Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Amlobesyl 5 mg tabletta Fehér, kerek, körülbelül 8 mm átmérőjű tabletta. Amlobesyl 10 mg tabletta Fehér, kerek, egyik oldalán bemetszéssel ellátott, körülbelül 10,5 mm átmérőjű tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBausch Health Ireland Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Amlobesyl 5 mg tabletta 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként. Amlobesyl 10 mg tabletta 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mikrokristályos cellulóz, kalcium-hidrogén-foszfát, karboximetilkeményítő-nátrium (A típusú), magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia. Krónikus stabil angina pectoris. Vazospasztikus (Prinzmetal) angina Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Mind hypertoniában, mind angina pectorisban a szokásos kezdő adag 5 mg amlodipin naponta egyszer, ez az adag a beteg egyéni válaszának megfelelően maximum10 mg-ra emelhető. Hypertoniás betegek esetében az amlodipint tiazid-diuretikummal, alfa-blokkolóval, béta-blokkolóval vagy ACE-gátlóval kombinációban alkalmazzák. Angina esetében az amlodipin alkalmazható monoterápiában vagy egyéb antianginás gyógyszer-készítményekkel kombinálva, nitrátokra és/vagy megfelelő adagban alkalmazott béta-blokkolókra refrakter esetekben is. Egyidejű tiazid-diuretikum, béta-blokkoló vagy ACE-gátló adása nem teszi szükségessé az amlodipin dózisának módosítását. Különleges betegcsoportok Idős betegek Az amlodipint hasonló adagokban alkalmazva idős és fiatal betegek esetében, egyaránt jól tolerálták. Idős betegek számára a szokásos adagolás ajánlott, de dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Az enyhe-középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél pontos adagolási javaslat nincs, ezért a dózist körültekintéssel kell kiválasztani és az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos májkárosodás esetén az amlodipin farmakokinetikáját nem vizsgálták. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az amlodipin adagolását a legalacsonyabb dózissal kell kezdeni és lassan titrálva kell beállítani. Vesekárosodás Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem mutat összefüggést a vesekárosodás mértékével, ezért a szokásos adagolás ajánlott. Az amlodipin nem dializálható. Gyermekek és serdülők 6-17 éves korú, hypertoniában szenvedő gyermekek és serülők 6-17 éves, pediátriai betegeknél hypertonia kezelésére a javasolt per os kezdő dózis naponta egyszer 2,5 mg. Amennyiben a célvérnyomást 4 hét után sem sikerül elérni, a dózis naponta egyszer 5 mg-ra emelhető. 5 mg-nál magasabb napi dózisokat nem vizsgáltak pediátriai betegek esetében (lásd 5.1 és 5.2 pont). Ezzel a gyógyszerrel az amlodipin 2,5 mg-os dózisa nem biztosítható. 6 éves kor alatti gyermekek Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Tabletta szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az Amlobesyl ellenjavallt az alábbi esetekben: * az amlodipinnel, dihidropiridinekkel vagy a készítmény a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; * súlyos hypotensio; * shock, beleértve a cardiogen shockot; * hemodinamikailag instabil szívelégtelenség akut myocardialis infarctus után * a balkamrai kiáramlási pálya obstrukciója (pl. klinikailag jelentős aortastenosis); Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát hypertensiv krízisben még nem határozták meg. Szívelégtelenségben szenvedő betegek A szívelégtelenségben szenvedő betegek elővigyázatossággal kezelendőek. Egy hosszú távú, súlyos (NYHA III-IV fokozatú) szívelégtelenségben szenvedő betegek körében lefolytatott placebo-kontrollos tanulmányban a pulmonalis oedema jelentett gyakorisága magasabb volt az amlodipinnel kezelt csoportban a placebo csoporthoz képest (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát valamint a mortalitást. Májkárosodásban szenvedő betegek Az amlodipin felezési ideje megnyúlik és az AUC-értékek magasabbak májkárosodásban szenvedő betegek esetében; adagolási javaslatot eddig még nem határoztak meg. Az amlodipin adagolását ezért ezen betegek számára az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és fokozott ellenőrzésre lehet szükség. Vesekárosodásban szenvedő betegek: Ezeknél a betegeknél az amlodipin szokásos dózisokban alkalmazható. Az amlodipin plazmakoncentrációja nincs korrelációban a vesekárosodás fokával. Az amlodipin nem dializálható. Idős betegek Időskorban a dózisemelést fokozott körültekintéssel kell végrehajtani (lásd 4.2 és 5.2 pont). Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az amlodipin kis, vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azon betegeknél, akiknél szédülés, fejfájás, ájulás vagy hányinger lép fel, a reakcókészség gyengült lehet. Elővigyázatosság javasolt, elsősorban a kezelés elején. 