább felsorolt nemkívánatos hatásokat együtt kell értékelni az epilepsia kezelése során észleltekkel. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Bipoláris betegségben végzett klinikai vizsgálatokban: Nagyon gyakori: bőrkiütés. Ritka: Stevens-Johnson-szindróma. Az összes, lamotriginnel bipoláris betegségben végzett vizsgálatot (kontrolláltak és nem kontrolláltak) figyelembe véve, a betegek 14%-ában fordult elő kiütés. Csak a kontrollált vizsgálatokat tekintve, a lamotrigint kapó betegek 9%-án, a placebót kapók 8%-án jelentkezett kiütés. Idegrendszeri betegségek és tünetek: Bipoláris betegségben végzett klinikai vizsgálatokban: Nagyon gyakori: fejfájás. Gyakori: izgatottság, aluszékonyság, szédülés. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Bipoláris betegségben végzett klinikai vizsgálatokban: Gyakori: arthralgia. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Bipoláris betegségben végzett klinikai vizsgálatokban: Gyakori: fájdalom, hátfájdalom. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antiepileptikumok ATC-kód: N03A X09 Hatásmechanizmus: A lamotrigin a feszültségfüggő Na+-csatornákra hatva stabilizálja a neuron membránját, és gátolja a neurotranszmitterek, főképpen a glutamát felszabadulását. Ennek az izgató hatású aminosavnak kulcsszerepe van az epilepsiás rohamok kiváltásában. Farmakodinámia: A gyógyszerek központi idegrendszeri hatását vizsgáló tesztekben az egészséges önkénteseknek adott 240 mg lamotrigin hatása nem különbözött a placebóétól, míg 1000 mg fenitoin és 10 mg diazepám jelentősen rontotta a finom visualis motoros koordinációt és a szemmozgást, fokozta a testtartási bizonytalanságot, és szubjektív sedativ hatások jelentkeztek. Egy másik vizsgálatban a karbamazepin egyszeri, 600 mg-os per os adagja jelentősen rontotta a finom visualis motoros koordinációt és a szemmozgást, ugyanakkor fokozta a testtartási bizonytalanságot és a pulzusszámot, míg a lamotrigin hatása 150 mg-os és 300 mg-os adagokban nem különbözött a placebóétól. Klinikai vizsgálatok Klinikai hatás bipoláris betegségben szenvedők kedélyállapot kilengéseinek megelőzésében: Bipoláris betegségben két pivotális vizsgálatban igazolták a készítmény hatásosságát a kedélyállapot kilengéseinek megelőzésében. Az SCAB2003 jelű multicentrikus, kettős vak, placebo- és lítium-kontrollos, randomizált, fix dózisú vizsgálatban a depressio és/vagy a mania relapsus és kiújulás hosszú távú megelőzését értékelték olyan I-es típusú bipoláris betegségben szenvedőkön, akiknél nemrégen volt vagy éppen fennállt egy súlyos depressiv epizód. Miután állapotukat lamotrigin monoterápiával vagy lamotrigin és pszichotrop gyógyszerezéssel stabilizálták, a betegeket random elrendezésben 5 kezelési csoportba osztották: lamotrigin (50, 200, 400 mg/nap), lítium (0,8-1,1 MEq/l szérumszintek) vagy placebo, max. 76 hétig (18 hónap). A kezelési rendet megtartották, amíg nem jelentkezett olyan kedélyállapot kilengés (depressiv vagy maniás), ami kiegészítő farmakoterápia vagy electroconvulsiós kezelés (ECT) alkalmazását tette szükségessé. A primer végpont a "Time to Intervention for a Mood Episode (TIME)" volt, amikor is a beavatkozás vagy kiegészítő farmakoterápia vagy ECT volt. Ezt a végpontot 3 módszerrel ellenőrizték olyan betegek adataiból, akiket az intervenció előtt kivontak a vizsgálatból. Az elemzések során a p-értékek 0,003 és 0,029 között voltak. Az első depressiv epizódig és az első maniás/hypomaniás vagy kevert epizódig szükséges idő supportiv elemzése szerint a lamotriginnel kezelteknél szignifikánsan hosszabb idő telt el az első depressiv epizódig, mint a placebo-csoportban (p=0,047); a kezelések