Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hormon antagonisták és rokon szerek, antiösztrogének, ATC kód: L02BA01

Hatásmechanizmus
A tamoxifén egy nem-szteroid, trifeniletilén származék, mely az antiösztrogén hatás teljes spektrumát mutatja, valamint bizonyos szöveteken ösztrogén agonista hatást fejt ki. Emlődaganatos betegnél a daganatos szövetben elsősorban antiösztrogénként hat, megelőzve az ösztrogén ösztrogén-receptorhoz kötődését. Klinikai tapasztalatok szerint a tamoxifén csökkenti a vér összkoleszterin és az alacsony denzitású lipoprotein szintjét a postmenopausában levő nők 10-20%-ban. A tamoxifén nincs káros hatással a csont ásványianyag tartalmára.

Gyermekek és serdülők
Egy nem kontrollos vizsgálatban, egy heterogén csoportban 28 McCune-Albright-szindrómában (polyostoticus fibrosus dysplasia) szenvedő 2-10 éves lányt vizsgáltak, akik napi egyszer 20 mg tamoxifént kaptak 12 hónapon át. Azok közül a betegek közül, akiknél a vizsgálat előtti időszakban volt vérzés, 62%-nál (21-ből 13-nál) nem jelentkezett vérzés hat hónapig, míg 33%-uknál (21-ből hétnél) a vizsgálat ideje alatt egyáltalán nem jelentkezett vérzés. Azt tapasztalták, hogy a vizsgálatban résztvevő lányok uterus mérete 6 hónap alatt megnövekedett és a 12. hónapra megduplázódott. Ezek az eredmények kapcsolatban vannak a tamoxifén farmakodinámiás tulajdonságaival, de az oki összefüggés nem tisztázott (lásd 4.4 pont).
Gyermekekre vonatkozó biztonsági adatok hosszú távú adagolással kapcsolatban nincsenek. A tamoxifén növekedésre, pubertásra és az általános fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatása nem ismert.

A CYP2D6 polimorfizmus státusz kapcsolatba hozható a tamoxifénre adott klinikai válasz változatosságával. A lassú metabolizáló státuszhoz csökkent válasz társulhat. Ennek hatása a lassú CYP2D6 metabolizálók kezelési eredményeire még nem teljesen tisztázott. (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

CYP2D6 genotípus
A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nem működő CYP2D6 alléllal rendelkező homozigóta betegeknél a tamoxifén hatásossága az emlőrák kezelésében csökkenhet. A rendelkezésre álló vizsgálatokat elsősorban posztmenopauzában lévő nőknél végezték (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az emlőcarcinoma kockázatának primer prevenciója
A tamoxifén csökkenti, de nem szünteti meg az emlőrák kockázatát. A klinikai vizsgálatokban a tamoxifén csökkentette az ösztrogénreceptor-pozitív daganatok előfordulását, de nem változtatta meg az ösztrogénreceptor-negatív daganatok előfordulásának gyakoriságát. A tamoxifén alkalmazását egy olyan program részeként kell elkezdeni, amely az emlőcarcinoma kockázatát figyelembe véve, egyénre szabva rendszeres emlőellenőrzést is magában foglal.

Az emlőrák primer kockázatcsökkentő vizsgálatai közé tartozik az International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-1), a National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project PI vizsgálat (NSABP P1) és a Royal Marsden Hospital kemoprevenciós vizsgálat (Royal Marsden). Valamennyi vizsgálat kettős vak, placebokontrollos, randomizált vizsgálat volt, amely az emlőrák primer kockázatcsökkentése céljából szájon át szedhető tamoxifént (napi 20 mg) alkalmazott a fokozott emlőrákkockázatú nőknél. A nőket 5 évig (IBIS-1 és NSABP P1) vagy 8 évig (Royal Marsden) kezelték, és legfeljebb 20 évig követték őket.

