Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletta Piros és fehér színű, hosszúkás alakú, 5,2 mm-es kétrétegű tabletta, mélynyomású 'H4' kóddal és a gyártó cégjelzésével ellátva. MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletta Piros és fehér színű, hosszúkás alakú, 6,2 mm-es kétrétegű tabletta, mélynyomású 'H8' kóddal és a gyártó cégjelzésével ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBoehringer Ingelheim International GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletta 40 mg telmizartán és 12,5 mg hidroklorotiazid tablettánként. MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletta 80 mg telmizartán és 12,5 mg hidroklorotiazid tablettánként. Ismert hatású segédanyagok MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletta Egy tabletta 112 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz, ami 107 mg vízmentes laktóznak felel meg. Egy tabletta tabletta 169 mg szorbitot (E420) tartalmaz. MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletta Egy tabletta 112 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz, ami 107 mg vízmentes laktóznak felel meg. Egy tabletta 338 mg szorbitot (E420) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát Kukoricakeményítő Meglumin Mikrokristályos cellulóz Povidon (K25) Vörös vas-oxid (E172) Nátrium-hidroxid Karboximetil-keményítő-nátrium (A-típusú) Szorbit (E420). Javallat4.1 Terápiás javallatok Esszenciális hypertonia kezelése. A MicardisPlus állandó dózisösszetételű (40 mg telmizartánt és 12,5 mg hidroklorotiazidot (HCTZ) tartalmazó, valamint 80 mg telmizartánt és 12,5 mg HCTZ-t tartalmazó) kombinált készítmény felnőttek számára, melynek alkalmazása abban az esetben javallt, ha telmizartán-monoterápiával nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az állandó dózisösszetételű kombinált készítmény alkalmazása azoknak a betegeknek javasolt, akiknek a vérnyomása telmizartánnal önmagában nem megfelelően beállított. Az állandó összetételű kombináció alkalmazása előtt ajánlott az összetevők adagját külön-külön, egyénre szabottan meghatározni. Ha klinikailag indokolt, közvetlenül át lehet térni monoterápiáról az állandó kombináció alkalmazására. • Napi egy MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletta adható, ha Micardis 40 mg tablettával nem normalizálható a beteg vérnyomása. • Napi egy MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletta adható, ha Micardis 80 mg tablettával nem normalizálható a beteg vérnyomása. Idősek Nem szükséges módosítani az adagolást. Károsodott veseműködés Időszakosan ajánlott ellenőrizni a veseműködést (lásd 4.4 pont). Károsodott májműködés Enyhe-középsúlyos májkárosodás esetén a napi adag nem lehet több egy MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablettánál. Súlyos májkárosodásban az állandó dózisösszetételű kombinált készítmény alkalmazása ellenjavallt. A tiazid-diuretikumokat beszűkült májműködésű betegek esetében körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az állandó dózisösszetételű kombinált készítmény biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az állandó dózisösszetételű kombinált tabletta naponta egyszeri, szájon át történő alkalmazásra szánt készítmény, amit étkezéssel együtt vagy attól függetlenül, folyadékkal kell bevenni. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A MicardisPlus-t a tabletta higroszkópos tulajdonsága miatt a zárt buborékcsomagolásban kell tárolni. A tablettát csak röviddel a bevétel előtt szabad kivenni a buborékcsomagolásból (lásd 6.6 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Más szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység (a HCTZ szulfonamid-származék). • A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). • Cholestasis és az epeutak obstructiv rendellenességei. • Súlyos májműködési zavar. • Súlyos veseműködési zavar (kreatinin-clearance < 30 ml/perc). ? Refrakter hypokalaemia, hypercalcaemia. A telmizartán/HCTZ egyidejű alkalmazása aliszkiren tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Terhesség Angiotenzin II (ATII)-receptor antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Májkárosodás A telmizartán/HCTZ nem adható cholestasisban, epeúti elzáródásban, vagy súlyos májelégtelenségben (lásd 4.3 pont), ugyanis a telmizartán javarészt az epével ürül ki a szervezetből. Ezekben a betegekben a telmizartán hepaticus clearance-ének csökkenése várható. Ezen kívül, a telmizartán/HCTZ-t beszűkült májműködésű, vagy progrediáló májbetegségben szenvedő betegeken körültekintően kell alkalmazni, mert ezekben az állapotokban a folyadék- és elektrolitháztartás egyensúlyának kisebb megingásai is májcomát idézhetnek elő. Májkárosodásban nincsenek klinikai tapasztalatok a telmizartán/HCTZ alkalmazásával. Renovascularis hypertonia Kétoldali arteria renalis szűkület, vagy az egyetlen funkcionáló vese artériájának szűkülete esetén, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szerekkel való kezelés súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának veszélyével jár. Veseműködés zavara és vesetranszplantáció A telmizartán/HCTZ-t súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont). Veseátültetésen nemrégiben átesett betegeknél nincsenek tapasztalatok a telmizartán/HCTZ alkalmazásával. Enyhe-középsúlyos vesekárosodásban szenvedők telmizartán/HCTZ-kezelésével kevés a tapasztalat, ezért célszerű időszakosan ellenőrizni a szérum kálium-, kreatinin- és húgysavszintjét. Vesekárosodásban a tiaziddiuretikumok adása kapcsán azotaemia fordulhat elő. Intravascularis hypovolaemia Symptomaticus hypotonia léphet fel, különösen a gyógyszer első adagja után azon betegekben, akikben kifejezett volumen- és/vagy nátriumhiány alakult ki nagy dózisú diuretikus kezelés, diétás sómegvonás, ill. hasmenés vagy hányás következtében. Ennek megfelelően, a telmizartán/HCTZ adagolásának elkezdése előtt ezeket az állapotokat normalizálni kell. