Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: enzim-inhibitorok, ATC kód: L02B G03

Az anasztrozol egy hatékony, nagy szelektívitású nem-szteroid aromatázgátló. Postmenopauzában lévő nőknél az ösztradiol döntően az androszténdion-ösztron átalakulásból származik, a perifériális szövetekben lévő aromatáz enzim komplex közreműködésével. Az ösztron ezt követően ösztradiollá alakul át. A keringésben lévő ösztradiol-szintek csökkentéséről kimutatták, hogy jótékony hatással van az emlőrákban szenvedő nőkre.
Postmenopauzában lévő nők esetében napi 1 mg anasztrozol több, mint 80%-kal csökkentette az ösztradiolszintet, nagy érzékenységű vizsgálattal meghatározva.

Az anasztrozolnak nincs progesztogén, androgén és ösztrogén hatása.

Napi 10 mg-ig terjedő anasztrozol-dózisok sem voltak hatással a kortizol- és az aldoszterontermelésre, standard adrenocorticotrop hormon (ACTH) provokációs teszt előtt vagy után mérve. Ezért kortikoszteroid-pótlás nem szükséges.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Előrehaladott emlőcarcinoma

Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőcarcinómában szenvedő nők első vonalbeli kezelése
Két kettős-vak, hasonló felépítésű kontrollált klinikai vizsgálatot (1033IL/0030 és 1033IL/0027 számú vizsgálatok) folytattak az anasztrozol hatásosságának értékelésére, tamoxifennel összehasonlítva, elsővonalbeli kezelésként, hormonreceptor-pozitív vagy hormonreceptor-ismeretlen, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőcarcinomában szenvedő, posztmenopauzában lévő nőknél. Összesen 1021 beteget randomizáltak, akik vagy naponta egyszer 1 mg anasztrozolt, vagy naponta egyszer 20 mg tamoxifent kaptak. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progresszióig eltelt idő, az objektív válaszarány és a biztonságosság volt.
Az elsődleges végpontok vonatkozásában, a 1033IL/0030 számú vizsgálatban az anasztrozol statisztikailag szignifikáns mértékben előnyösebbnek mutatkozott a tamoxifennél a progresszióig eltelt
idő tekintetében (relatív hazárd (HR) 1,42, 95%-os konfidencia intervallum (CI) [1,11, 1,82], progresszióig eltelt idő median 11,1 és 5,6 hónap az anasztrozol illetve a tamoxifen esetén, p=0,006), az objektív tumorválasz arány pedig hasonló volt az anasztrozol és a tamoxifen esetén. A 1033IL/0027 számú vizsgálatban az anasztrozol és tamoxifen esetén hasonló volt az objektív válaszarány és a progresszióig eltelt idő. A másodlagos végpontokból származó eredmények alátámasztották az elsődleges hatékonysági végpontok eredményeit. Mindkét vizsgálatban túl kevés haláleset volt a kezelési csoportokban ahhoz, hogy a teljes túlélési különbségek tekintetében le lehessen vonni a következtetéseket.

Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nők másodvonalbeli kezelése
Az anasztrozolt két kontrollált klinikai vizsgálatban (0004 és 0005 számú vizsgálatok) tanulmányozták posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nők esetében, akiknek előrehaladott vagy korai emlőcarcinomáuk kezelésére alkalmazott tamoxifen terápia után a betegsége progrediált. Az összesen 764 randomizált beteg vagy napi egyszeri adag 1 vagy 10 mg anasztrozolt kapott, vagy napi 4-szer 40 mg megesztrol-acetátot. Az elsődleges hatékonysági változók a progresszióig eltelt idő és az objektív válaszarány voltak. A hosszú (több mint 24 hét) stabil betegség, a progresszió és a túlélés arányát is kiszámították. Egyik vizsgálatban sem volt szignifikáns különbség a kezelési karok között a hatásossági paraméterek tekintetében.

Korai invazív emlőcarcinoma adjuváns kezelése hormonreceptor-pozitív betegeknél
Egy kiterjedt, 9366 posztmenopauzás, 5 évig kezelt, operálható emlőrákban szenvedő nő bevonásával végzett fázis III vizsgálatban (lásd az alábbiakban) az anasztrozol a betegségmentes túlélés tekintetében statisztikailag jobbnak mutatkozott, mint a tamoxifen. Nagyobb mértékű előnyt figyeltek meg a betegségmentes túlélésben az anasztrozol javára a tamoxifennel szemben a várhatóan hormonreceptor-pozitív populációban.

