Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér, hosszúkás alakú filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán mély bemetszéssel ellátva (ún. snap-tab). A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóWörwag Pharma GmbH & Co. KG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1000 mg metformin-hidrokloridot (ami 780 mg metforminnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása povidon K25 hipromellóz titán-dioxid (E171) magnézium-sztearát (Ph. Eur.) makrogol 6000 Javallat4.1 Terápiás javallatok A 2-es típusú diabetes mellitus kezelése, különösen túlsúlyos betegek esetében, akiknél a diéta, illetve a testmozgás önmagában nem eredményez megfelelő vércukor kontrollt. * Felnőtteknél a Metfogamma 1000 mg filmtabletta monoterápiában, illetve más orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kombinációban alkalmazható. * Gyermekeknél 10 éves kortól és serdülőknek a Metfogamma 1000 mg filmtabletta monoterápiában vagy inzulinnal kombinációban alkalmazható. A diabetes szövődményeinek csökkenését mutatták ki felnőtt, túlsúlyos, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél, akik a diéta sikertelenségét követően elsőként metformin-terápiában részesültek (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál veseműködésű felnőttek (GFR ? 90 ml/perc) Monoterápiában és egyéb orális antidiabetikumokkal való kombinációban: A szokásos kezdő adag naponta 2-3-szor 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid étkezés közben vagy után. 10-15 nap után a dózist a vércukorszint alapján kell módosítani. Az adagok lassú emelése javíthatja a gasztrointesztinális toleranciát. Nagy dózisú (napi 2-3 g) metformin-hidrokloriddal kezelt betegeknél két Metfogamma 500 mg-os filmtablettával helyettesíthető egy Metfogamma 1000 mg filmtabletta. A metformin-hidroklorid javasolt napi maximális dózisa 3 g, 3 adagra elosztva. Egy másik orális antidiabetikumról történő átállításkor először a másik gyógyszer szedését abba kell hagyni, és ezután lehet elkezdeni a metformin adagolását a fenti dózisban. Inzulinnal való kombinációban A metformin és az inzulin a jobb vércukorszintek elérése céljából alkalmazható kombinációs terápiában. A metformin-hidroklorid szokásos kezdő dózisa naponta 2-3-szor 500 mg vagy 850 mg, míg az inzulin dózisát a mért vércukorértékeknek megfelelően kell beállítani. Idősek Idős betegeknél a csökkent vesefunkció lehetősége miatt a metformin-hidroklorid adagját a vesefunkció alapján kell meghatározni. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A GFR értékét a metformintartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. GFR (ml/perc) Maximális napi összdózis (2-3 részre elosztva) További megfontolások 60-89 3000 mg A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó az adagolás csökkentése. 45-59 2000 mg A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális adag fele. 30-44 1000 mg < 30 - A metformin ellenjavallt. Gyermekek és serdülők Monoterápiában és inzulinnal való kombinációban: * A Metfogamma 1000 mg filmtabletta 10 éves és annál idősebb gyermekeknek, ill. serdülőknek adható. * A szokásos kezdő dózis 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid naponta egyszer étkezés közben vagy után. 10-15 nap után az adagot a vércukorszint mérésének eredményei alapján kell módosítani. A dózis lassú emelése javítja a gasztrointesztinális toleranciát. A javasolt maximális adag napi 2 g metformin-hidroklorid, 2-3 részre elosztva. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis). * Diabeteses precoma. * Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc). * Akut állapotok, melyek a veseműködés megváltozásához vezethetnek, mint pl.: dehydratio; súlyos fertőzések; shock. * Olyan betegség, mely szöveti hypoxiát eredményezhet (különösen akut betegség, vagy krónikus betegség rosszabbodása), mint pl.: dekompenzált szívelégtelenség, légzési elégtelenség, közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus, shock. * Májelégtelenség, akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Laktátacidózis A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hipoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hipotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Veseműködés A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). Szívműködés Szívelégtelenségben szenvedő betegek a hypoxia és az elégtelen veseműködés fokozott kockázatának vannak kitéve. Stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin rendszeres szív- és vesefunkció-monitorozás mellett adható. Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Sebészeti beavatkozások A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Gyermekek és serdülők A 2-es típusú diabetes mellitus diagnózisát a metformin-kezelés megkezdése előtt igazolni kell. Az egy évig tartó, kontrollált klinikai vizsgálatok szerint nem észlelték a metformin növekedésre és a pubertásra gyakorolt hatását, de erre vonatkozó hosszú távú vizsgálati adatok nem állnak rendelkezésre. Ezért a metforminnal kezelt gyermekeknél, különösen prepubertás korban, a metformin e paraméterekre gyakorolt hatását ajánlott gondosan nyomon követni. 10-12 év közötti gyermekek Mindössze tizenöt 10 és 12 év közötti gyermeket vontak be a gyermekekkel és serdülőkkel végzett kontrollált klinikai vizsgálatokba. Bár a metformin hatásosságát és biztonságosságát tekintve nem volt különbség e gyermekek és náluk idősebb gyermekek és serdülők között, különös óvatosság szükséges a 10-12 éves gyermekeknek történő felírásakor. Egyéb óvintézkedések - Valamennyi betegnek folytatnia kell a nap folyamán egyenletesen elosztott szénhidrátot tartalmazó diétát. A túlsúlyos betegeknek továbbra is kalóriaszegény diétát kell tartaniuk. - A diabetes ellenőrzésére szolgáló rutin laboratóriumi teszteket rendszeresen el kell végezni. - A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. A metformin adagjának, illetve a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél B12-vitamin-hiányt okozó ismert kockázati tényezők állnak fenn, növekszik az alacsony B12-vitamin-szint kockázata. B12-vitamin-hiány gyanúja (például vérszegénység vagy neuropathia) esetén monitorozni kell a B12-vitamin szérumszintjét. B12-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél időszakos B12-vitamin-szint monitorozására lehet szükség. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően. - A metformin önmagában nem okoz hypoglykaemiát, azonban óvatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal vagy más orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal vagy meglitinidekkel) kombinációban adják. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Monoterápiában a metformin nem okoz hypoglykaemiát, ezért nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor a betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia veszélyére, ha a metformint más antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal, inzulinnal vagy meglitinidekkel) kombinációban alkalmazzák. 4.9 Túladagolás A metformin-hidroklorid 85 g-os adagjáig hypoglykaemiát nem tapasztaltak, bár laktátacidózis előfordult ilyen körülmények között. A metformin jelentős túladagolása vagy az együtt járó rizikófaktorok laktátacidosishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgős orvosi ellátást igénylő állapot, amely kórházi kezelést igényel. A hemodialízis a leghatékonyabb módszer a laktát és a metformin szervezetből való eltávolítására. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttadása nem ajánlott: Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. Jódtartalmú kontrasztanyagok: A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Óvatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros monitorozása szükséges. Intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkező gyógyszerek (pl. a glükokortikoidok [szisztémás és lokális alkalmazás esetén] és szimpatomimetikumok) Gyakoribb vércukorszint-monitorozásra lehet szükség, különösen a kezelés kezdetén. Amennyiben szükséges, a metformin dózisát módosítani kell ilyen gyógyszerrel folytatott terápia alatt és annak abbahagyása esetén. Organikus kation transzporterek (OCT) A metformin az OCT1 és OCT2 transzporternek is szubsztrátja. Együttadása