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren egyidejű alkalmazása fokozza a hipotónia, hiperkalémia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt. Egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó állapotok Olyan betegekben, akiknek a vascularis tónusa és a vesefunkciója elsősorban a renin-angiotenzinaldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos congestiv szívelégtelenség vagy vesebetegség, ideértve az arteria renalis stenosisát), az e rendszerre ható gyógyszerekkel való kezelés során akut hypotoniát, hyperazotaemiát, oliguriát vagy ritkán akut veseelégtelenséget észleltek (lásd 4.8 pont). Primer aldosteronismus A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása útján ható gyógyszerek primer aldosteronismusban rendszerint hatástalanok, ezért nem javasolt a telmizartán/HCTZ alkalmazása. Aorta- és mitralis stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia Más vazodilatátorokhoz hasonlóan fokozott óvatosság ajánlott aortastenosis vagy mitralis stenosis és hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia esetén. Anyagcsere- és endokrin hatások A tiazid-kezelés ronthatja a glükóz-toleranciát, míg a telmizartán diabeteses betegeknél inzulin- vagy antidiabetikus kezelés mellett hypoglykaemiát okozhat. Ezért ezeknél a betegeknél megfontolandó a vércukorszint ellenőrzése, továbbá az inzulin vagy az antidiabetikumok adagjának módosítása válhat szükségessé. A latens diabetes a tiazid-kezelés ideje alatt manifesztálódhat. Tiazid-diuretikumok alkalmazása során a szérum koleszterin- és trigliceridszintje emelkedik, mindazonáltal a gyógyszerben található, 12,5 mg-os tiazid adagokkal kapcsolatosan alig vagy egyáltalán nem észleltek ilyen hatást. A tiazid-kezelés során hyperuricaemia, ill. típusos köszvényes roham alakulhat ki. Elektrolitegyensúly-zavar Mint a diuretikummal kezelt betegeknél általában, megfelelő időközönként meg kell határozni a szérum-elektrolitok szintjét. A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid, felboríthatják a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyát (hypokalaemia, hyponatraemia és hypochloraemiás alkalosis alakulhat ki). Ennek figyelmeztető jelei: szájszárazság, szomjúságérzés, gyengeség, levertség, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalmak vagy -görcsök, izomgyengeség, alacsony vérnyomás, oliguria, tachycardia, gastrointestinalis zavarok, pl. émelygés, hányás (lásd 4.8 pont). - Hypokalaemia Noha a tiazid-diuretikumokkal végzett kezelés ideje alatt kialakulhat hypokalaemia, az egyidejűleg alkalmazott telmizartán csökkentheti a diuretikum okozta hypokalaemiát. Fokozott a hypokalaemia kockázata májcirrózisban szenvedőknél, erős diuresis kialakulása esetén, elégtelen per os elektrolitbevitel esetén, továbbá egyidejű kortikoszteroid- vagy adrenokortikotróp hormon (ACTH)-kezelés esetén (lásd 4.5 pont). - Hyperkalaemia Ezzel ellentétben, a gyógyszer telmizartán komponense angiotenzin II (AT1) -receptorokat gátló hatásának köszönhetően hyperkalaemia fordulhat elő. Jóllehet a telmizartán/HCTZ alkalmazása során nem észleltek klinikai szempontból számottevő hyperkalaemiát, a hyperkalaemia kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik a beszűkült veseműködés és/vagy a szívelégtelenség, valamint a diabetes mellitus. Kálium-megtakarító diuretikumokat, káliumpótló készítményeket, ill. káliumot tartalmazó sóhelyettesítő készítményeket óvatosan kell adni telmizartán/HCTZ-t szedő betegeknek (lásd 4.5 pont). - Hyponatraemia és hypochloraemiás alkalosis Nincs arra bizonyíték, hogy a telmizartán/HCTZ csökkentené vagy megelőzné a diuretikum-okozta hyponatraemia kialakulását. A klorid-hiány rendszerint csekély, általában nem szükséges korrigálni. - Hypercalcaemia A tiazidok csökkenthetik a vizelettel történő kalcium-ürítést, ill. a szérum kalciumszint intermittáló és kismértékű emelkedését idézhetik elő, a kalcium-anyagcsere ismert rendellenességeinek fennállása nélkül. A kifejezett hypercalcaemia lappangó hyperparathyreosis jele lehet. A mellékpajzsmirigyműködés vizsgálatok elvégzése előtt fel kell függeszteni a tiazidok adását. - Hypomagnesaemia A tiazidok fokozzák a vizelettel történő magnézium-ürítést, emiatt hypomagnesaemia alakulhat ki (lásd 4.5 pont). Etnikai különbségek Egyéb angiotenzin II-receptor antagonistákhoz képest a telmizartán láthatóan kevésbé csökkenti a vérnyomást fekete bőrű, mint nem fekete bőrű betegekben. Ennek feltehetően az az oka, hogy a fekete bőrű hypertoniás populációban gyakoribb az alacsony reninszint. Egyéb Miként más antihipertenzív szerek esetében is, ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben a vérnyomás túlzott csökkentése myocardialis infarctus vagy stroke kialakulásához vezethet. Általános Túlérzékenységi reakció HCTZ-vel szemben nem feltétlenül csak olyan betegekben fordulhat elő, akiknek a kórelőzményében allergia vagy asthma bronchiale szerepel, de nagyobb a valószínűsége ilyen kórelőzmény esetén. Tiazid-diuretikumokkal, beleértve HCTZ-vel kezelt betegeken systemás lupus erythematosus fellángolását vagy aktiválódását is észlelték. Tiazid-diuretikumok kapcsán fényérzékenységi reakciók eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció jelentkezik, a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum ismételt adását szükségesnek ítélik, javasolt a napnak vagy mesterséges UVA fénynek kitett területek védelme. Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder akut zárt zugú glaucoma: A hidroklorotiazid egy szulfonamid, ami idioszinkráziás reakciót válthat ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis folyadékot, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom akut megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid adásának a milőbbi abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás változatlanul magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak az anamnaesisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia. Nem melanóma típusú bőrrák A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a HCTZ növekvő kumulatív dózisával összefu¨ ggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőru¨ ket - ku¨ lönös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felu¨ l kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a MicardisPlus adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel. Laktóz A MicardisPlus tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szevedő betegek a készítményt nem szedhetik. Szorbit MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletta A MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletta 169 mg szorbitot tartalmaz. MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletta A MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletta 338 mg szorbitot tartalmaz tablettánként. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a készítmény nem alkalmazható. Egy tabletta kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A MicardisPlus befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A telmizartán/HCTZ szedésekor esetenként szédülés vagy álmosság léphet fel. 4.9 Túladagolás A telmizartán túladagolásáról korlátozott mennyiségű humán adat áll rendelkezésre. Nem ismert, hogy a hemodialízis milyen mértékben képes a HCTZ-t eltálvolítani. Tünetek A telmizartán túladagolása után leginkább hypotonia és tachycardia kialakulása várható, azonban bradycardiáról, szédülésről, hányásról, emelkedett szérum kreatininszintről és akut veseelégtelenségről is beszámoltak. A HCTZ-túladagolás erőteljes diuresis kiváltásával elektrolit-hiányt (hypokalaemiát, hypochloraemiát) és hypovolaemiát idéz elő. A túladagolás leggyakoribb tünete a hányinger és az aluszékonyság. A hypokalaemia izomgörcsöket okozhat és/vagy súlyosbíthatja az egyidejűleg adott digitálisz glikozidok, ill. egyes antiarrhythmiás szerek okozta szívritmuszavarokat. Kezelés A telmizartán hemodialízissel nem távolítható el a vérkeringésből. A beteg állapotát gondosan monitorozni kell, tüneti és szupportív kezelés szükséges. A kezelés a bevétel óta eltelt idő hosszától és a tünetek súlyosságától függ. Javasolt a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Kedvező hatásúnak bizonyulhat túladagoláskor az aktív szén is. A szérum elektrolitok és a kreatinin szintjét sűrűn kell ellenőrizni. Hypotonia kialakulása esetén hanyatt kell fektetni a beteget, és gyors intravénás elektrolités folyadékpótlást kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Lítium A szérum lítium koncentrációjának reverzíbilis emelkedését, ill. toxicitásának fokozódását észlelték, ha lítiumot és angiotenzin-konvertáló enzim-gátlót együttesen adtak. Ritkán angiotenzin II-receptor antagonisták adásakor is beszámoltak erről (pl. telmizartán/HCTZ). Ezért lítium és telmizartán/HCTZ együttes adása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Ha elengedhetetlen ennek a kombinációnak az alkalmazása, akkor ennek ideje alatt a szérum lítiumszintjét gondosan monitorozni kell. Káliumvesztést és hypokalaemiát okozó gyógyszerek (pl. a káliumürítést fokozó egyéb diuretikumok, hashajtók, kortikoszteroidok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G nátrium, szalicilsav és származékai) Ilyen anyagok és HCTZ-telmizartán kombináció egyidejű alkalmazásakor ajánlatos ellenőrizni a plazma káliumszintjét. Az említett gyógyszerek potencírozhatják a HCTZ szérum káliumszintet csökkentő hatását (lásd 4.4 pont). Káliumszintet emelő és hyperkalaemiát okozó gyógyszerek (pl. ACE-inhibitorok, káliumvisszatartó diuretikumok, káliumpótló készítmények, káliumot tartalmazó sóhelyettesítő készítmények, ciklosporin és egyéb gyógyszerek, mint heparin-nátrium) Ilyen gyógyszerek és HCTZ-telmizartán kombináció egyidejű alkalmazásakor ajánlatos ellenőrizni a plazma káliumszintjét. Más, a renin-angiotenzin rendszert gátló gyógyszerek alkalmazásával szerzett tapasztalatok alapján, a felsorolt gyógyszerek emelhetik a szérum káliumszintjét, ezért együttes adásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek, melyek hatását a szérum káliumszint zavara befolyásolja Időközönként ellenőrizni kell a káliumszintet és az EKG-t, ha a telmizartán/HCTZ-t szérum kálium szint eltérést okozó gyógyszerekkel (pl. digitálisz glikozidok, antiarrhythmikumok), valamint a következő, torsades de pointes kamrai tachycardiát okozó gyógyszerekkel (köztük egyes antiarrhythmiás szerek) adják együtt, a hypokalaemia ugyanis torsades de pointes kialakulására hajlamosít: - I a osztályú antiarryhythmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid) - III osztályú antiarryhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) - egyes antipszichotikumok (pl. tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, primozid, haloperidol, droperidol) - egyéb szerek (pl. bepridil, cizaprid, difemanil, eritromicin iv., halofantrin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin iv.) Digitálisz glikozidok A tiazid okozta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia elősegíti a digitálisz okozta szívritmuszavarok kialakulását (lásd 4.4 pont). Digoxin Ha a telmizartánt digoxinnal adták együtt, a digoxin csúcs plazmakoncentrációjának (49%) és a mélyponti koncentrációjának (20%) közepes mértékű emelkedését figyelték meg. A telmizartán kezelés elkezdésekor, módosításakor és leállításakor a digoxinszintet monitorozni kell, hogy az a terápiás tartományban maradjon. Egyéb vérnyomáscsökkentők A telmizartán fokozhatja az egyidejűleg adott egyéb antihipertenzívumok vérnyomáscsökkentő hatását. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hipotóniát, hiperkalémiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Antidiabetikumok (orális készítmények és inzulin) Az antidiabetikum adagjának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.4 pont). Metformin Körültekintően kell alkalmazni a metformint, a HCTZ okozta esetlegesen funkcionális veseelégtelenség következtében kialakult laktát acidosis veszélye miatt. Kolesztiramin és kolesztipol gyanták A HCTZ felszívódása csökken anioncserélő gyanták jelenlétében. Nem szteroid gyulladásgátlók A nem szteroid gyulladáscsökkentők (úgymint a gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2 gátlók és nem szelektív nem szteroid gyulladáscsökkentők) csökkenthetik a tiazid-diuretikumok vizelethajtó, natriureticus és vérnyomáscsökkentő hatását, és csökkenthetik az angiotenzin II-receptor antagonisták antihipertenzív hatását. Néhány károsodott vesefunkciójú betegnél (pl. dehidrált betegek, idős betegek beszűkült vesefunkcióval) az angiotenzin II-receptor antagonisták és ciklooxigenáz-gátlók egyidejű alkalmazása a vesefunkció további rosszabbodását, esetleg heveny veseelégtelenséget eredményezhet, mely általában reverzíbilis. Emiatt a kombináció csak óvatosan alkalmazható, különösen időseknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell, illetve megfontolandó a vesefunkciónak az egyidejű kezelés megkezdését követően, illetve azután bizonyos időközönként történő ellenőrzése. Egy vizsgálatban a telmizartán és a ramipril együttadása a ramipril és a ramiprilát AUC0-24- és Cmax-értékének 2,5-szeres növekedéséhez vezetett. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert. Presszoraminok (pl. noradrenalin) A presszoraminok hatása csökkenhet. Nem-depolarizáló izomrelaxánsok (pl. tubokurarin) A HCTZ potencírozhatja a nem-depolarizáló izomrelaxánsok hatását. Köszvény elleni szerek (pl. probenecid, szulfinpirazon és allopurinol) A HCTZ hatására emelkedhet a szérum húgysavszintje, ezért az uricosuriás szerek adagjánakk módosítása válhat szükségessé. Indokolt lehet a probenecid és a szulfinpirazon adagjának emelése. Tiazid egyidejű adása esetén fokozódhat az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakció kockázata. Kalciumsók A tiazid-diuretikumok a kalciumürítés csökkentése révén emelhetik a szérum kalciumszintjét. Ha kalciumpótló készítmények vagy kalciummegtakarító gyógyszerek (pl. D-vitamin-terápia) alkalmazása szükséges, monitorozni kell a szérum kalciumszintjét és a mért értékeknek megfelelően módosítani az adagokat. Béta-blokkolók és diazoxid A tiazidok fokozhatják a béta-blokkolók és a diazoxid vércukorszint-emelő hatását. Antikolinerg szerek (pl. atropin, biperidén) A gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés ütemének csökkentése révén fokozhatják a tiaziddiuretikumok biohasznosulását. Amantadin A tiazidok növelhetik az amantadin mellékhatásainak kockázatát. Citotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) A tiazidok a renalis kiválasztás csökkentése révén fokozhatják a citotoxikus gyógyszerek myelosuppressiv hatását. Farmakológiai tulajdonságaik alapján várható, hogy a következő gyógyszerek fokozhatják valamennyi típusú vérnyomáscsökkentő, köztük a telmizartán antihipertenzív hatását: baklofen, amifosztin. Ezenkívül az orthostaticus hypotoniát az alkohol, barbiturátok, nyugtatók, illetve az antidepresszánsok súlyosbíthatják. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatás a szédülés volt. A súlyos angiooedema a ritkán (? 1/10 000 < 1/1 000) előforduló mellékhatások között szerepel. A mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága a telmizartán/HCTZ-t szedők és a csak telmizartánnal kezeltek közt hasonló volt az 1471 betegben végzett, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokban, melyekben a betegek vagy telmizartánt és HCTZ-t (n = 835), vagy csak telmizartánt kaptak (n = 636). A mellékhatások gyakorisága nem függött az alkalmazott gyógyszeradag nagyságától, vagy a betegek nemétől, életkorától és rasszbeli sajátosságaitól. A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő táblázat bemutatja az összes mellékhatást - szervrendszerek szerint csoportosítva -, melyeket klinikai vizsgálatokban észleltek, és a telmizartán + HCTZ kombinációjával kezelt betegekben a placebo-csoporthoz képest gyakrabban fordultak elő (p ? 0,05). Olyan mellékhatások, melyek a készítmény egyes összetevőinek külön-külön való adásakor felléptek, de a klinikai vizsgálatok során nem észlelték, a telmizartán/HCTZ alkalmazása során kialakulhatnak. A mellékhatásokat gyakoriság szerint, a következő egyezményes módon osztályoztuk: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100-< 1/10), nem gyakori (? 1/1000-< 1/100), ritka (? 1/10 000-< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Ritka: Bronchitis, pharyngitis, sinusitis Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: Systemás lupus erythematosus fellángolása vagy aktiválódása1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: Hypokalaemia Ritka: Hyperuricaemia, hyponatraemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: Ritka: Idegrendszeri betegségek és tünetek Szorongás Depresszió Gyakori: Nem gyakori: Ritka: Szembetegségek és szemészeti tünetek Szédülés Syncope, paraesthesia Insomnia, alvászavar Ritka: Látászavarok, homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Tachycardia, arrhythmia Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: Hypotonia, orthostaticus hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: Dyspnoe Ritka: Respirációs distressz (beleértve a pneumonitist és a pulmonaris oedemát is) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Hasmenés, szájszárazság, flatulencia Ritka: Hasi fájdalom, székrekedés, emésztési zavar, hányás, gyomorhurut Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka: Kóros májfunkciós értékek/májbetegség2 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Ritka: Angiooedema (halálos kimenetellel is), erythema, pruritus, bőrkiütés, hyperhidrosis, urticaria A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: Hátfájás, izomgörcs, myalgia Ritka: Arthralgia, izommerevség, végtagfájdalom A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Erectilis dysfunctio Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: Mellkasi fájdalom Ritka: Influenzaszerű tünetek, fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: Emelkedett húgysavszint a vérben Ritka: Emelkedett kreatininszint a vérben, emelkedett kreatinin-foszfokináz-aktivitás a vérben, emelkedett májenzim-aktivitás 1: a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján. 2: a további információkat lásd az "A kiválasztott mellékhatások leírása" alpontban. További tudnivalók az egyes hatóanyagokról A készítmény összetevőinek önálló alkalmazása során korábban megfigyelt mellékhatások MicardisPlus tablettát szedő betegekben is előfordulhatnak, ha a klinikai vizsgálatok résztvevőin nem is észlelték azokat. Telmizartán: A mellékhatások gyakorisága hasonló volt a placebót kapó és a telmizartánnal kezelt betegeknél. A placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során a mellékhatások összesített gyakorisága általánosságban hasonló volt a telmizartánnal kezelt betegekben (41,4%) és a placebo-kezelésben részesülőkben (43,9%). A következőkbenfelsorolt mellékhatások az ezidáig elvégzett klinikai vizsgálatok telmizartánnal kezelt hypertoniás résztvevőinél vagy 50 éves illetve annál idősebb, a cardiovascularis események kialakulásának magas kockázatával rendelkező résztvevőinél jelentkeztek. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori: Felsőlégúti fertőzések, húgyúti fertőzés, beleértve a cystitist Ritka: Sepsis, a halálos kimenetelű eseteket3 is beleértve Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Anaemia Ritka: Eosinophilia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: Túlérzékenység, anaphylaxiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: Hyperkalaemia Ritka: Hypoglykaemia (cukorbetegeknél) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Bradycardia Idegrendszeri betegségek és tünetek Ritka: Aluszékonyság Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: Köhögés Nagyon ritka: Interstitialis tüdőbetegség3 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Ritka: Gyomorpanaszok A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Ritka: Ekzema, gyógyszer okozta kiütés, toxikus bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: Arthrosis, ínfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: Vesekárosodás, beleértve a heveny veseelégtelenséget Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: Asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Ritka: Csökkent hemoglobinszint 3: a további információkat lásd az "A kiválasztott mellékhatások leírása" alpontban. Hidroklorotiazid: A hidroklorotiazid hypovolaemiát okozhat, ill. súlyosbíthatja azt, aminek következtében felborulhat az elektrolit-háztartás egyensúlya (lásd 4.4 pont). Hidroklorotiazid-monoterápia során a következő ismeretlen gyakoriságú mellékhatásokat észlelték: Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem ismert: Sialoadenitis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert: Nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: Thrombocytopenia (néha purpurával) Nem ismert: Aplasticus és haemolyticus anaemia, csontvelő-depresszió, leukopenia, neutropenia, agranulocytosis Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: Túlérzékenység, anaphylaxiás reakciók Endokrin betegségek és tünetek Nem ismert: Nem megfelelően beállított diabetes mellitus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: Hypomagnesaemia Ritka: Hypercalcaemia Nagyon ritka: Hypochloraemiás alkalosis Nem ismert: Étvágytalanság, étvágycsökkenés, elektrolit-zavarok, hypercholesterinaemia, hyperglykaemia, hypovolaemia Pszichiátriai kórképek Nem ismert: Nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Ritka: Fejfájás Nem ismert: Szédülékenység Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont) Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert: Xanthopsia, akut myopia, akut zárt zugú glaucoma, choroidealis effusio Érbetegségek és tünetek Nem ismert: Necrotizáló vasculitis Emésztőszervi betegségek és tünetek Gyakori: Hányinger Nem ismert: Hasnyálmirigy-gyulladás, gyomorpanaszok Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert: Sárgaság (hepatocelluláris vagy cholestaticus icterus) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert: Lupus-szerű tünetegyüttes, fényérzékenységi reakciók, cutan vasculitis, toxikus epidermalis necrolysis, erythema multiforme A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert: Gyengeség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert: Interstitialis nephritis, vesekárosodás, glycosuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem ismert: Láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem ismert: Emelkedett trigliceridszint A kiválasztott mellékhatások leírása: Kóros májfunkciós értékek/májbetegség A posztmarketing esetekben tapasztalt kóros májfunkciós érték/májbetegség legtöbbször japán betegeknél fordult elő. Valószínűsíthető, hogy ezek a mellékhatások a japán betegeknél gyakrabban jelentkeznek. Sepsis A PRoFESS-vizsgálatban a telmizartán esetén a placebóhoz képest a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg. A jelenség véletlen felfedezés vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet (lásd 5.1 pont). Interstitialis tüdőbetegség A gyógyszer forgalomba hozatalát követően a telmizartán szedésével időbeli összefüggésben interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették, de ok-okozati kapcsolatot nem igazoltak. Nem melanóma típusú bőrrák Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfu¨ ggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II antagonisták és diuretikumok, ATC kód: C09DA07 A MicardisPlus az angiotenzin II-receptor antagonista telmizartán és a tiazid-diuretikum hidroklorotiazid kombinációja. Ezen összetevők kombinációjának additív vérnyomáscsökkentő hatása van, nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint a komponensek önmagukban. A MicardisPlus naponta egyszer adva a teljes terápiás dózistartományban hatékonyan és kíméletesen csökkenti a vérnyomást. Hatásmechanizmus A telmizartán per os adható, hatékony és szelektív angiotenzin II, 1-es típusú (AT1) receptor antagonista. A receptorhoz nagy affinitással kötődő telmizartán leszorítja az angiotenzin II-t az annak ismert farmakológiai hatásait közvetítő AT1 receptor altípusról. Nem fejt ki semmilyen parciális agonista hatást az AT1-receptoron. Szelektíven kötődik az AT1-receptorokhoz, és a kötődés hosszú tartamú. Nem mutat affinitást más receptorokhoz (pl. AT2- vagy egyéb kevésbé karakterisztikus ATreceptorok). E receptorok funkcionális szerepe nem ismert, miként az sem, hogy az angiotenzin II, melynek szintjét a telmizartán emeli, előidézheti-e hyperstimulációjukat. Csökkenti a plazma aldoszteronszintjét; nem gátolja a plazma reninaktivitását, és nem blokkolja az ioncsatornákat. Nem gátolja a bradykinin lebontását is végző angiotenzin-konvertáló enzimet (kinináz II). Ezért nem várható, hogy a bradykinin-közvetítette mellékhatásokat potencírozza. Egészséges önkéntesekben 80 mg telmizartán adásával szinte teljes mértékben kiküszöbölhető az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás-emelkedés; ez a gátló hatás 24 órán keresztül érvényesül és még 48 óra múlva is kimutatható. A hidroklorotiazid tiazid-típusú diuretikum. A tiazid-típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok az elektrolit-reabszorpció renalis tubularis mechanizmusára hatnak, közvetlenül és hozzávetőleg azonos mértékben fokozva a nátrium- és a kloridürítést. A HCTZ vizelethajtó hatása révén csökkenti a plazmatérfogatot és fokozza a plazma reninaktivitást, valamint az aldoszteron-kiválasztást. Ennek következtében nő a vizelettel ürülő kálium és bikarbonát mennyisége, és csökken a szérum káliumszint. A telmizartán egyidejű alkalmazása - feltehetően a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén - ellensúlyozhatja ezeknek a vizelethajtóknak a káliumürítést fokozó hatását. A HCTZ mellett a diuresis 2 órán belül jelentkezik, a maximális hatás kb. 4 óra múlva következik be, és kb. 6-12 órán keresztül megmarad. Farmakodinámiás hatások Esszenciális hypertonia kezelése A telmizartán első adagjának hatása fokozatosan, 3 óra alatt fejlődik ki. A vérnyomáscsökkentő hatás rendszerint 4-8 hetes kezelés után tetőzik, és hosszú távú kezelés esetén is fennmarad. Az ambuláns vérnyomás-monitorozás eredményei alapján a vérnyomáscsökkentő hatás erőssége 24 órán keresztül állandó, beleértve a következő dózis bevétele előtti utolsó 4 órát is. Ezt megerősítették a maximális hatás időpontjában, ill. közvetlenül a következő dózis adása előtt végzett mérések, amelyek során a maradék-csúcskoncentrációk aránya egyenletesen 80% felett maradt 40 mg-os, ill. 80 mg-os dózisok alkalmazása esetén placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban. Hypertoniás betegekben a telmizartán a systolés és a diastolés vérnyomást egyaránt csökkenti, a szívfrekvenciát azonban nem módosítja. A telmizartán vérnyomáscsökkentő hatásának erőssége nem marad el más vegyületcsoportokba tartozó antihipertenzívumokétól (ezt igazolják a telmizartán és az amlodipin, az atenolol, az enalapril, a hidroklorotiazid és a lizinopril hatékonyságát összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményei). A telmizartán alkalmazásának hirtelen beszüntetése után a vérnyomás fokozatosan, néhány nap alatt tér vissza a kezelés előtti értékre, nem lép fel rebound vérnyomás-emelkedés. A száraz köhögés szignifikánsan ritkábban jelentkezett telmizartánnal kezelt betegekben, mint azokban, akiknek