Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók
ATC: C09B B10

A Tarka filmtabletta a kalciumcsatorna-blokkoló, szívfrekvencia csökkentő verapamil, és az ACE-gátló trandolapril fix kombinációja.

Verapamil
A verapamil hatását az érfali simaizomsejtek és a szív konduktív, illetve kontraktilis sejtek sejtmembránjának lassú ioncsatornáin, a kalciumion beáramlásának gátlása révén fejti ki.

A verapamil hatásmechanizmusa a következő:
1. Arteriás vazodilatáció
A verapamil a perifériás arteriolák dilatációja révén mind nyugalomban, mind adott terhelés mellett is csökkenti a vérnyomást.
A teljes perifériás ellenállás (afterload) csökkentése egyben csökkenti a myocardialis oxigénigényt és így az energiaigényt is.

2. Csökkent myocardialis kontraktilitás
A verapamil negatív inotróp hatását a teljes perifériás rezisztencia csökkenése kompenzálja.
A szívindex csak már fennálló balkamra-diszfunkció esetén csökken.

A verapamil nem hat a béta-adrenerg receptorokra, ezért nem befolyásolja a szimpatikus beidegzést.
A verapamil ezért spasticus bronchitisben vagy hasonló kórképekben nem ellenjavallt.

Trandolapril
A trandolapril gátolja a plazmában a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert (RAAS). A renin egy endogén enzim, amit a vese termel, és a vérkeringésbe bocsátja. Itt az angiotenzinogénből angiotenzin I-et, egy relatív inaktív dekapeptidet hasít le. Ezután az angiotenzin-konvertáló enzim - ami egy peptidil-dipeptidáz típusú enzim - átalakítja az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé. Az angiotenzin II vazokonstriktor aktivitású anyag, ami arteriás vazokonstrikciót és így vérnyomás-emelkedést okoz. Ezzel egy időben a mellékvese stimulálásán keresztül fokozza az aldoszteron-termelést is. Az ACE-gátlás hatására csökken az angiotenzin II-szint, és így a vazokonstriktor hatás valamint az aldoszteron-termelés is. Bár ez utóbbi csekély mértékű, mégis képes megnöveli a kálium-, és csökkenteni a nátriumszintet, valamint a keringő volument. Ha megszüntetjük az angiotenzin II-nek a renintermelésre kifejtett negatív feedback hatását, a reninszint megnő.
A konvertáló enzim másik feladata, hogy a bradikinint, egy erős vazodilatációt okozó kinin peptidet inaktív metabolitokká lebontsa. Ezért az ACE-gátlás hatására megnő a keringő és lokális kallikrein-kinin rendszer aktivitása, ami a prosztaglandinok aktiválásán keresztül szintén hozzájárul az értágító hatáshoz. Feltételezhető, hogy ez a mechanizmus áll a vérnyomáscsökkentő és számos egyéb mellékhatás hátterében is. ACE-gátló-kezelésben részesülő betegek fekve, illetve állva mért vérnyomása közel egyforma mértékben csökken, miközben a pulzus nem emelkedik. A perifériás artériás érellenállás úgy csökken, hogy közben a szív perctérfogata nem változik.
A vese vérátáramlása megnő, a glomerulus filtratiós ráta pedig többnyire nem változik. Egyes betegeknél az ideális vérnyomáscsökkenés elérése néhány hetet is igénybe vehet. A vérnyomáscsökkentő hatás tartós kezeléssel fenntartható. A kezelés hirtelen elhagyása nem jár hirtelen vérnyomás-emelkedéssel. A trandolapril vérnyomáscsökkentő hatása egy óra alatt áll be, és legalább 24 órán át tart, és nem befolyásolja a vérnyomás napszaki ritmusát.

Tarka
Sem állatkísérletekkel, sem egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokkal nem igazolták a verapamil és a trandolapril farmakokinetikai vagy RAAS-t érintő kölcsönhatását. Szinergista hatásuk az egymást kiegészítő farmakodinámiás hatásuknak köszönhető.
A klinikai vizsgálatokban a Tarka filmtabletta a magas vérnyomás csökkentésében hatásosabbnak bizonyult, mint bármely összetevője önmagában.
Az INternational VErapamil SR and Trandolapril STudy (INVEST) nemzetközi, multicentrikus vizsgálatban prospektív, randomizált, nyílt, vak-végpontú a verapamil SR-alapú terápia mortalitási és morbiditási kimenetelét értékelték egy atenolol-alapú terápiával szemben 22 576 magas vérnyomás és coronaria-betegségben szenvedő [coronary artery disease (CAD)], 50 éves vagy idősebb betegnél. Mindkét csoportban a maximum tolerálható dózist és/vagy a vizsgálat tárgyát nem képező vérnyomáscsökkentőt kapták a betegek. A trandolaprilt felajánlották minden vesekárosodásban, cukorbetegségben vagy szívelégtelenségben szenvedő betegnek, függetlenül attól, hogy melyik csoportba tartozott. Az átlagos követési idő 2,7 év volt. A verapamil-alapú kezelés megegyezett az atenolol-alapú kezeléssel a bármilyen okú mortalitás, a myocardialis infarctus vagy a stroke vonatkozásában a magasvérnyomás-betegségben és CAD-ban szenvedő betegeknél. A két év alatt regisztrált vérnyomáskontroll hasonló volt a két csoportban. A betegek több mint 80%-ának 2 vagy több készítményt kellett szednie a célvérnyomás eléréséhez. A trandolaprilt a verapamil-alapú kezelés során a betegek 63%-a, míg az atenolol-alapú kezelés során 52%-uk alkalmazta. Az INVEST vizsgálatban résztvevő teljes betegpopulációnak több, mint 70%-a elérte a 140/90 Hgmm alatti célvérnyomás-értéket. A nagy rizikójú betegeknek, akik cukorbetegségben vagy vesekárosodásban szenvedtek, alacsonyabb vérnyomásértéket kellett elérniük, hogy a vérnyomás jól kontrollált legyen. Összességében minimális és a két kezelési csoportban hasonló gyakoriságú nemkívánatos eseményt jelentettek. A vizsgálat kezdetekor még cukorbetegségben nem szenvedő betegeknél a frissen diagnosztizált diabetes ritkább volt a verapamil-alapú csoportban az atenolol-alapú csoporthoz képest (7,0% vs. 8,2%; HR: 0,85; p< 0,01).