3. táblázat ATAC végpont összefoglalás: 5 éves befejezett kezelés analízise

Hatékonysági végpontok
Az események száma (gyakoriság)

Teljes populáció
Hormonreceptor-pozitív tumor státusz

Anasztrozol
(N= 3125)
Tamoxifen
(N= 3116)
Anasztrozol
(N= 2618)
Tamoxifen
(N= 2598)
Betegségmentes túlélés

575 (18,4%)
651 (20,9%)
424 (16,2%)

497 (19,1%)
Relatív hazárd
0,87
0,83
Kétoldalas 95%-os CI
0,78 - 0,97
0,73 - 0,94
p-érték
0,0127
0,0049
Távoli beteségmentes túlélésb
500 (16,0%)
530 (17,0%)
370 (14,1%)

394 (15,2%)
Relatív hazárd
0,94
0,93
Kétoldalas 95%-os CI
0,83 - 1,06
0,80 - 1,07
p-érték
0,2850
0,2838
A rekurrenciáig eltelt időc
402 (12,9%)

498 (16,0%)
282 (10,8%)

370 (14,2%)
Relatív hazárd
0,79
0,74
Kétoldalas 95%-os CI
0,70 - 0,90
0,64 - 0,87
p-érték
0,0005
0,0002
A távoli rekurrenciáig eltelt időd
324 (10,4%)

375 (12,0%)
226 (8,6%)

265 (10,2%)
Relatív hazárd
0,86
0,84
Kétoldalas 95%-os CI
0,74 - 0,99
0,70 - 1,00
p-érték
0,0427
0,0559
Ellenoldali primer emlőrák
35 (1,1%)

59 (1,9%)
26 (1,0%)

54 (2,1%)
Esélyhányados
0,59
0,47
Kétoldalas 95%-os CI
0,39 - 0,89
0,30 - 0,76
p-érték
0,0131
0,0018
Teljes túlélése
411 (13,2%)

420 (13,5%)
296 (11,3%)

301 (11,6%)
Relatív hazárd
0,97
0,97
Kétoldalas 95%-os CI
0,85 - 1,12
0,83 - 1,14
p-érték
0,7142
0,7339

a A betegségmentes túlélés magában foglalja az összes rekurrencia eseményt, és úgy definiálják, mint a loco-regionális rekurrencia első megjelenését, ellenoldali új emlőrákot, távoli rekurrenciát vagy halált (bármilyen okból).
b A távoli betegségmentes túlélést úgy definiálják, mint a távoli rekurrencia első megjelenését vagy halált (bármilyen okból).
c A rekurrenciáig eltelt időt úgy definiálják, mint a loco-regionális rekurrencia első előfordulását, ellenoldali új emlőcarcinomát, távoli rekurrenciát vagy emlőcarcinoma miatti halálozást.
d A távoli rekurrenciáig eltelt időt úgy definiálják, mint a távoli rekurrencia első előfordulását vagy emlőcarcinoma miatti halálozást.
e A meghalt betegek száma (%).

Az anasztrozol és tamoxifen kombináció nem mutatott további terápiás előnyt a tamoxifenhez képest sem az összes beteg, sem a hormonreceptor- pozitív populáció vonatkozásában. A vizsgálatnak ezt a kezelési ágát leállították.

10 éves medián utánkövetésnél frissített adatok alapján, az anasztrozol és tamoxifen kezelés hatásainak hosszú távú összehasonlítása megegyezett a korábbi analízisekkel.
Adjuváns tamoxifen kezelésben részesülő, hormonreceptor-pozitív, korai invazív emlőcarcinomás betegek adjuváns terápiája
Egy fázis III vizsgálatban (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), amelyet 2579 posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív korai emlőcarcinomás nő bevonásával végeztek, akiket megoperáltak, és vagy kaptak radioterápiát vagy nem, valamint kemoterápiát nem kaptak (lásd az alábbiakban), a kétéves adjuváns tamoxifen kezelés után anasztrozolra való váltás statisztikailag jobbnak bizonyult a betegségmentes túlélés tekintetében, összehasonlítva a tamoxifenen maradottakkal, átlagosan 24 hónapos követési periódus után.