4.9 Túladagolás Szándékos humán túladagolásra vonatkozóan csupán korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre. Tünetek A rendelkezésre álló adatok szerint a súlyos túladagolás feltehetően erős perifériás értágulatot okoz és reflexes tachycardia léphet fel. Jelentős és valószínűleg prolongált hypotensio kapcsán shockról és halálos kimenetelről számoltak be. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Kezelés Az amlodipin túladagolása miatt fellépő klinikailag is jelentős hypotensio aktív cardiovascularis támogatást igényel, beleértve a keringési- és a légzőrendszer gyakori monitorozását, a végtagok megemelését és a keringő folyadéktérfogat, valamint a vizeletürítés figyelemmel kísérését. Vazokonstriktor segíthet az értónus és a vérnyomás helyreállításában, feltéve, ha használatának nincs ellenjavallata. Intravénásan alkalmazott kalcium-glükonát előnyös lehet a Ca-csatornák blokkolásának ellensúlyozása érdekében. Néhány esetben hasznos lehet a gyomormosás. Egészséges önkéntesekben az aktív szén alkalmazása még 2 órával a 10 mg amlodipin alkalmazása után is az amlodipin abszorpciós rátájának csökkentését mutatta. Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb gyógyszerkészítmények hatása az amlodipinre CYP3A4 inhibitorok: az amlodipin együttadása erős vagy közepesen erős CYP3A4 inhibitorokkal (proteáz-inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót, a hypotensio kockázatának növekedését eredményezve. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért klinikai ellenőrzésre és dózismódosításra lehet szükség. Klaritromicin: a klaritromicin egy CYP3A4-inhibitor. Klaritromicint amlodipinnel együtt szedő betegeknél a hypotensio kialakulásánakkockázata fokozódik. Az amlodipin klaritromicinnel együtt történő alkalmazása esetén a betegek fokozott megfigyelése ajánlott. CYP3A4-induktorok: Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű -Hypericum perforatum) használata esetén. Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez egyes betegekben az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve. Dantrolén (infúzió): Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt, malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, valamint malignus hyperthermia kezelésekor a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin, együttes alkalmazását kerülni kell. Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerkészítményekre Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmények vérnyomáscsökkentő hatásához. Takrolimusz: amlodipinnel történő együttadás esetén fennáll a takrolimusz plazmaszint megemelkedésének a veszélye. A takrolimusz toxicitásának elkerülése céljából az amlodipin alkalmazása takrolimusszal kezelt betegek esetén megkívánja a takrolimusz plazmaszintjének ellenőrzését, és amennyiben szükséges a takrolimusz dózisának módosítását. Ciklosporin: amlodipinnel és ciklosporinnal nem folytattak interakciós vizsgálatokat egészséges önkénteseken, vagy más csoportokon, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin minimális koncentrációjának változó mértékű növekedését figyelték meg (átlag 0% - 40%). Amlodipin-terápiában részesülő vesetranszplantált betegek esetén a ciklosporinszint monitorozását meg kell fontolni, és amennyiben szükséges a ciklosporin dózisát csökkenteni kell. Szimvasztatin: 80 mg szimvasztatin és a többszöri 10 mg-os amlodipin dózis egyidejű alkalmazása, a szimvasztatin-monoterápiához képest 77 %-kal növelte a szimvasztatin expozícióját. Amlodipin-kezelésben részesülő betegek maximális napi szimvasztatin dózisa 20 mg. Klinikai interakciós vizsgálatok alapján az amlodipin nem befolyásolja az atorvasztatin, a digoxin, illetve a warfarin farmakokinetikáját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitatio, arckipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, ödéma és fáradékonyság voltak. A mellékhatások táblázatos listája Az amlodipinnel végzett kezelés alatt az alábbi mellékhatásokat figyelték meg és jelentették, a következő gyakorisági kategóriák szerint: Nagyon gyakori (? 1/10); Gyakori (? 1/100 - < 1/10); Nem gyakori (? 1/1000 - ? 1/100); Ritka (? 1/10 000 - ? 1/1000); Nagyon ritka (? 