ACE-inhibitort adtak, azon klinikai vizsgálatokban, melyekben a két antihipertenzív kezelést hasonlították össze. Klinikai hatásosság és biztonságosság Cardiovascularis prevenció Az ONTARGET (ONgoing Telmizartán Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) vizsgálatban a telmizartán, a ramipril valamint a telmizartán és ramipril kombinációjának 25 620, olyan 55 évnél idősebb beteg cardiovascularis kimenetélére kifejtett hatását hasonlították össze, akiknek az anamnézisében koszorúér-betegség, stroke, TIA, perifériás érbetegség vagy szervkárosodással (pl. retinopathiával, balkamra hipertrófiával, makro- vagy mikroalbuminuriával) járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt, ami a cardiovascularis események szempontjából rizikópopuláció. A betegek véletlen besorolás alapján kerültek a következő három csoport valamelyikébe: telmizartán 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), vagy 80 mg telmizartán és 10 mg ramipril kombinácáiója (n = 8502), és a betegeket átlagosan 4,5 évig követték. A telmizartán a ramiprilhez hasonló hatást mutatott a cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus, nem fatális stroke és pangásos szívelégtelenség miatti kórházi kezelés elsődleges összetett végpontjának csökkentésében. Az elsődleges végpont incidenciája hasonló volt a telmizartán (16,7%) és a ramipril (16,5%) csoportokban. A relative hazárd a telmizartán esetén a ramiprilhez képest 1,01 volt (97,5% CI 0,93-1,10, p (non-inferioritás) = 0,0019 1,13-as határnál). Az összmoralitás a telmizartánnal kezelt betegeknél 11,6%, a ramiprillal kezelteknél 11,8% volt. A telmizartán a ramiprilhez hasonlóan hatékony volt a következő, előre meghatározott másodlagos végpontok esetében: cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus és nem fatális stroke [0,99 (97,5% CI 0,90-1,08, p (non-inferiority) = 0,0004)], ezek voltak a ramipril hatását a placebóval szemben vizsgáló HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) referencia vizsgálat elsődleges végpontjai. A TRANSCEND vizsgálatban ACE-inhibitorral szemben intoleráns, egyébként az ONTARGET vizsgálat beválasztási kritériumainak megfelelő betegeket randomizáltak, akik a standard kezelésen felül 80 mg telmizartánt (n = 2954) vagy placebót (n = 2972) kaptak. A követés átlagos időtartama 4 év és 8 hónap volt. Nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget az elsődleges összetett végpont (cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus, nem fatális stroke vagy kórházi kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség) incidenciájában (15,7% a telmizartán, és 17,0% a placebo csoportban, relative hazárd 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p = 0,22)). A telmizartán a placebóhoz képest előnyösebbnek bizonyult a cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus és nem fatális stroke előre meghatározott másodlagos összetett végpontja szempontjából [0,87 (95% CI 0,76-1,00, p = 0,048)]. A cardiovascularis mortalitásra kifejtett előnyös hatásra vonatkozó bizonyítékot nem találtak (relative hazárd 1,03, 95% CI 0,85-1,24). A köhögés és az angioödéma ritkábban jelentkezett a telmizartánnal kezelt, mint a ramiprillel kezelt betegek esetében, míg hypotonia a telmizartán esetében jelentkezett gyakrabban. A telmizartán és a ramipril kombinációja nem volt előnyösebb az önmagában alkalmazott ramiprilnél vagy telmizartánnál. A cardiovascularis mortalitás és az összmortalitás számszerűleg gyakoribb volt a kombináció esetén. Ezen kívül lényegesen nagyobb gyakorisággal fordult elő hyperkalaemia, veseelégtelenség, hypotonia és syncope a kombinációs ágon. Ezért a telmizartán és ramipril kombinációja nem javasolt ebben a populációban. A PRoFESS ("Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes") vizsgálatban a telmizartán esetén a placebóhoz képest a közelmúltban stroke-on átesett, 50 éves vagy annál idősebb betegeknél a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg (0,70% vs. 0,49%) [RR 1,43 (95%-os konfidencia intervallum, 1,00-2,06)]. A fatális kimenetellel járó sepsis eseteinek incidenciája a placebót szedőkhöz képest (0,16%) a telmizartánt szedő betegeknél növekedett (0,33%) [RR 2,07 (95%-os konfidencia intervallum, 1,14-3,76)]. A telmizartán alkalmazása során a sepsis incidenciájának megfigyelt növekedése véletlen felfedezés vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet. Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. További információért lásd még a "Cardiovascularis prevenció" pontban szereplő információkat. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hiperkalémia, akut veseelégtelenség és/vagy hipotónia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél így tehát nem javasolt. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirennel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotónia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban. Epidemiológiai vizsgálatok tapasztalatai alapján a hosszú távú HCTZ-kezelés mérsékli a cardiovascularis morbiditást és mortalitást. Az állandó dózisösszetételű kombinációban alkalmazott telmizartán/hidroklorotiazid-kezelés mortalitásra és szív-érrendszeri morbiditásra kifejtett hatásai egyelőre nem ismertek. Nem melanóma típusú bőrrák Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfu¨ ggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefu¨ ggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont) Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a MicardisPlus vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől hypertoniában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Egészséges önkéntesekben azt tapasztalták, hogy a HCTZ és a telmizartán együttadása egyik összetevő farmakokinetikáját sem befolyásolja. Felszívódás Telmizartán: per os alkalmazva, a telmizartán plazmaszintje 0,5-1,5 órával a bevétel után éri el a csúcsértéket. Abszolút biohasznosulása 40 mg-os dózis adása után 42%, 160 mg adása után 58%. A táplálék kismértékben csökkenti a telmizartán biohasznosulását, 40 mg-os tabletta adása után kb. 6%-kal, 160 mg-os dózis után kb. 19%-kal csökken a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC). A gyógyszer bevétele után 3 órával már nincs különbség az éhgyomorra, ill. étkezés közben alkalmazott telmizartán plazmakoncentrációja között. Az AUC csekély mértékű csökkenése feltehetően nem csökkenti a telmizartán terápiás hatását. Ismételt adagolás esetén a telmizartán nem kumulálódik számottevően a plazmában. Hidroklorotiazid: az állandó dózisösszetételű kombinált készítményt per os alkalmazva kb. 1-3 óra múlva mérhető a HCTZ plazma-csúcskoncentrációja. A kumulatív renalis kiválasztás alapján a HCTZ biohasznosulása kb. 60%-os. Eloszlás A telmizartán nagymértékben (> 99,5%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és az alfa-1-savanyú glikoproteinhez. Az állandó plazmaszint kialakulása után mérhető látszólagos eloszlási térfogat (Vdss) hozzávetőleg 500 liter, ami további szöveti kötődést jelez. A hidroklorotiazid 68%-a kötődik plazmafehérjékhez; a látszólagos eloszlási térfogat 0,83-1,14 l/kg. Biotranszformáció A telmizartán glükuronid-konjugációval metabolizálódik, egy farmakológiailag inaktív acilglükuroniddá. Emberben az anyavegyület glükuronidja a telmizartán egyetlen azonosított metabolitja. 