közt a maniás/hypomaniás vagy kevert epizódig szükséges idő tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. Az SCAB2006 jelű multicentrikus, kettős vak, placebo- és lítium-kontrollos, randomizált, változó dózisú vizsgálatban a mania és/vagy a depressio relapsus és kiújulás hosszú távú megelőzését értékelték olyan, I-es típusú bipoláris betegségben szenvedőkön, akiknél nemrégen volt vagy éppen fennállt egy maniás vagy hypomaniás epizód. Miután állapotukat lamotrigin monoterápiával vagy lamotrigin és pszichotrop gyógyszerezéssel stabilizálták, a betegeket random elrendezésben 3 kezelési csoportba osztották: lamotrigin (100-400 mg/nap), lítium (0,8-1,1 MEq/l szérumszintek) vagy placebo, max. 76 hétig (18 hónap). A kezelési rendet megtartották, amíg nem jelentkezett olyan kedélyállapot kilengés (depressiv vagy maniás), ami kiegészítő farmakoterápia vagy electroconvulsiós kezelés (ECT) alkalmazását tette szükségessé. A primer végpont a "Time to Intervention for a Mood Episode (TIME)" volt, amikor is a beavatkozás vagy kiegészítő farmakoterápia vagy ECT volt. Ezt a végpontot 3 módszerrel ellenőrizték olyan betegek adataiból, akiket az intervenció előtt kivontak a vizsgálatból. Az elemzések során a p-értékek 0,003 és 0,023 között voltak. Az első depressiv epizódig és az első maniás/hypomaniás vagy kevert epizódig szükséges idő supportiv elemzése szerint a lamotrigin-nel kezelteknél szignifikánsan hosszabb idő telt el az első depressiv epizódig, mint a placebo-csoportban (p=0,015); a kezelések közt a maniás/hypomaniás vagy kevert epizódig szükséges idő tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. A két klinikai vizsgálat kombinált elemzése kimutatta, hogy a lamotrigint szedő betegeknél hosszabb idő telt el az első depressiós epizódig és a maniás/hypomaniás/kevert epizódig, mint a placebót kapó betegek esetében, habár az eredmények depressióban kifejezettebbek voltak. A klinikai vizsgálatokban a destabilizáció, mania vagy hypomania kiváltására való hajlam nem volt nagyobb a lamotrigin kezelés alatt, mint a placebo csoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás: A lamotrigin gyorsan és teljesen felszívódik a bélből, jelentősebb first-pass metabolizmus nélkül. A plazma-csúcskoncentráció per os gyógyszerbevitel után 2,5 óra alatt alakul ki. Ez az idő kissé megnyúlhat az étkezés utáni bevétel miatt, de az étel nem befolyásolja a felszívódás mértékét. Farmakokinetikája 450 mg (a legnagyobb vizsgált) egyszeri adagig lineáris. A steady state maximális koncentráció jelentős individuális különbséget mutat, de az egyes egyénekben mért koncentrációk kevésbé variábilisak. Eloszlás: A lamotrigin 55%-ban kötődik a plazmafehérjékhez; nagyon valószínűtlen, hogy plazmafehérjékről történő leszorítása toxicitást okozna. Eloszlási térfogata 0,92-1,22 l/ttkg. Biotranszformáció: A lamotrigin metabolizmusáért az UDP-glükuronil-transzferáz enzimeket tartják felelősnek. A lamotrigin mérsékelten, az adagtól függő módon indukálja saját metabolizmusát. Arra azonban nincs adat, hogy a lamotrigin befolyásolná más antiepileptikumok farmakokinetikáját, továbbá a lamotrigin és a citokróm P450-en metabolizálódó gyógyszerek közötti interakció nem valószínű. Elimináció: Az átlagos steady state clearance egészséges felnőttekben 39±14 ml/perc. A lamotrigin nagymértékben metabolizálódik, és a vizelettel ürül glükuronid-konjugátum formájában. Kevesebb mint 10% ürül változatlan formában a vizelettel. Csak kb. 2% hatóanyag, ill. bomlástermék választódik ki a faeces-szel. A clearance és a felezési idő az adagolástól független. Az átlagos felezési idő egészséges önkéntesekben 24-35 óra. Egy Gilbert