Az IBIS-1, az NSABP PI és a Royal Marsden vizsgálatok különböző módon határozták meg az emlőrák kockázatát, és olyan nőket választottak be, akiknek közepes vagy magas volt az élettartam alatti kockázata: az IBIS-1 olyan 45-70 év közötti nőket választott ki, akiknél az emlőrák kialakulásának relatív kockázata legalább kétszeres, vagy 40-44 év közötti nők esetén legalább négyszeres, vagy 35-39 év közötti nők esetén legalább tízszeres; az NSABP P1 vizsgálatba olyan nőket választottak ki, akik 60 évesek vagy afeletti életkorúak vagy olyan 35-59 év közöti életkorúak, akiknek az emlőrák 5 éves előre jelzett kockázata ? 1,66%-os volt a módosított Gail-modell alapján, vagy a kórtörténetükben szerepelt Lobularis Carcinoma In Situ (LCIS) vagy atípusos hyperplasia; a Royal Marsden vizsgálatba pedig olyan 30-70 év közötti egészséges nőket választottak ki, akiknél a családi anamnézis alapján magas volt az emlőrák kialakulásának kockázata.

Valamennyi vizsgálatból kizárták az emlőrákos nőket (kivéve a Lobular Carcinoma In Situ - LCIS-t), valamint azokat, akiknek a kórtörténetében invazív daganat, a terhesség szerepelt, továbbá akik jelenleg vagy korábban mélyvénás trombózisban vagy tüdőembóliában szenvedtek. Egyéb releváns kizárási kritériumok közé tartozott az orális fogamzásgátlók jelenlegi alkalmazása (NSABP P1, Royal Marsden), a közelmúltban vagy jelenleg is alkalmazott hormonpótló kezelés (NSABP P1) és a jelenlegi véralvadásgátló alkalmazása (IBIS-1).

A nők többsége valamennyi vizsgálatban 59 éves vagy annál fiatalabb volt. Az NSABP P1 vizsgálatban volt a legnagyobb a 60 éves vagy annál idősebb nők aránya (30%). Az NSABP P1-ben a nők többsége fehér bőrű volt (96%); a többi vizsgálatban a rasszt nem jelentették. A nők jelentős része valamennyi vizsgálatban premenopausában (46% az IBIS-1-ben és 65% a Royal Marsdenben) volt vagy 50 évnél fiatalabb volt (37% NSABP P1).

2. táblázat A betegek kiválasztásához használt legfontosabb kritériumok összefoglalása az egyes főbb vizsgálatokban
Vizsgálat
Bevonási feltételek
IBIS-1
35-70 év közötti életkor
Korábban nem volt invazív daganatos megbetegedés (kivéve a nem melanóma típusú bőrrákot).
Az emlőrák kialakulásának relatív kockázata:
* 45-70 éves nőknél legalább kétszeres
* 40-44 éves nőknél legalább négyszeres
* 35-39 éves nőknél legalább tízszeres
Kifejezetten a családi előzményeken és a standard kockázati tényezőkön alapuló modell segítségével kiszámítva
NSABP P1
35 év feletti életkor
Nincs klinikai bizonyíték emlőrákra
Az emlőrák kialakulásának 5 éves előre jelzett kockázata ? 1,66% a Gail-modell alapján, vagy
LCIS vagy atípusos hyperplasia a multivariábilis logisztikus regressziós modell alapján
STAR
35 év feletti életkor
Az emlőrák kialakulásának 5 éves előre jelzett kockázata ? 1,66% a Gail-modell alapján
Marsden
30-70 év közötti életkor
Nincs klinikai bizonyíték emlőrákra
Családi anamnézis alapján fokozott az emlőrák kialakulásának kockázata

A vizsgálatok hatásossággal kapcsolatos eredményeit a 3. táblázat mutatja be, amely a több mint 28 000 nő adatainak metaanalíziséből származik, akiket tamoxifénnel vagy placebóval kezeltek az emlőrák kockázatának primer prevenciója céljából. Az egyes vizsgálatok eredményei általában összhangban voltak a metaanalízis eredményeivel, és a tamoxifén kockázatcsökkentő hatása a kezelés befejezése után több mint 10 évig tartott.