14C-izotóppal jelzett telmizartán egyszeri adagjának adása utána a plazmában mért radioaktivitás kb. 11%-a származik a glükuronidtól. A telmizartán metabolizmusában nem vesznek részt a citokróm P450 izoenzimek. A hidroklorotiazid emberben nem metabolizálódik. Elimináció Telmizartán: az intravénásan vagy per os adott, 14C-izotóppal jelzett telmizartán dózis túlnyomó része (> 97%) az epébe választódott ki és a széklettel ürült. A vizeletben csupán nyomokban volt kimutatható. A per os alkalmazott telmizartán teljes plazma-clearance-e > 1500 ml/perc. A terminális elminiációs felezési idő > 20 óra volt. A hidroklorotiazid szinte teljes mennyisége változatlan formában ürül a vizelettel. A per os adag kb. 60%-a 48 órán belül kiürül a szervezetből. A renalis clearance kb. 250-300 ml/perc. A hidroklorotiazid terminális eliminációs felezési ideje 10-15 óra. Linearitás/nem-linearitás Telmizartán: A per os alkalmazott telmizartán farmakokinetikája a 20-160 mg-os dózistartományban nem lineáris, a dózis növelésével az arányosnál nagyobb mértékben emelkedik a plazmakoncentráció (a Cmax és az AUC). A hidroklorotiazid farmakokinetikája lineáris. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Idősek 65 évesnél fiatalabb, ill. idősebb betegekben a telmizartán farmakokinetikája nem különbözik. Nem A telmizartán plazmaszintje nőkben 2-3-szor magasabb, mint férfiakban. Ennek ellenére, a klinikai vizsgálatok során nem észlelték, hogy nőkben kifejezettebb lenne a vérnyomáscsökkentő hatás, ill. gyakrabban jelentkezne orthostaticus hypotonia Az adagolás módosítására nincs szükség. A HCTZ plazmakoncentrációja nőkben inkább magasabb volt, mint férfiakban; ennek azonban klinikai szempontból nem tulajdonítanak jelentőséget. Vesekárosodás A telmizartán eliminációjában nincs szerepe a renalis kiválasztásnak. Az enyhe-középsúlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc, átlagosan 50 ml/perc) szenvedőkben szerzett csekély tapasztalatok alapján beszűkült veseműködésű betegek kezelésekor nem szükséges módosítani az adagolását. A telmizartán hemodialízissel nem távolítható el a vérkeringésből. A veseműködés romlása esetén csökken a HCTZ eliminációjának sebessége. Egy klinikai vizsgálatban átlagosan 90 ml/perc kreatinin-clearance esetén a betegekben a HCTZ eliminációs felezési ideje megnőtt. Funkcionálisan anephriás betegekben kb. 34 óra az eliminációs felezési idő. Májkárosodás Májkárosodásban végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján a májműködés beszűkülése esetén közel 100%-ig fokozódhat a telmizartán abszolút biohasznosulása. Az eliminációs felezési idő nem változik májkárosodásban. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A preklinikai gyógyszerbiztonsági vizsgálatok során, amikor telmizartánt és HCTZ-t együtt adtak normotenziós patkányoknak és kutyáknak, a klinikai terápiás tartománynak megfelelő dózisokban, nem észleltek új hatásokat azokon kívül, melyek a kombináció tagjainak monoterápiás alkalmazása kapcsán már ismertek voltak. A toxikológiai leletek a klinikai terápiás alkalmazás szempontjából valószínűleg lényegtelenek. A toxikus jelenségek, melyek ismertek az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlókkal és angiotenzin IIreceptor antagonistákkal végzett preklinikai vizsgálatokból is, a következők voltak: a vörösvérsejtjellemzők (vörösvérsejtszám, haemoglobinszint és haematocritérték) csökkenése, a vese haemodinamikai paramétereinek változása (a karbamidnitrogén- és a kreatininszint emelkedése), a plazma reninaktivitás fokozódása, a juxtaglomerularis sejtek hypertrophiája/hyperplasiája, továbbá gyomornyálkahártya-károsodás. A gyomor-laesiók élettani sóoldat per os adásával és az állatok csoportos elhelyezésével megelőzhetők vagy legalábbis mérsékelhetők voltak. Kutyában a vesetubulusok kitágulását és atrophiáját figyelték meg. Feltételezik, hogy ezek a változások a telmizartán farmakológiai aktivitására vezethetők vissza. Teratogén hatása egyértelműen nem bizonyított, a telmizartán toxikus dózistartományában megfigyeltek az utódok postnatalis fejlődésére kifejtett olyan hatást, mint pl. alacsonyabb testsúly és késleltetett szemnyitás. A telmizartán in vitro kísérletekben nem mutatott mutagén vagy releváns clastogén aktivitást, és patkányban, valamint egérben nem volt kimutatható karcinogén hatása. A HCTZ-vel végzett kísérletek ellentmondó eredményeket hoztak a genotoxikus, ill. rákkeltő hatás tekintetében, néhány kísérleti modellen. Mindazonáltal a HCTZ terápiás alkalmazása során szerzett bőséges tapasztalat nem támasztja alá, hogy fokozná a daganatképződés gyakoriságát. A telmizartán/hidroklorotiazid foetotoxikus potenciálját illetően lásd 4.6 pont. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Alumínium/alumínium buborékcsomagolás (PA/Al/PVC/Al vagy PA/PA/Al/PVC/Al). Egy buborékcsomagolás 7 vagy 10 tablettát tartalmaz. Kiszerelés: - 14, 28, 56, 84 vagy 98 tablettát tartalmazó buborékcsomagolás, vagy - 28 × 1, 30 × 1 vagy 90 × 1 tablettát tartalmazó, adagonként perforált buborékcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A tabletta higroszkópos tulajdonsága miatt a MicardisPlus-t zárt buborékcsomagolásban kell tárolni. A tablettát csak röviddel a bevétel előtt szabad kivenni a buborékcsomagolásból. Szórványosan észlelték a buborékcsomagolás külső és belső rétegének szétválását a rekeszek közötti területeken. Ilyen esetben beavatkozásra nincs szükség. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletta EU/1/02/213/001-005, 011, 013-014 MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletta EU/1/02/213/006-010, 012, 015-016 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. április 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. április 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. 