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Tarka egy filmbevonatú tabletta, amely 2 rétegből áll: az egyik rétegben a lassan kioldódó (tartós felszabadulású, Sustained release, SR) verapamil-hidroklorid van, a másikban az azonnal felszabaduló trandolapril hatóanyag.

Verapamil

A verapamil-hidroklorid azonos mennyiségű S- és R-enantiomert tartalmazó racém keverék. A verapamil nagymértékben metabolizálódik. A norverapamil egyike azon 12 metabolitnak, ami a vizeletből kimutatható, farmakológiai aktivitása a verapamil 10-20%-a, és a kiválasztott gyógyszer 6%-a. A norverapamil és a verapamil egyensúlyi plazmakoncentrációja hasonló. Az egyensúlyi állapot napi egyszeri adagolással, többszöri alkalmazást követően 3-4 nap után alakul ki.

Felszívódás
A per os alkalmazott verapamil több mint 90%-a szívódik fel a vékonybélből, de nagymértékű hepatikus first-pass metabolizmus miatt átlagosan csak 22%-a (10%-35%) hasznosul. Az átlagos biohasznosulása ismételt adagolással 30%-ig növelhető. Az átlagos plazma csúcskoncentráció 4-15 óra elteltével alakul ki. A norverapamil esetén ez az adagolás után 5-15 óra. A verapamil tablettából való felszívódását a táplálék, különösen a zsíros ételek késleltethetik, melyek magasabb tmax-értékeket és alacsonyabb Cmax-értékeket eredményeznek anélkül, hogy a verapamil biohasznosulására hatással lennének. A lehetséges késleltetett felszívódás elkerülése miatt a Tarka filmtablettát fél órával a reggeli étkezés előtt ajánlott bevenni (lásd 4.2 pont).

Eloszlás
A verapamil eloszlása a szervezet szöveteiben nagyfokú, egészségesekben az eloszlási térfogat 1,8-6,8 l/kg.
A plazma csúcskoncentráció átlagosan 4-15 óra alatt alakul ki. Norverapamil esetén ez 6 óra.
A steady state állapot több, napi egyszeri adagolás után 3-4 nap után érhető el.
A plazmafehérjékhez a verapamil kb. 90%-a kötődik.

Biotranszformáció
A verapamil nagymértékben metabolizálódik. Az in vitro metabolikus vizsgálatok azt mutatják, hogy a verapamilt a citokróm P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C18 enzimek metabolizálják. Egészségesekben a per os alkalmazott verapamil-hidroklorid nagymértékben metabolizálódik a májban, 12 metabolitot azonosítottak, melyek többsége csak nyomokban mutatható ki. A főbb metabolitok a verapamil különböző N- és O-dealkilált termékei. Ezen metabolitok közül csak a norverapamilnak van kimutatható farmakológiai hatása (kb. az anyavegyület 20%-a), amit egy kutyákon végzett vizsgálatban figyeltek meg.

Elimináció
Ismételt beadást követően az átlagos eliminációs félidő 8 óra. A gyógyszer 3-4%-a átalakulás nélkül távozik a vesén át. A metabolitok vizelettel (70%) és széklettel (16%) ürülnek. A norverapamil a vizeletből azonosított 12 metabolit egyike, aminek farmakológiai aktivitása a verapamil 10-20%-a, az összes metabolit mennyiségnek 6%-a. A norverapamil és a verapamil steady state szérumkoncentrációja megegyezik. A verapamil kinetikáját a beszűkült vesefunkció nem befolyásolja.

A verapamil teljes clearance-e majdnem eléri a máj vérátáramlását, kb. 1 l/óra/kg (tartomány:0,7-1,3 l/óra/kg). Kompenzált májdiszfunkció esetén a kinetika változatlan marad. A vesefunkció nem befolyásolja a verapamil-eliminációt.