3. táblázat A főbb hatásossággal és biztonságossággal kapcsolatos eredmények a primer prevenciós vizsgálatokból
Hatásosság
Cuzick metaanalízisa
IBIS-1b
NSABP P1c
Royal Marsdend

Tamox n = 14 192

Események
Placebo n = 14 214

Események
Tamox n = 3579

Események
Placebo n = 3575

Események
Tamox n = 6597

Események
Placebo n = 6610

Események
Tamox n = 1238

Események
Placebo n = 1233

Események

HR (95%-os CI)
HR (95%-os CI)
RR (95%-os CI)
HR (95%-os CI)
Minden típusú emlőkarcinóma
431
(3,0%)
634
(4,5%)
251
(7,0%)
350
(9,8%)
205
(3,1%)
343
(5,2%)
96
(7,7%)
113
(9,1%)

0,67 (0,59-0,76)
0,71 (0,60-0,83)
NV
0,84 (0,64-1,10)
Invazív emlőkarcinóma
NV
214
(6,0%)
289
(8,1%)
145
(2,2%)
250
(3,8%)
82
(6,6%)
104
(8,4%)

0,73 (0,61-0,87)
0,57 (0,46-0,70)
0,78 (0,58-1,04)
Nem invazív karcinóma
77
(0,5%)
112
(0,8%)
35
(1,0%)
53
(1,5%)
60
(0,9%)
93
(1,4%)
14
(1,1%)
9
(0,7%)

0,72 (0,57-0,92)
0,65 (0,43-1,00)
0,63 (0,45-0,89)
NV
Ösztrogén receptor-pozitív karcinóma
219
(1,5%)
396
(2,8%)
160
(4,5%)
238
(6,7%)
70
(1,1%)
182
(2,8%)
53
(4,2%)
86
(7,0%)

0,56 (0,47-0,67)
0,66 (0,54-0,81)
0,38 (0,28-0,50)
0,61 (0,43-0,86)
Ösztrogén receptor-negatív karcinóma
116
(0,8%)
103
(0,7%)
50
(1,4%)
47
(1,3%)
56
(0,8%)
42
(0,6%)
24
(1,9%)
17
(1,4%)

1,13 (0,86-1,49)
1,05 (0,71-1,57)
1,31 (0,86-2,01)
1,4 (0,7-2,6)
Összhalálozás
1038
(2,3%*)
1050
(2,5%*)
182
(5,1%)
166
(4,6%)
126
(1,9%)
114
(1,7%)
54
(4,3%)
54
(4,3%)

0,98*
(0,90-1,06)
OR 1,10
(0,88-1,37)
RR 1,10
(0,85-1,43)
0,99
(0,68-1,44)
Emlőkarcinóma miatti halálozás
30
(0,07%*)
29
(0,07%*)
31
(0,9%)
26
(1,0%)
12
(0,2%)
11
(0,2%)
12
(1,0%)
9
(0,7%)

1,03*
(0,55-1,92)
OR 1,19
(0,68-2,10)
NV
NV
Biztonságosság
Események
OR vagy RR (95%-os CI)
Endometrium karcinóma
67
(0,5%)
31
(0,2%)
29
(0,8%)
20
(0,6%)
53
(0,8%)
17
(0,3%)
13
(1,0%)
5
(0,4%)

OR 2,18
(95%-os CI 1,39-3,42)
OR 1,45
(95%-os CI 0,79-2,71)
RR 3,28
(95%-os CI 1,87-6,03)
NV
Más eredetű karcinóma
787
(1,8%)
799
(1,9%)
322
(9,0%)
295
(8,3%)
NV
64
(5,1%)
70
(5,6%)

OR 0,98*
(95%CI 0,89-1,08)
NV

NV
Vénás thrombo-embolizáció (mélyvénás trombózis, tüdőembólia)
131
(0,9%)
82
(0,6%)
104
(2,9%)
62
(1,7%)
mélyvénás trombózis 49
(0,7%)

tüdőembólia 28
(0,4%)

mélyvénás trombózis 34
(0,5%)

tüdőembólia 13
(0,2%)

8
(0,6%)
3
(0,2%)

OR 1,60
(95%-os CI 1,21-2,12)
OR 1,70
(95%-os CI 1,22-2,37)
mélyvénás trombózis RR 1,44
(95%-os CI 0,91-2,30)
tüdőembólia RR 2,15
(95%-os CI 1,08-4,51)
NV
Stroke
NV
30
(0,8%)
28
(0,8%)
71
(1,1%)
50
(0,8%)
7
(0,6%)
9
(0,7%)

OR 1,07
(95%-os CI 0,62-1,86)
RR 1,42
(95%-os CI 0,97-2,08)
NV
Csonttörések
731
(5,2%)
791
(5,6%)
240
(6,7%)
235
(6,6%)
80
(1,2%)
116
(1,8%)
19
(1,5%)
22
(1,8%)