metforminnal: - Az OCT1-inhibitorok (mint például a verapamil) csökkenthetik a metformin hatékonyságát. - Az OCT1-induktorok (mint például a rifampicin) fokozhatják a metformin gastro-intestinalis felszívódását és hatékonyságát. - Az OCT2-inhibitorok (mint például a cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkenthetik a metformin vesén keresztül történő kiválasztását és ez a metformin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. - Az OCT1- és OCT2- inhibitorok (mint például a crizotinib és olaparib) megváltoztathatják a metformin hatásosságát és vesén keresztüli eliminációját. Ezért óvatossággal kell eljárni, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja megemelkedhet. Ha szükséges, megfontolandó a metformin dózismódosítása, mivel az OCT-inhibitorok/induktorok megváltoztathatják a metformin hatékonyságát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A kezelés kezdetekor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság, amelyek a legtöbb esetben maguktól elmúlnak. Ennek elkerülésére ajánlatos a metformin napi adagját 2-3 részre elosztani, és lassan emelni az adagokat. A következő mellékhatások jelentkezhetnek metformin-terápia mellett. Az előfordulási gyakoriságot a következőképpen határozzák meg: nagyon gyakori (?1/10) gyakori ( ?1/100 - <1/10) nem gyakori (?1/1000 - <1/100) ritka ( ?1/10 000 - <1/1000) nagyon ritka (<1/10000) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Az egyes gyakorisági kategórián belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszeri kategória Mellékhatások Gyakoriság Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent B12-vitamin-szint vagy B12-vitamin-hiány (lásd 4.4 pont) gyakori Laktátacidosis (lásd 4.4 pont) nagyon ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek Megváltozott ízérzés gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyomor-bélrendszeri rendellenességek, mint hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság. Ezek a nem kívánatos hatások többnyire a terápia kezdetén jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán meg is szűnnek. Megelőzésük céljából a metformint 2-3 részletben, étkezés közben vagy azt követően javasolt bevenni. A dózis lassú emelése szintén javíthatja a gasztrointesztinális toleranciát. nagyon gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májfunkciós eltérések a tesztekben, vagy hepatitis izolált esetei, amelyek a metformin abbahagyását követően megszűnnek. nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrreakciók, mint erythema, pruritus, urticaria nagyon ritka Gyermekek és serdülők A szakirodalmi és a fogalomba hozatalt követően gyűjtött adatok, valamint a kontrollált klinikai vizsgálatok alapján, amelyek a 10-16 év közötti, 1 évig kezelt gyermekekre korlátozódtak, a mellékhatások természetükben és súlyosságukban hasonlóak voltak a felnőtteknél leírtakéhoz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vércukorszintet csökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok. Biguanidok ATC kód: A10BA02 Hatásmechanizmus A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, amely egyaránt csökkenti a bazális és a postprandialis hyperglykaemiát. Az inzulinszekréciót nem serkenti, ezért nem okoz hypoglykaemiát. A metformin csökkenti a bazális hyperinsulinaemiát, és inzulinnal kombinálva csökkenti az inzulinszükségletet. A metformin több módon fejtheti ki antihyperglykaemiás hatását: A metformin csökkenti a máj glükóztermelését. A metformin elősegíti a perifériás glükózfelvételt és -felhasználást; részben az inzulinhatás fokozása révén. A metformin megváltoztatja a glükóz metabolizmusát a bélben: megnő a keringésből történő felvétel, és csökken a táplálékból történő felszívódás. A bélnek tulajdonítható további mechanizmusok közé tartozik a glukagonszerű peptid 1 (GLP-1) felszabadulásának növekedése és az epesav-visszaszívódás csökkenése. A metformin megváltoztatja a bél mikrobiomját. A metformin javíthatja a lipidprofilt hiperlipidémiás egyénekben. Klinikai vizsgálatokban a metformin adását testtömeg-stabilizálódás vagy kismértékű testtömeg-vesztés kísérte. A metformin egy adenozin-monofoszfát-protein-kináz (AMPK) aktivátor, és fokozza a sejtmembrán glükóz-transzporterek (GLUT) valamennyi típusának transzportkapacitását. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) bebizonyította a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt betegek intenzív vércukorkontrolljának hosszú távú kedvező hatását. Az eredmények elemzése olyan túlsúlyos betegeknél, akiket az előzetes diéta eredménytelensége miatt metforminnal kezeltek, a következőket mutatta: - valamennyi, diabetes indukálta szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns mértékű csökkenése volt megfigyelhető a metformin-csoportban (29,8 eset/1000 beteg-év), összevetve a csak diétán levő csoporttal (43,3 eset/1000 beteg-év), p = 0,0023; illetve összevetve a kombinált szulfanilurea és az inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 beteg-év), p = 0,0034; - szignifikáns mértékű csökkenés volt megfigyelhető a diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút kockázatában: metformin-hidroklorid-csoportban 7,5 eset/1000 beteg-év, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 beteg-év, p = 0,017; - szignifikáns mértékű csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút kockázatában: a metformin-csoportban 13,5 eset/1000 beteg-év, a csak diétát tartó csoportban ezzel szemben 20,6 eset/1000 beteg-év (p = 0,011), míg a kombinált szulfanilurea- és inzulin-monoterápiás csoportban 18,9 eset/1000 beteg-év (p = 0,021); - szignifikáns csökkenést találtak a myocardialis infarctus abszolút kockázatában: a metforminnal kezelt csoportban 11 eset/1000 beteg-év, míg a csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 beteg-év (p = 0,01) volt. Szulfanilureához másodvonalbeli terápiaként hozzáadott metformin esetén nem volt kimutatható klinikailag előnyös hatás. 1-es típusú diabetesben a metformin és az inzulin kombinációját alkalmazták válogatott beteganyagnál, de a kombinációs kezelés klinikai előnyeit nem sikerült hivatalosan igazolni. Gyermekek és serdülők Korlátozott létszámú, 10-16 év közötti gyermekeknél végzett, egy éves kontrollált klinikai vizsgálatok során hasonló szénhidrátanyagcsere-választ észleltek, mint felnőtteknél. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A metformin-hidroklorid tabletták egyszeri orális adagjának alkalmazását követően a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) megközelítőleg 2,5 órán belül éri el (tmax). Az 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid filmtabletta abszolút biohasznosulása egészségeseknél kb. 50-60%. Egyszeri orális adag bevételét követően 20-30% volt a széklettel ürülő, fel nem szívódott frakció. Orális alkalmazást követően a metformin felszívódása nem teljes, és telíthetőség jellemzi. Feltételezhető, hogy a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A javasolt metformin adagok és adagolási sémák esetén az egyensúlyi plazmakoncentráció 24-48 órán belül alakul ki, és általában nem éri el az 1 µg/ml-t. Kontrollált klinikai vizsgálatokban a metformin maximális plazmaszintje (Cmax) nem haladta meg az 5 µg/ml-t, még a maximális dózis alkalmazása esetén sem. A táplálék csökkenti és enyhén elnyújtja a metformin felszívódását. Egy 850 mg-os tabletta bevételét követően a maximális plazmakoncentráció 40%-kal, az AUC (görbe alatti terület) 25%-kal csökkent, és a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő 35 perccel megnyúlt. Ezen adatok klinikai jelentősége nem ismert. Eloszlás A plazmafehérjéhez való kötődés mértéke elhanyagolható. A metformin bejut a vörösvértestekbe. A vérben észlelt csúcskoncentráció alacsonyabb, mint a plazmában, és hozzávetőlegesen azonos időben jelentkezik. A vörösvértestek másodlagos megoszlási teret jelenthetnek. Az átlagos megoszlási térfogat (Vd) 63-276 liter között változik. Biotranszformáció A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél nem mutattak ki metabolitot. Elimináció A metformin renális clearance-e >400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomeruláris filtrációval és tubuláris szekrécióval választódik ki. Egyszeri orális adagolást követően a végső eliminációs felezési idő kb. 6,5 óra. Ha a vesefunkció károsodik, a renális clearance a kreatinin-clearance-szel arányosan csökken, így a felezési idő megnyúlik, mely a metformin plazmaszintjének megemelkedéséhez vezet. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A rendelkezésre álló adatok közepes fokú vesekárosodásra vonatkozóan ritkák, és nem adnak megbízható becslést a metformin szisztémás expozíciójára ezen betegcsoport esetében, összehasonlítva a normál veseműködéssel. Ezért a dózismódosítást a klinikai hatásossági/tolerabilitási szempontok alapján kell megtenni (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Egyszeri dózissal végzett vizsgálat: egyszeri 500 mg metformin-hidroklorid adagot követően gyermekeknél hasonló farmakokinetikai profil volt megfigyelhető, mint egészséges felnőtteknél. Többszöri dózissal végzett vizsgálat: az adatok egy vizsgálatra korlátozódnak. Egy héten át napi 2-szer 500 mg metformin adását követően beteg gyermekeknél a maximális plazmakoncentráció (Cmax) kb. 33%-kal, a szisztémás expozíció (AUC0-t) pedig kb. 40%-kal csökkent azokhoz a cukorbeteg felnőttekhez viszonyítva, akik 14 napig napi 2-szer 500 mg-ot kaptak. Tekintettel arra, hogy az adagokat egyedileg, a vércukorszint alakulásához kell igazítani, az adatok limitált klinikai jelentőséggel bírnak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 15, 30, 60, 120, 180 és 600 (20×30) filmtabletta PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Wörwag Pharma GmbH & Co. KG Flugfeld-Allee 24 71034 Böblingen Németország Email: info@woerwagpharma.com 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-8209/08 (30×) OGYI-T-8209/09 (120×) OGYI-T-8209/13 (60×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. május 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. június 4. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. november 30. 2 OGYÉI/61000/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A nem kontrollált hyperglykaemia a fogamzás időszakában és a terhesség alatt, a veleszületett rendellenességeknek, a terhesség elvesztésének, a terhességi magas vérnyomásnak, a preeklampsziának, és a perinatális mortalitásnak a fokozott kockázatával jár. Fontos, hogy a vércukorszintet szorosan a normál értékhez közelre állítsuk be a terhesség alatt, ezáltal csökkentve a hyperglykaemiával összefüggő káros következmények kockázatát az anya és gyermeke számára. A metformin átjut a placentán, akár az anyai szintekkel azonos koncentrációkat elérve. Egy regiszter alapú kohorszvizsgálat és terhes nőkről (több mint 1000 kitett kimenetel) közzétett nagy mennyiségű adat (metaanalízisek, klinikai vizsgálatok és nyilvántartások) nem jelezte veleszületett rendellenességek, sem magzati/újszülött toxicitás előfordulásának megnövekedett kockázatát perikoncepciós fázisban és/vagy a terhesség alatt történő metformin-expozíciót követően. Korlátozott számú és nem egyértelmű bizonyítékok állnak rendelkezésre a méhen belül metformin-expozíciónak kitett gyermekek testtömegére gyakorolt hosszú távú hatásról. Úgy tűnik, hogy a metformin nem befolyásolja a motoros és szociális fejlődést 4 éves korig a terhesség alatt expozíciónak kitett gyermekeknél, bár a hosszú távú eredményekre vonatkozó adatok korlátozottak. Klinikailag indokolt esetekben, a metformin alkalmazása megfontolható inzulin kiegészítéseként vagy alternatívájaként terhesség alatt vagy a fogamzás időszakában. Szoptatás A metformin kiválasztódik az anyatejbe. Nem figyeltek meg káros mellékhatásokat anyatejjel táplált újszülöttek, illetve csecsemők esetében. Mindazonáltal, mivel csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre, az anyatejjel való táplálás nem javasolt metforminnal való kezelés ideje alatt. Meg kell fontolni a szoptatás befejezését, számításba véve a szoptatás előnyeit és a gyermeknél előforduló mellékhatások lehetséges kockázatát. Termékenység Hím és nőstény patkányok termékenységét nem befolyásolja metformin adása még 600 mg/ttkg/nap dózisban sem, amely megközelítőleg háromszorosa a maximálisan javasolt, testfelülethez viszonyított humán dózisnak. | 