4. táblázat ABCSG 8 vizsgálat végpont és eredmények összefoglalása

Hatékonysági végpontok
Az események száma (gyakoriság)

Anasztrozol
(N= 1297)
Tamoxifen
(N= 1282)
Betegségmentes túlélés

65 (5%)
93 (7,3%)
Relatív hazárd
0,67
Kétoldalas 95%-os CI
0,49 - 0,92
p-érték
0,014
Bármilyen rekurrenciáig eltelt idő
36 (2,8 %)
66 (5,1%)
Relatív hazárd
0,53
Kétoldalas 95%-os CI
0,35 - 0,79
p-érték
0,002
A távoli rekurrenciáig eltelt idő
22 (1,7%)

41 (3,2%)
Relatív hazárd
0,52
Kétoldalas 95%-os CI
0,31 - 0,88
p-érték
0,015
Új ellenoldali emlőcarcinoma
7 (0,5%)

15 (1,2%)
Esélyhányados
0,46
Kétoldalas 95%-os CI
0,19 - 1,13
p-érték
0,090
Teljes túlélés
43 (3,3%)

45 (3,5%)

Relatív hazárd
0,96
Kétoldalas 95%-os CI
0,63 - 1,46
p-érték
0,840

Két további, hasonló vizsgálat (GABG/ARNO 95 és ITA), amelyek közül az egyikben a betegeket megoperálták és kemoterápiát kaptak, valamint az ABCSG 8 és a GAB/ARNO 95 kombinált elemzése alátámasztotta ezeket az eredményeket.
Ebben a 3 vizsgálatban az anasztrozol biztonságossági profilja összhangban volt az ismert biztonságossági profillal, amit posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív korai emlőrákban szenvedő nőknél határoztak meg.

A csontok ásványianyag-sűrűsége (Bone Mineral Density [BMD])
Egy fázis III/IV vizsgálatban (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234, naponta 1 mg anasztrozollal kezelt, hormonreceptor-pozitív korai emlőcarcinomában szenvedő posztmenopauzás nőbeteg vett részt. A betegeket a meglévő csonttörékenységi kockázatuk alapján három csoportba sorolták: alacsony, közepes és magas rizikójú csoportokba. Az elsődleges hatékonysági paraméter a lumbális csigolya csonttömegének meghatározása volt DEXA-vizsgálattal. Minden beteg kapott D-vitamint és kalciumot. Az alacsony rizikójú csoportban a betegek csak anasztrozolt kaptak (N=42), a közepes rizikójú csoportban lévőket randomizálták anasztrozol és heti egyszer 35 mg rizedronsav (N=77) vagy anasztrozol és placebo kezelési csoportokba, a magas rizikójú csoportban lévők pedig mindannyian anasztrozolt és heti egyszer 35 mg rizedronsavat kaptak (N=38). Az elsődleges végpont a lumbális csigolya csonttömegének változása volt a kiinduláshoz képest 12 hónap után.

A 12 hónapos eredmények fő analízise kimutatta, hogy a közepes és magas csonttörési rizikójú betegek csontsűrűsége (lumbális csigolya csonttömegének meghatározása DEXA-vizsgálattal) nem csökkent, amikor napi 1 mg anasztrozolt alkalmaztak heti egyszer 35 mg rizedronsavval kombinációban.
Továbbá a BMD nem szignifikáns mértékű csökkenését tapasztalták a csak napi 1 mg anasztrozollal kezelt, alacsony rizikójú csoportban. Ezek az eredmények tükröződtek a teljes csípő BMD-érték mint másodlagos végpont változásában is 12 hónapot követően.

Ez a vizsgálat bizonyítékot szolgáltat arra, hogy az anasztrozollal kezelt, posztmenopauzában lévő korai emlőcarcinomás nők esetén a biszfoszfonátok alkalmazása megfontolandó a lehetséges csontvesztés kezelésében.

Gyermekpopuláció
Az anasztrozol gyermekek és serdülők kezelésére nem javallt. A vizsgált gyermekpopulációban nem állapították meg a hatásosságot (lásd az alábbiakban). A kezelésben részesült gyermekek száma túl alacsony volt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a biztonságosságra vonatkozóan. Az anasztrozol-kezelés gyermekekre és serdülőkre gyakorolt lehetséges hosszú távú hatásaira vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat (lásd még 5.3 pont).