1. A GYÓGYSZER NEVE MicardisPlus 80 mg/25 mg tabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 80 mg telmizartánt és 25 mg hidroklorotiazid tablettánként. Ismert hatású segédanyagok Egy tabletta 99 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz, ami 94 mg vízmentes laktóznak felel meg. Egy tabletta 338 mg szorbitot (E420) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Sárga és fehér színű, hosszúkás alakú, 6,2 mm-es kétrétegű tabletta, mélynyomású 'H9' kóddal és a gyártó cégjelzésével ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Esszenciális hypertonia kezelése. A MicardisPlus állandó dózisösszetételű (80 mg telmizartánt és 25 mg hidroklorotiazidot (HCTZ) tartalmazó) kombinált készítmény felnőttek számára, melynek alkalmazása abban az esetben javallt, ha a MicardisPlus 80 mg/12,5 mg (80 mg telmizartán/12,5 mg HCTZ) tablettával nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása, vagy ha a felnőtt állapota korábban telmizartán és külön adott HCTZ mellett stabilizálódott. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az állandó dózisösszetételű kombinált készítmény alkalmazása azoknak a betegeknek javasolt, akiknek a vérnyomása telmizartánnal önmagában nem megfelelően beállított. Az állandó összetételű kombináció alkalmazása előtt ajánlott az összetevők adagját külön-külön, egyénre szabottan meghatározni. Ha klinikailag indokolt, közvetlenül át lehet térni monoterápiáról az állandó kombináció alkalmazására. • A napi egy MicardisPlus 80 mg/25 mg tabletta akkor adható, ha a MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablettával nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása, vagy ha a beteg állapota korábban telmizartán és külön adott HCTZ mellett stabilizálódott. A MicardisPlus 40 mg/12,5 mg-os és 80 mg/12,5 mg-os dóziserősségben is rendelkezésre áll. Idősek Nem szükséges módosítani az adagolást. Károsodott veseműködés Időszakosan ajánlott ellenőrizni a veseműködést (lásd 4.4 pont). Károsodott májműködés Enyhe-középsúlyos májkárosodás esetén a napi adag nem lehet több egy MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablettánál. Súlyos májkárosodásban az állandó dózisösszetételű kombinált készítmény alkalmazása ellenjavallt. A tiazid-diuretikumokat beszűkült májműködésű betegek esetében körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az állandó dózisösszetételű kombinált készítmény biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az állandó dózisösszetételű kombinált tabletta naponta egyszeri, szájon át történő alkalmazásra szánt készítmény, amit étkezéssel együtt vagy attól függetlenül, folyadékkal kell bevenni. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A MicardisPlus-t a tabletta higroszkópos tulajdonsága miatt a zárt buborékcsomagolásban kell tárolni. A tablettát csak röviddel a bevétel előtt szabad kivenni a buborékcsomagolásból (lásd 6.6 pont). 4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Más szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység (a HCTZ szulfonamid-származék). • A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). • Cholestasis és az epeutak obstructiv rendellenességei, ? Súlyos májműködési zavar. • Súlyos veseműködési zavar (kreatinin-clearance < 30 ml/perc). ? Refrakter hypokalaemia, hypercalcaemia. A telmizartán/HCTZ egyidejű alkalmazása aliszkiren tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Terhesség Angiotenzin II (ATII)-receptor antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Májkárosodás A telmizartán/HCTZ nem adható cholestasisban, epeúti elzáródásban, vagy súlyos májelégtelenségben (lásd 4.3 pont), ugyanis a telmizartán javarészt az epével ürül ki a szervezetből. Ezekben a betegekben a telmizartán hepaticus clearance-ének csökkenése várható. Ezen kívül, a telmizartán/HCTZ-t beszűkült májműködésű, vagy progrediáló májbetegségben szenvedő betegeken körültekintően kell alkalmazni, mert ezekben az állapotokban a folyadék- és elektrolitháztartás egyensúlyának kisebb megingásai is májcomát idézhetnek elő. Májkárosodásban nincsenek klinikai tapasztalatok a telmizartán/HCTZ alkalmazásával. Renovascularis hypertonia Kétoldali arteria renalis szűkület, vagy az egyetlen funkcionáló vese artériájának szűkülete esetén, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szerekkel való kezelés súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának veszélyével jár. Veseműködés zavara és vesetranszplantáció A telmizartán/HCTZ-t súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont). Veseátültetésen nemrégiben átesett betegeknél nincsenek tapasztalatok a telmizartán/HCTZ alkalmazásával. Enyhe-középsúlyos vesekárosodásban szenvedők telmizartán/HCTZ-kezelésével kevés a tapasztalat, ezért célszerű időszakosan ellenőrizni a szérum kálium-, kreatinin- és húgysavszintjét. Vesekárosodásban a tiazid-diuretikumok adása kapcsán azotaemia fordulhat elő. Intravascularis hypovolaemia Symptomaticus hypotonia léphet fel, különösen a gyógyszer első adagja után azon betegekben, akikben kifejezett volumen- és/vagy nátriumhiány alakult ki nagy dózisú diuretikus kezelés, diétás sómegvonás, ill. hasmenés vagy hányás következtében. Ennek megfelelően, a telmizartán/HCTZ adagolásának elkezdése előtt ezeket az állapotokat normalizálni kell. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy az aliszkiren egyidejű alkalmazása fokozza a hipotónia, hiperkalémia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenséget) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt. Egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó állapotok Olyan betegekben, akiknek a vascularis tónusa és a vesefunkciója elsősorban a renin-angiotenzinaldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos congestiv szívelégtelenség vagy vesebetegség, ideértve az arteria renalis stenosisát), az e rendszerre ható gyógyszerekkel való kezelés során akut hypotoniát, hyperazotaemiát, oliguriát vagy ritkán akut veseelégtelenséget észleltek (lásd 4.8 pont). Primer aldosteronismus A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása útján ható gyógyszerek primer aldosteronismusban rendszerint hatástalanok, ezért nem javasolt a telmizartán/HCTZ alkalmazása. Aorta- és mitralis stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia Más vazodilatátorokhoz hasonlóan fokozott óvatosság ajánlott aortastenosis vagy mitralis stenosis és hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia esetén. Anyagcsere- és endokrin hatások A tiazid-kezelés ronthatja a glükóz-toleranciát, míg a telmizartán diabeteses betegeknél inzulin- vagy antidiabetikus kezelés mellett hypoglykaemiát okozhat. Ezért ezeknél a betegeknél megfontolandó a vércukorszint ellenőrzése, továbbá az inzulin vagy az antidiabetikumok adagjának módosítása válhat szükségessé. A latens diabetes a tiazid-kezelés ideje alatt manifesztálódhat. Tiazid- | 