OR 0,92
(95%-os CI 0,83-1,02)
RR 1,02**
(95%-os CI 0,86-1,21)
RR 0,68
(95%-os CI 0,51-0,92)
NV

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum, HR = relatív hazárd, NS = nem szignifikáns, NV = nem vizsgált, RR = kockázati arány, tamox = tamoxifén.

a Cuzick 2013-as vizsgálat egy metaanalítis volt az IBIS-1, az NSABP P1 és a Royal Marsden primer prevenciós vizsgálatok adataiból, ahol olyan nőket vizsgáltak, akik az emlőrák kialakulásának szempontjából fokozott kockázatú csoportba tartoztak, valamint egy olasz vizsgálatból, ahol a vizsgált nők az emlőrák kialakulásának szempontjából normál kockázatú csoportba tartoztak. A medián követési idő 65 hónap volt.

b A résztvevőket 5 évig 20 mg tamoxifénnel kezelték; a medián követési idő 16 év volt.

c A résztvevőket 5 évig 20 mg tamoxifénnel kezelték; a medián követési idő 6 év volt.

d A résztvevőket 8 évig 20 mg tamoxifénnel kezelték; a medián követési idő 13 év volt.

* Ez az eredmény a metaanalízisbe bevont mind a 9 vizsgálatra vonatkozik, nem csak a tamoxifénes vizsgálatokra, mivel nem csak a tamoxifénes vizsgálatokról van szó. Ebben a kategóriában nem volt heterogenitás a vizsgálatok között.

** Ez az eredmény az IBIS-1 vizsgálatból származik, 8 év medián követési idő után, mivel ezt követően nem minden nemkívánatos eseményt rögzítettek, mert a kezelés befejezése után 5 évnél később várhatóan nem fordultak elő.

A mortalitás másodlagos végpont volt az IBIS-1, az NSABP P1 és a Royal Marsden vizsgálatokban. A tamoxifén és a placebo karok összehasonlítása során a mortalitás tekintetében egyik vizsgálatban sem találtak szignifikáns különbséget. Ez az eredmény olyan befolyásoló tényezőknek tudható be ezekben a vizsgálatokban, mint az alacsony eseményszám, az alultápláltság, az események korai felismerését eredményező szoros szűrési rend és az ezt követő emlőrákkezelések.

Hormonpótló terápia egyidejű alkalmazása
Az IBIS-1 vizsgálat megállapította, hogy a tamoxifén hatékonyan csökkentette az emlőrák kockázatát azoknál a nőknél, akik nem szedtek hormonpótló terápiát. Azoknál a nőknél, akiknél hormonpótló terápiát alkalmaztak, nem csökkent jelentősen az invazív emlőrák kialakulásának kockázata: 110 vs 124 (HR 0,88, 95%-os CI 0,68-1,13, p = 0,31). Ezek az eredmények a 20 éves vizsgálati időszak alatt konzisztensek voltak. Az NSABP P1 vizsgálatból kizárták azokat a nőket, akik hormonpótló terápiát kaptak. A Royal Marsden vizsgálatban nem vizsgálták ezt a hatást. Ezért a tamoxifén és a hormonpótló kezelés egyidejű alkalmazása nem ajánlott az emlőrák primer prevenciója során.

Az életkor és a menopauzális állapot hatásai
A primer kockázatcsökkentő vizsgálatok során nem számoltak be a tamoxifén emlőrák előfordulására gyakorolt, életkorral összefüggő hatásáról. Az IBIS-1 és az NSABP P1 vizsgálatok végén került sor az életkor szerinti elemzésekre. Az IBIS-1 vizsgálatban az emlőrák incidenciája szignifikánsan csökkent a tamoxifén csoportban a placebocsoporthoz képest az 50 éves és az alatti, valamint az 50 év feletti életkorú nők körében is. Az NSABP P1 vizsgálatban az invazív emlőrák előfordulása szignifikánsan csökkent a tamoxifén csoportban a palcebocsoporthoz képest a 49 éves és az alatti, az 50-59 éves, valamint a 60 éves és afeletti életkorú nők körében is. Ezek alapján a vizsgálatokban a tamoxifén emlőrák előfordulására gyakorolt korfüggő hatásáról nem számoltak be.