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekintett azon vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől, amelyekben anasztrozollal kezelték a növekedési hormon-hiány (GHD - growth hormone deficiency) miatt alacsonynövésű, testotoxicosisban, gynaecomastiában és McCune-Albright szindrómában szenvedő gyermekek egy vagy több alcsoportját (lásd 4.2 pont).

Alacsonynövés növekedési hormon-hiány következtében
Egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus vizsgálatban 52 növekedési hormon-hiányban szenvedő, serdülőkorú (11-16 éves) fiút kezeltek 12-36 hónapon keresztül napi 1 mg anasztrozollal vagy placebóval, növekedési hormonnal kombinálva. Csak 14 anasztrozollal kezelt beteg fejezte be a 36 hónapos vizsgálatot.

Nem volt statisztikai szempontból jelentős különbség a placebóhoz képest a növekedésre vonatkozó paraméterekben: a várható felnőttkori testmagasságban, a magasság standard deviációs pontértékében (SDS - standard deviation score) és a növekedés sebességében. A végleges testmagasságra vonatkozó adatok nem álltak rendelkezésre. Noha a kezelt gyermekek száma túl alacsony volt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a biztonságosságra vonatkozóan, az anasztrozol-karon a placebóhoz képest megemelkedett a csonttörések aránya, és a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése irányába mutató tendencia volt tapasztalható.

Testotoxicosis
Egy nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban 14, anasztrozol és bikalutamid kombinációval kezelt, testotoxicosisként is ismert familiáris, férfiakra korlátozódó pubertás praecox-ban szenvedő fiúbeteget (2 és 9 éves kor között) vizsgáltak. Az elsődleges cél a 12 hónapos kombinációs kezelés hatásosságának és biztonságosságának felmérése volt. A 14 bevont beteg közül tizenhárom fejezte be a 12 hónapos kombinációs terápiát (egy beteg kiesett a követés során). Tizenkét-hónapos kezelést követően a növekedés mértékében nem mutatkozott jelentős különbség a vizsgálatba lépést megelőző 6 hónapban mért növekedés mértékéhez képest.

Gynaecomastia vizsgálatok
A 0006-os vizsgálat randomizált, kettős-vak, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 80 serdülő (11 és 18 év közötti) fiút vontak be, akiknél a gynaecomastia több mint 12 hónapja fennállt, és akiket napi 1 mg anasztrozollal vagy placebóval kezeltek legfeljebb 6 hónapig. Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az anasztrozollal kezelt csoport és a placebo-csoport között azon betegek számában, akiknek az emlőtérfogata 6 hónapos kezelés után 50%-kal vagy annál nagyobb mértékben csökkent.
A 0001-es vizsgálat nyílt, többdózisú farmakokinetikai vizsgálat volt, ahol napi 1 mg anasztrozolt adagoltak 36 serdülő fiúnak, akiknél a gynaecomastia 12 hónapnál rövidebb ideje állt fenn. A másodlagos cél azon betegek arányának meghatározása volt, akiknél a kiinduláshoz képest a mindkét emlőre kalkulált gynaecomastia mértékének csökkenése legalább 50%-os volt a 6 hónapos vizsgálati kezelés után; valamint a tolerabilitás és a biztonságosság. 50%-os vagy annál nagyobb mértékű emlőtérfogat-csökkenés a fiúk 56%-ánál (20/36) volt látható 6 hónap után.