1/10 000); Nem ismert (a gyakoriság rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A nemkívánatos hatások, mellékhatások minden gyakorisági kategóriában csökkenő súlyossági sorrendben szerepelnek. Szervrendszer Gyakoriság Nem várt hatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Leukocytopenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Allergiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon ritka Hyperglycaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Insomnia, hangulatváltozás (beleértve a szorongást is), depresszió Ritka Confusio Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Somnolentia, szédülés, fejfájás (elsősorban a kezelés kezdetén) Nem gyakori Tremor, dysgeusia, syncope, hypoesthaesia, paraesthaesia Nagyon ritka Hypertonia, perifériás neuropathia Nem ismert Extrapyramidalis rendellenességek Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Látási zavarok (beleértve a diplopiát is) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Palpitatio Nem gyakori Arrhythmia (beleértve bradycardia, ventricularis tachycardia és pitvarfibrillatio) Nagyon ritka Myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek Gyakori Kivörösödés Nem gyakori Hypotensio Nagyon ritka Vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Dyspnoe Nem gyakori Köhögés, rhinitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasi fájdalom, hányinger, megváltozott bélműködés (beleértve a hasmenést és székrekedést) Nem gyakori Hányás, emésztési zavar, szájszárazság Nagyon ritka Pancreatitis, gastritis, fogínyduzzanat Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nagyon ritka Hepatitis, sárgaság, megnövekedett májenzimszint* A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Alopecia, purpura, bőr elszíneződése, hyperhidrosis, viszketés, kiütés, exanthema, csalánkiütés Nagyon ritka Angiooedema, erythema multiforme, urticaria, exfoliativ dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, Quincke-oedema, fényérzékenység Nem ismert Toxikus epidermalis necrolysis A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Bokaduzzanat, izomgörcs Nem gyakori Arthralgia, myalgia, hátfájás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Vizeletürítési zavarok, nocturia, gyakoribb vizeletürítés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Impotencia, gynecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Ödéma Gyakori Fáradékonyság, asthenia Nem gyakori Mellkasi fájdalom, fájdalom, gyengeség Egyéb tünetek Nem gyakori Testsúlygyarapodás, ill. -csökkenés * az esetek többségében cholestasissal Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Kalciumcsatorna-blokkolók, szelektív kalcium-csatorna-blokkolók, főként érhatásokkal. ATC kód: C08C A01 Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó kalciumion-beáramlást gátló (ún. lassú kalciumcsatorna-blokkoló vagy Ca-ion-antagonista) és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a cardialis és vascularis simaizomsejtekbe. Az amlodipin antihipertenzív hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki. Az amlodipin anginaellenes hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatás útján csökkenti: 1. Az amlodipin dilatálja a perifériás arteriolákat és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload) a szív munkájával szemben. A szív terhelésének enyhítése csökkenti a myocardialis energiafogyasztást és oxigénigényt. 2. Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúereket és a koronária-arteriolákat mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Coronaria-spasmusban (Prinzmetal vagy variáns angina) szenvedő betegek esetében ez a dilatáció növeli a szívizomzat oxigénellátását. Hypertoniás betegekben a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben, 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló testhelyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző. Angina pectorisban szenvedőknél az amlodipin napi egyszeri adagja növeli a teljes terhelhetőségi időt, és az anginás roham, illetve az 1 mm-es ST-depresszió felléptéig eltelt időtartamot. Az amlodipin az anginás rohamok gyakoriságát és a nitroglicerin tabletta-szükségletet egyaránt csökkenti. Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, asztmában, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható. Alkalmazása koszorúér-betegségben (coronary artery disease: CAD) szenvedő betegeknél Az amlodipin hatékonyságát ismert koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő normotoniás betegek klinikai eseményeinek megelőzésében igazolták az 1997 beteggel végzett független, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos CAMELOT vizsgálatban (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Két éven keresztül 663 beteget 5-10 mg amlodipinnel, 673 beteget 10-20 mg enalaprillal és 655 beteget placebóval kezeltek, a sztatinokkal, béta-blokkolókkal, diuretikumokkal és acetilszalicilsavval folytatott standard terápia mellett. A legfontosabb hatékonysági eredményeket az 1. tábázat tartalmazza. Az eredmények azt mutatják, hogy koszorúér-betegek esetében az amlodipin-kezelés csökkentette az angina miatti kórházi kezelések és revascularisatiós eljárások számát. 