szindrómában végzett vizsgálatban az átlagos látszólagos clearance 32%-kal csökkent a normális kontrollhoz viszonyítva, de az értékek az általános populációra jellemző tartományon belül maradtak. A lamotrigin felezési idejét nagymértékben befolyásolják az együtt szedett gyógyszerek. Az átlagos felezési idő kb. 14 órára csökken, ha glükuronidációt indukáló szerrel, pl. karbamazepinnel vagy fenitoinnal együtt adják, és kb. 70 órára nő, ha csak valproáttal adják együtt (lásd 4.2 pont). Különleges betegcsoportok Gyermekek: Gyermekek ttkg-ra számított clearence-e magasabb, mint a felnőtteké, a legnagyobb érték az 5 év alatti gyermekekben mérhető. A lamotrigin felezési ideje gyermekekben általában rövidebb, mint felnőttekben, enziminduktorral (karbamazepinnel vagy fenitoinnal) együtt adva kb. 7 óra, és valproát együttes adásakor 45-50 óra (lásd 4.2 pont). Idősek: Mind fiatal, mind idős, epilepsiában szenvedő betegekre kiterjedő farmakokinetikai analízis eredményei szerint a lamotrigin clearance nem változott klinikailag jelentős mértékben. Egyszeri adagok beadása után a látszólagos clearance a 20 évesekben mért 35 ml/percről a 70 évesekben mért 31 ml/percre, 12%-kal csökkent. A csökkenés 48 hetes kezelés után 10%-os volt, 41 ml/percről 37 ml/percre, a fiatal és az idős csoportok között. Továbbá, a lamotrigin farmakokinetikáját 12 egészséges idősben is vizsgálták, 150 mg egyszeri adag beadása után. Idősekben az átlagos clearance (0,39 ml/perc/ttkg) a nem idős felnőtteken 30-450 mg egyszeri adaggal végzett 9 klinikai vizsgálatban mért átlagos clearance tartományba esik (0,31-0,65 ml/perc/ttkg). Vesekárosodásban szenvedők: Tizenkét, krónikus vesekárosodásban szenvedő önkéntesnek és 6 másik, haemodialysált személynek egyszeri 100 mg lamotrigint adtak. Az átlagos CL/F 0,42 ml/perc/ttkg (krónikus vesekárosodásban), 0,33 ml/perc/ttkg (haemodialysisek között) és 1,57 ml/perc/ttkg (haemodialysis alatt) volt, míg egészséges önkéntesekben ez 0,58 ml/perc/ttkg. Az átlagos plazma felezési idő 42,9 óra (krónikus veseelégtelenségben), 57,4 óra (haemodialysisek között) és 13,0 óra (haemodialysis alatt) volt, míg egészséges önkéntesekben 26,2 óra. Átlagban a szervezetben lévő lamotrigin kb. 20%-a (5,6-35,1 között) ürült egy 4 órás haemodialysis alatt. Ebben a betegcsoportban a lamotrigin kezdő adagját az antiepileptikum adagolási rend alapján kell megállapítani; jelentősen beszűkült veseműködésű betegekben csökkentett fenntartó adag is elegendő lehet. Májkárosodásban szenvedők: Egyszeri adagos farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 24, különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegnél és kontrollként 12 egészséges egyénnél. A lamotrigin látszólagos clearance-ének középértéke 0,31 ml/perc/ttkg volt enyhe (Child-Pugh A stádium), 0,24 ml/perc/ttkg közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) és 0,10 ml/perc/ttkg súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban, összehasonlítva az egészséges önkéntesek 0,34 ml/perc/ttkg értékével. A bevezető, eszkalációs és fenntartó adagokat általában mintegy 50%-kal kell csökkenteni közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) és 75%-kal a súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban. Az eszkalációs és fenntartó adagokat a klinikai válasz szerint kell megállapítani. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Teratogenitás A humán terápiás adagot meghaladó lamotrigin dózisokkal állatokon végzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatokban nem észleltek teratogén hatást. Mivel azonban a lamotrigin gyenge dihidrofolát-reduktáz inhibitor, elméletileg fennáll a foetalis malformatiók kialakulásának kockázata, ha az anyát a terhesség ideje alatt folát inhibitorral kezelik. Mutagenitás Többféle mutagenitási teszt eredményei alapján a lamotrigin emberben nem jelent genetikai kockázatot. Carcinogenitás Patkányokban és egerekben végzett, hosszan tartó vizsgálatokban a lamotrigin nem bizonyult carcinogénnek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Színtelen, átlátszó Aclar/PVC//Al vagy OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 10 vagy 30 vagy 50 rágótabletta/diszpergálódó tabletta. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy keresztes, erős hatású szer) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA G.L. Pharma GmbH 8502 Lannach Schlossplatz 1 Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Gerolamic 25 mg rágótabletta/diszpergálódó tabletta OGYI-T-20566/07 (Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban) 10× OGYI-T-20566/08 (OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban) 10× OGYI-T-20566/09 (Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban) 30× OGYI-T-20566/10 (OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban) 30× OGYI-T-20566/11 (Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban) 50× OGYI-T-20566/12 (OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban) 50× Gerolamic 50 mg rágótabletta/diszpergálódó tabletta OGYI-T-20566/13 (Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban) 10× OGYI-T-20566/14 (OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban) 10× OGYI-T-20566/15 (Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban) 30× OGYI-T-20566/16 (OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban) 30× OGYI-T-20566/17 (Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban) 50× OGYI-T-20566/18 (OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban) 50× Gerolamic 100 mg rágótabletta/diszpergálódó tabletta OGYI-T-20566/19 (Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban) 10× OGYI-T-20566/20 (OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban) 10× OGYI-T-20566/21 (Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban) 30× OGYI-T-20566/22 (OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban) 30× OGYI-T-20566/23 (Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban) 50× OGYI-T-20566/24 (OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban) 50× Gerolamic 200 mg rágótabletta/diszpergálódó tabletta OGYI-T-20566/25 (Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban) 10× OGYI-T-20566/26 (OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban) 10× OGYI-T-20566/27 (Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban) 30× OGYI-T-20566/28 (OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban) 30× OGYI-T-20566/29 (Aclar/PVC//Al buborékcsomagolásban) 50× OGYI-T-20566/30 (OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban) 50× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. 05. 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. 01. 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. december 10. 23 OGYÉI/58304/2023 OGYÉI/58305/2023 OGYÉI/58307/2023 OGYÉI/58309/2023 OGYÉI/65497/2023 OGYÉI/65498/2023 OGYÉI/65499/2023 OGYÉI/65500/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység: Állatokban végzett reprodukciós vizsgálatokban a lamotrigin nem csökkentette a fertilitást. A humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozólag nincs tapasztalat. Terhesség: Különböző prospektív terhességi regiszterekből nyert, forgalomba hozatal utáni adatok több mint 1000 nő terhességének kimenetelét dokumentálták, akik lamotrigint szedtek monoterápiában terhességük első | 