McCune-Albright szindróma vizsgálat
A 00046-os számú nemzetközi, multicentrikus, nyílt, feltáró vizsgálat volt 28 (2 és 10 év közötti) McCune-Albright szindrómában (MAS) szenvedő leánygyermek részvételével. Az elsődleges cél napi 1 mg anasztrozol biztonságosságának és hatásosságának értékelése volt MAS-ban szenvedő betegeknél. A vizsgálati kezelés hatékonysága azon betegek arányán alapult, akikre teljesültek a hüvelyi vérzésre, csont-életkorra és a növekedési sebességre meghatározott kritériumok. A kezelés alatt nem tapasztaltak statisztikailag szignifikáns változást a hüvelyi vérzések gyakoriságában. Nem volt statisztikailag szignifikáns változás a Tanner-stádiumokban és az átlagos petefészek- és méhtérfogatban. Nem volt statisztikailag szignifikáns változás a csontosodás előrehaladásának ütemében, összehasonlítva a kiinduláskor megfigyelttel. A növekedés mértéke (cm/év) szignifikánsan csökkent (p< 0,05) a kezelés előtti állapothoz képest 12 hónapon át, valamint a kezelés előtti állapot és a második 6 hónap (7-12. hónap) vonatkozásában is.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az anasztrozol felszívódása gyors és a maximális plazmakoncentrációk jellemzően az alkalmazást követő két órán belül kialakulnak (éhgyomorra bevéve).
A táplálék enyhén csökkenti a felszívódás sebességét, de nincs hatással a felszívódás mértékére. Nem várható, hogy a felszívódás sebességégének kismértékű változása klinikailag szignifikáns hatást eredményezzen a steady-state plazmakoncentrációkban az Arilla 1 mg tabletta napi egyszeri adagolása során. 7 napig történő alkalmazás után éri el a plazma anasztrozol-koncentrációja a "steady state" koncentráció 90-95%-át és az akkumuláció 3-4-szeres. Az anasztrozol farmakokinetikai paramétereinek idő- vagy dózisfüggése nem bizonyított.

Az anasztrozol csak 40%-ban kötődik plazmafehérjékhez.

Az anasztrozol lassan eliminálódik, plazma eliminációs felezési ideje 40-50 óra. Az anasztrozol nagymértékben metabolizálódik a posztmenopauzában lévő nőkben, a dózisnak kevesebb mint 10%-a választódik ki a vizeletben változatlanul, a beadástól számított 72 órán belül. Az anasztrozol N-dealkiláción, hidroxiláción és glükuronidáción keresztül metabolizálódik. A metabolitok elsődlegesen a vizelettel választódnak ki. A triazol, az anasztrozol fő metabolitja a plazmában, nem gátolja az aromatáz enzimet.

Vese- és májkárosodás
Az anasztrozol látszólagos clearance-e (Cl/F) orális alkalmazást követően körülbelül 30%-kal volt alacsonyabb stabil májcirrhosisban szenvedő önkénteseknél, mint a kontroll-csoport esetén (1033IL/0014 számú vizsgálat). Más vizsgálatokban viszont az anasztrozol plazmakoncentrációi stabil májcirrhosisban szenvedő önkénteseknél az egészséges önkénteseknél megfigyelt tartományban maradtak. A hosszú távú hatásossági vizsgálatokban a májkárosodásban szenvedő betegek esetén megfigyelt anasztrozol plazmakoncentráció-értékek a májkárosodásban nem szenvedő betegeknél tapasztalt tartományba estek.

Az anasztrozol látszólagos clearance-e (Cl/F) per os alkalmazást követően nem változott súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (GFR< 30%) a 1033IL/0018 számú vizsgálatban, amely összhangban van azzal a ténnyel, hogy az anasztrozol elsősorban a metabolizmussal ürül. A hosszú távú hatásossági vizsgálatokban a vesekárosodásban szenvedő betegek esetén megfigyelt anasztrozol plazmakoncentráció-értékek a vesekárosodásban nem szenvedő betegeknél tapasztalt tartományba estek. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az Anasztrozol alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Gyermekpopuláció
A serdülőkori gynaecomastiában szenvedő fiúknál (10-17 éves) az anasztrozol gyorsan felszívódott, nagyfokú eloszlást mutatott és lassan eliminálódott, kb. 2 napos felezési idővel. Lányoknál (3-10 éves) az anasztrozol clearence-e alacsonyabb volt, expozíciója pedig nagyobb, mint az idősebb fiúknál. Az anasztrozol leányoknál nagyfokú eloszlást mutatott és lassan eliminálódott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A preklinikai adatok nem tártak fel speciális humán kockázatot a hagyományos biztonsági farmakológiai, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenecitási, reproduktív toxicitás vizsgálatok alapján a jelzett populációban.

Akut toxicitás:
Állatkísérletekben csak magas dózisok esetén volt tapasztalható toxicitás. Rágcsálókon végzett akut toxicitási vizsgálatokban a letális dózis (középérték) orális adagolás esetén meghaladta a 100 mg/ttkg/nap, intraperitoneális adagoláskor pedig az 50 mg/ttkg/nap értéket. Kutyán végzett akut toxicitási vizsgálatban az orális letális dózis középértéke meghaladta a 45 mg/ttkg/nap értéket.