Gyermekek
Gyermekeknél korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Intravénás adagolás után a verapamil felezési ideje 9,17 óra és az átlagos clearance 30 l/óra volt, míg ez 70 kg-os felnőttnél kb. 70 l/óra. Per os adagolás után gyermekeknél az egyensúlyi plazmakoncentráció valamivel alacsonyabb, mint amit felnőtteknél megfigyeltek.

Idősek
Az öregedés befolyásolhatja a hypertoniás betegeknél alkalmazott verapamil farmakokinetikáját. Az eliminációs felezési idő megnyúlhat időseknél. A verapamil vérnyomáscsökkentő hatása nem életkorfüggő.

Vesekárosodás
A beszűkült vesefunkció nem befolyásolja a verapamil farmakokinetikáját, amit végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő és normál vesefunkciójú betegeknél végzett összehasonlító vizsgálatok igazoltak. A verapamilt és a norverapamilt nem lehet jelentős mértékben eltávolítani hemodialízissel.

Májkárosodás
Májcirrózisban szenvedő betegeknél a verapamil biológiai hasznosulása és eliminációs felezési ideje megnő. Kompenzált májműködési zavar esetén azonban a verapamil kinetikája változatlan marad.

Trandolapril
A trandolapril egy prodrug, amiből hidrolízis révén alakul ki az aktív diacid metabolit, a trandolaprilát. Egyensúlyi állapota többszöri alkalmazást követően kb. 4 nap alatt jön létre egészségeseknél és fiatal vagy idősebb hypertoniás betegeknél egyaránt.

Felszívódás
A per os alkalmazott trandolaprilnak mintegy 40-60%-a szívódik fel, meglehetősen gyorsan. Az étkezés a felszívódást nem befolyásolja. A plazma csúcskoncentrációt 30 perc alatt éri el.

Eloszlás
A trandolapril hamar elhagyja az érpályát, a felezési ideje kevesebb, mint egy óra.

Biotraszformáció
A trandolaprilt észterázok aktív diacid metabolittá, trandolapriláttá hidrolizálják.
A termelődött trandolaprilát mennyisége független az étkezéstől.
A trandolaprilát plazma csúcskoncentrációja 3-8 óra alatt alakul ki. A plazmában a trandolaprilát több mint 80%-a fehérjéhez kötötten kering. Naponta egyszeri szedés mellett kb. 4 nap alatt érhető el a steady state állapot. A trandolaprilát nagy affinitással kötődik az ACE-hez, mely folyamat telíthető. A keringő trandolaprilát túlnyomó többsége albuminhoz kötődik, ami viszont nem telíthető folyamat. A gyógyszer akkumulációból mért effektív felezési ideje 15-23 óra.

Elimináció
A beadott trandolapril 9-14%-a trandolaprilátként távozik a vizelettel. A trandolapril jelentéktelen mennyisége (< 0,5%) változatlan formában távozik a vizelettel. A trandolapril teljes plazmaclearance-e kb. 2 mg iv. adagokat követően óránként 52 l, míg a trandolapriláté 7 l. A trandolaprilát renalis clearance-e a dózistól függően 0,15-4 l/óra.
Radioaktív anyaggal megjelölt trandolapril per os alkalmazása után a radioaktivitás egyharmada a vizeletben, kétharmada pedig a székletben jelent meg.
A trandolaprilát veseclearance-e és a kreatinin-clearance lineáris összefüggést mutat.
A trandolaprilát plazmakoncentrációja szignifikánsan magasabb azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 30 ml/min vagy az alatti. Rendszeres gyógyszerszedést követően a krónikus vesebetegeknél is kb. 4 nap alatt éri el a steady state állapotot, függetlenül a vesekárosodás mértékétől.
Májcirrózisban a trandolaprilát szérumkoncentrációja kb. 10-szer magasabb, mint egészséges önkéntesekben. Bár lényegesen kisebb mértékben, de a plazmakoncentráció és a veseexkréció is nagyobb cirrhosisos betegeknél. Kompenzált májdiszfunkcióban a trandolapril(át) kinetikája változatlan.

Tarka
Mivel a verapamil és a trandolapril vagy trandolaprilát kinetikája között nincsen ismert interakció, az egyes összetevők kinetikai mutatói megfelelnek a kombinált készítménynek is.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Állatkísérletek azt igazolják, hogy az ACE-gátlók a késői magzati fejlődésre káros hatással vannak, magzati halálozást és különösen a koponya veleszületett rendellenességeit okozzák. Magzati toxicitást, intrauterin növekedési retardációt, nyitott Botallo-vezeték rendellenességet észleltek. Ezek a rendellenességek részben a hatóanyagok farmakológiai hatásainak következményei és összefüggésbe hozható az ACE-gátlók indukálta oligohydramnionnal. Az elváltozások részben következményei lehetnek az anyai hypotonia által okozott ischaemiának, a csökkent foetoplacentaris véráramnak és a csökkent magzat oxigén-/tápanyag-ellátásnak.

A trandolapril és a verapamil tumort okozó hatására nincs bizonyíték.