A 96 hónap időtartamú IBIS-1 vizsgálat során a menopauza-státusz szerinti elemzésekre került sor. Az IBIS-1 vizsgálatban a tamoxifén szignifikánsan csökkentette az emlőrák kockázatát a premenopauzában lévő nőknél a placebóhoz képest. Meg kell jegyezni, hogy az IBIS-1 vizsgálat nem volt elég erős ahhoz, hogy észlelje a különbséget a posztmenopauzában lévő nők között. Az NSABP P1 vizsgálatban az invazív emlőrák előfordulása szignifikánsan alacsonyabb volt a tamoxifén-csoportban a placebóval szemben a 60 éves vagy idősebb posztmenopauzális nőknél (40 vs 80, RR 0,49, 95%-os CI 0,33-0,73).

Lobularis carcinoma in situ és atípusos hyperplasia
Az NSABP P1 vizsgálatban azoknál a nőknél, akiknek a kórtörténetében atípusos hyperplasia szerepelt 75%-os emlőrákkockázat-csökkenés volt tapasztalható, szemben az atípusos hyperplasiával nem rendelkező nők 37%-os kockázatcsökkenésével (RR 0,63, 95%-os CI 0,50-0,78). A lobularis carcinomával rendelkező és nem rendelkező nők esetében a kockázatcsökkenés hasonló volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A tamoxifén per os alkalmazva gyorsan felszívódik, egyszeri adag alkalmazása után a plazma csúcskoncentráció 4-7 óra múlva alakul ki.

Eloszlás
A "steady-state" plazmakoncentráció (300 ng/ml) napi 40 mg ismételt adagolás után kb. 4 hét múlva alakul ki. A tamoxifén erősen kötődik a szérumalbuminhoz (>99%).

Biotranszformáció
A tamoxifén nagymértékben metabolizálódik hidroxiláció, demetiláció és konjugáció révén, fő metabolitjai az eredeti vegyületéhez hasonló hatásúak és a terápiás hatáshoz hozzájárulnak.
A tamoxifén főként a CYP3A4 útján metabolizálódik N-dezmetil-tamoxifénné, ami tovább metabolizálódik a CYP2D6 által egy másik aktív metabolittá, endoxifénné. Azoknál a betegeknél, akiknél hiányzik a CYP2D6 enzim az endoxifén koncentráció mintegy 75%-kal alacsonyabb a normális CYP2D6 aktivitású betegeknél. Erős CYP2D6 gátlók alkalmazásakor hasonló mértékben csökken a keringő endoxifén-szint.

Elimináció
A tamoxifén elsősorban a széklettel választódik ki, és eliminációs féléletideje kb. 7 nap, míg legfőbb keringő metabolitjának, az N-dezmetil-tamoxifénnek 14 nap.

Gyermekek és serdülők
Egy klinikai vizsgálatban McCune-Albright-szindrómában (polyostotikus firosus dysplasia) szenvedő 2-10 év közötti lányoknál vizsgálták a napi egyszeri 20 mg tamoxifén 12 hónapon át tartó adagolásának hatását, mely során életkortól függő csökkenést észleltek a clearance-ben és növekedést az AUC-ban (50%-nál nagyobb mértékben a fiatalabb betegeknél) a felnőttekével történő összehasonlításban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A tamoxifén az in vitro és in vivo elvégzett mutagenitási vizsgálatok során nem bizonyult mutagénnek. A tamoxifén genotoxikusnak bizonyult bizonyos rágcsálókon végzett in vivo és in vitro genotoxicitási vizsgálat során.
A tamoxifén közvetlen újszülöttkori expozíciójának hatása egereknél és patkányoknál:
1) nőstény rágcsálók szaporodási szerveinek elváltozásai (hasonlóan azokhoz, amelyeket a DES méhen belüli expozíciója után az embernél észleltek) és
2) a hím rágcsálók reproduktív szerveinek funkcionális hibái, mint például heresorvadás és a spermatogenezis leállása. A tamoxifén széleskörű hatásosságát klinikai tapasztalotok bizonyítják.

Hosszú távú tamoxifén adagolás során egereknél gonadalis, patkányoknál hepaticus tumorok előfordulását észlelték. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem tisztázott.