Krónikus toxicitás:
Állatkísérletekben nemkívánatos hatásokat csak magas dózisok esetén tapasztaltak. Többszörös dózisú toxicitási vizsgálatokat patkányokon és kutyákon végeztek. Hatástalansági szintet nem állapítottak meg, azok a hatások, melyeket alacsony (1 mg/ttkg/nap), illetve közepes (kutya 3 mg/ttkg/nap, patkány 5 mg/ttkg/nap) adagok alkalmazásakor figyeltek meg, az anasztrozol farmakológiai, illetve enziminduktív hatásának következményei voltak, és szignifikáns toxikus, ill. degeneratív elváltozásokkal nem társultak.

Mutagenitás:
Genetikai toxikológiai vizsgálatok alapján az anasztrozol nem mutatott mutagén ill. clastogén hatást.

Reproduktív toxikológia:
Egy fertilitási vizsgálatban elválasztott hím patkányoknak per os adagoltak ivóvízben 50 vagy 400 mg/l anasztrozolt 10 héten keresztül. A mért átlagos plazmakoncentráció 44,4 (?14,7) ng/ml, illetve 165 (?90) ng/ml volt. A párzási mutatókat mindkét dóziscsoportban hátrányosan befolyásolta, míg a fertilitás csökkenése csak a 400 mg/l dózisszintnél volt bizonyított. A csökkenés átmeneti volt, mivel a 9 hetes kezelésmentes felépülési szakaszt követően mind a párzási, mind a fertilitási mutatók hasonlóak voltak a kontroll-csoport értékeihez.

A per os alkalmazott anasztrozol 1 mg/ttkg/nap dózisban nőstény patkányon nagy gyakorisággal okozott terméketlenséget, és 0,02 mg/ttkg/nap dózisban megnövekedett pre-implantációs veszteséget. Ezek a hatások klinikailag releváns dózisoknál jelentkeztek. A férfiakra gyakorolt hatást sem lehet kizárni. Ezek a készítmény farmakológiai hatásának tulajdoníthatók, és a hatóanyag megvonását követően 5 héttel teljesen megszűntek.

Teratogén hatást az anasztrozol, terhes patkányoknak 1,0 mg/ttkg/nap, terhes nyulaknak 0,2 mg/ttkg/nap adagban per os alkalmazva, nem okozott. A kifejlődött elváltozások (placenta-megnagyobbodás patkányokban és vetélés nyulakban) a gyógyszer farmakológiai hatásának következményei voltak.
Azon patkány-alomból származó egyedek túlélése, amelyeknél az anyaállat 0,02 mg/ttkg/nap vagy magasabb adag anasztrozolt kapott (a terhesség 17. napjától a szülést követő 22. napig), rendellenesen alakult. Ezek a hatások a hatóanyagnak a szülésre gyakorolt farmakológiai hatásával hozhatók összefüggésbe. Az anyai anasztrozol-kezelésnek tulajdonítható nemkívánatos hatás nem jelentkezett az elsőgenerációs utódok viselkedésében és reproduktív hatékonyságában.

Karcinogenitás
Egy kétéves, patkányokon végzett onkogenitási vizsgálat szerint a nőstényeken jelentkező hepatikus neoplazmák és stromális uterus polypok, valamint hímekben jelentkező thyroid adenomák gyakorisága csak magasabb dózis esetén (25 mg/ttkg/nap) növekedett meg. Ezek a változások olyan dózisnál fordultak elő, mely a humán terápiában alkalmazott adagnál 100-szor magasabb expozíciót jelent, így a humán anasztrozol-kezelés szempontjából nem tekinthető klinikailag relevánsnak.
Egy kétéves egér onkogenitási vizsgálatban jóindulatú petefészek tumorok indukcióját figyelték meg, valamint a limforetikuláris neoplazmák előfordulási gyakoriságának zavarát (kevesebb hisztiocitás szarkóma a nőstényeknél, és több halál a limfómák következtében). Ezeket az aromatáz gátlás egér-specifikus hatásainak tekintik, és klinikailag nem relevánsak az anasztrozollal kezelt betegekre vonatkozóan.