1. táblázat: Szignifikáns klinikai eredmények előfordulása a CAMELOT vizsgálatban Cardiovascularis események aránya, száma, (%) amlopidin vs. placebo Eredmények amlodipin placebo enalapril Veszélyességi ráta (95% CI) p-érték Elsődleges végpont Nemkívánatos cardiovascularis esemény 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,003 Egyéni komponensek Coronaria revascularisatio 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,03 Hospitalizáció angina miatt 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,002 Nem halálos MI 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,37 Stroke vagy TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,15 Cardiovascularis halálozás 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,27 Hospitalizáció CHF miatt 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,46 Újraélesztés szívmegállás miatt 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04 Újkeletű perifériás érbetegség 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,24 Rövidítések: CHF: pangásos szívelégtelenség; CI: megbízhatósági intervallum; MI: myocardialis infarctus; PCI: percutan coronaria interventio; TIA: átmeneti agyi keringési zavar Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek körében lefolytatott hemodinamikai és terheléses kontrollos klinikai vizsgálatok szerint az amlodipin - a terhelési tolerancia, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján mérve -, nem vezetett klinikai állapotromláshoz. Egy digoxint, diuretikumot és ACE-gátlókat szedő, NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek értékelését célzó, placebo-kontrollos vizsgálat (PRAISE) azt mutatta ki, hogy az amlodipin nem növelte a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának kockázatát, vagy a mortalitás és morbiditás összetett kockázatát. Egy utánkövetéses, hosszú távú, placebo-kontrollos amlodipin vizsgálatban (PRAISE-2) kimutatták, hogy a klinikai tünetek, illetve a feltételezett vagy korábbi ischaemiás betegségre utaló objektív jelek nélküli, NYHA III és IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, és állandó dózisú ACE inhibítorokat, digitáliszt és diuretikumokat szedő betegeknél az amlodipin nem gyakorolt hatást az össz- illetve a cardiovascularis mortalitásra. Ugyanebben a populációban az amlodipin adagolással összefüggéső pulmonalis oedema előfordulási gyakorisága növekedett. Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében" elnevezésű vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) Az "Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében" elnevezésű randomizált, kettős-vak, morbiditás-mortalitás vizsgálatot a következő, újabb gyógyszeres terápiás rezsimek összehasonlítása céljából végezték el: 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), melyeket első vonalbeli kezelésként alkalmaztak a tiazid típusú diuretikum (12,5-25 mg/nap klórtalidon) dózisa mellett, enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában. Összesen 33357 számú 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak és követtek nyomon a vizsgálatban, átlagosan 4,9 évig. A betegek legalább még egy CHD (koszorúér-betegségre) kockázati tényezővel rendelkeztek, pl.: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (> 6 hónappal a beválasztás előtt) vagy egyéb dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (CVD) (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%); HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy cardialis UH-gal diagnosztizált balkamra-hypertrophia (20,9%) ill. aktív dohányzás (21,9%). Az elsődleges végpont az összesített halálos kimenetelű CHD vagy nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,98; 95% CI: 0,90-1,07; p= 0,65). A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (az összesített cardivoscularis végpont egyik komponense) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban, a klórtalidon-csoporttal összehasonlítva (10,2% szemben 7,7%, RR: 1,38; 95% CI: 1,25-1,52; p< 0,001). Nem volt azonban szignifikáns különbség a bármilyen okból bekövetkező mortalitásban az amlodipin-alapú, ill. a klórtalidon-alapú kezelések között (RR: 0,96; 95% CI: 0,89-1,02; p= 0,20). Alkalmazása gyermekeknél (6 éves és annál idősebb) Egy, 268, túlnyomórészt szekunder hypertoniában szenvedő, 6-17 éves gyermek bevonásával végzett vizsgálatban az amlodipin 2,5 mg és 5,0 mg-os dózisainak placebóval történő összehasonlítása azt mutatta, hogy minkét dózis szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást, mint a placebo. A két dózis közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Az amlodipin hosszú távú hatását a növekedésre, pubertásra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. Ugyancsak nem állapították meg a gyermekkori amlodipin-kezelés hosszú távú hatásosságát a felnőttkori cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésében. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás, eloszlás Terápiás adagok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik a plazma csúcskoncentrációk a bevétel után 6-12 órán belül alakulnak ki. Abszolút biohasznosulása a becslések szerint 64-80%. Az eloszlási térfogat megközelítőleg 21 l/ttkg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin mintegy 97,5%-a kötődik plazmafehérjékhez. Az amlodipin biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja. Biotranszformáció/elimináció A plazmában a terminális felezési idő körülbelül 35-50 óra, ami megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. Az amlodipin a májban nagymértékben inaktív metabolitokká alakul. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki. Alkalmazása májkárosodás esetén Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin-clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez. Alkalmazása időseknél A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyekben hasonló. Idős betegekben az amlodipin-clearance valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt. Alkalmazása gyermekeknél Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 74 hypertoniában szenvedő, 1-17 éves korú gyermekek részvételével (34 beteg 6-12 éves korú és 28 beteg 13-17 éves korú volt), akik 1,25 mg és 20 mg közötti adagban kaptak amlodipint naponta egyszer vagy kétszer. A 6 és 12 év közötti gyermekeknél a jellemző oralis clearance (Cl/F) fiúkban 22,5 l/h., lányokban 16,4 l/h; a 13-17 év közötti serdülőkben ez az érték fiúkban 27,4 l/h, a lányokban pedig 21,3 l/h volt. Az egyének közötti expozíció tekintetében nagy variabilitást figyeltek meg. 6 év alatti gyermekekben korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Reproduktív toxicitás Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva, mg/testsúly kg-ra vonatkoztatva. Fertilitás károsodása Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami mg/m2 alapon 8-szorosa* a 10 mg-os maximálisan javasolt humán dózisnak) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímeket 64 napon át, nőstényeket 14 napon át párzás előtt) termékenységére gyakorolt hatás nem volt. Egy másik patkányokkal végzet vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculusstimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint csökkent spermiumsűrűséget és az érett spermiumok valamint a Sertoli sejtek számának csökkenését tapasztalták. Karcinogenitás, mutagenitás Az étrendjükhöz adott 0,5, 1,25, és 2,5 mg/ttkg/nap kalkulált dózisszintet biztosító amlodipinnel, 2 évig kezelt patkányoknál és egereknél nem találtak karcinogenitásra utaló bizonyítékokat. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem. Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak. *50 kg-os testtömeget véve alapul. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20 db, 30 db, 50 db, 100 db, 300 db vagy 500 db tabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egy keresztes) Osztályozás: II csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bausch Health Ireland Limited 3013 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24, D24PPT3 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20596/01 (Amlobesyl 5 mg tabletta 20×) OGYI-T-20596/02 (Amlobesyl 5 mg tabletta 30×) OGYI-T-20596/03 (Amlobesyl 5 mg tabletta 50×) OGYI-T-20596/04 (Amlobesyl 5 mg tabletta 100×) OGYI-T-20596/05 (Amlobesyl 10 mg tabletta 20×) OGYI-T-20596/06 (Amlobesyl 10 mg tabletta 30×) OGYI-T-20596/07 (Amlobesyl 10 mg tabletta 50×) OGYI-T-20596/08 (Amlobesyl 10 mg tabletta 100×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. június 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. március 29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. január 4. 11 OGYÉI/43253/2022 OGYÉI/43254/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkben az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben magas dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára. Szoptatás Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. A szoptatás folytatására/felfüggesztésére vagy az amlodipin-kezelés folytatására/felfüggesztésére vonatkozó döntés meghozatalakor figyelembe kell venni azokat az előnyöket, amelyeket a szoptatás biztosít a gyermek számára, illetve amelyeket az amlodipin-terápia jelent az anya számára. Termékenység Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium fejvégének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek termékenységére gyakorolt nemkívánatos hatásokat tapasztaltak (lásd 5.3 pont). | 
