Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myelosuppressio

A nilotinib-kezelés (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria 3. és 4. fokú) thrombocytopenia, neutropenia és anaemia kialakulásával jár. Ezek előfordulása gyakoribb az imatinib-rezisztens vagy intoleráns CML-ás, és főként az akcelerált fázisú CML-ás betegek körében.
Az első két hónapban minden második héten, majd azt követően havonta vagy a klinikai igénynek megfelelő gyakorisággal teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A myelosuppressio általában reverzíbilis és rendszerint kézbentartható volt a Tasigna-kezelés időleges felfüggesztésével vagy dóziscsökkentéssel (lásd 4.2 pont).

QT-megnyúlás

Testfelszíni elvezetésű EKG-val a QT-távolság mérésével kimutatták, hogy felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél a nilotinib koncentráció-függő módon megnyújtja a kamrai repolarizációt.

Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő, naponta kétszer 300 mg nilotinibet kapó betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban az időátlagolt QTcF-intervallum kiindulási értékhez képest bekövetkező változásának átlagértéke steady-state állapotban 6 ms volt. Egyetlen betegnél sem volt a QTcF > 480 ms. Torsade de pointes epizódokat nem észleltek.

Az imatinibre rezisztens és intoleráns, krónikus, illetve akcelerált fázisú CML-ás betegek körében naponta kétszer 400 mg nilotinibbel végzett II. fázisú vizsgálatban az időátlagolt QTcF-intervallum kiindulási értékhez képest bekövetkező változásának átlagértéke steady-state állapotban 5, illetve 8 ms volt a megadott sorrendben. QTcF > 500 ms értékeket e betegek < 1%-a esetében figyeltek meg. A klinikai vizsgálatok során torsade de pointes epizódokat nem észleltek.

Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban, amelyben az expozíció értékek a betegek körében megfigyeltekhez hasonlóak voltak, a QTcF időátlagolt, placebóhoz képest megfigyelt átlagértékének változása a kiindulási értékhez képest 7 ms (CI ? 4 ms) volt. Egyetlen személy esetében sem figyeltek meg > 450 ms QTcF értéket. Ezen felül nem találtak klinikailag jelentős arrhythmiát a vizsgálat során. Egyebek között nem figyeltek meg (átmeneti vagy tartós) torsade de pointes epizódokat.

A QT-távolság jelentős megnyúlása következhet be, ha a nilotinibet nem megfelelő módon szedik erős CYP3A4 inhibitorokkal és/vagy olyan gyógyszerekkel és/vagy ételekkel, amelyek közismerten olyan képességgel rendelkeznek, hogy megnyújtják a QT-távolságot (lásd 4.5 pont). Hypokalaemia és hypomagnesaemia jelenléte tovább fokozhatja ezt a hatást. A QT-távolság megnyúlása halálos kimenetel kockázatának teheti ki a betegeket.

A Tasigna óvatosan alkalmazandó olyan betegek esetében, akiknél QT-megnyúlás áll fenn vagy akiknél jelentős ennek kialakulásának kockázata, ilyenek például: - a veleszületett hosszú QT-megnyúlású betegek.
- a nem megfelelően kezelt vagy jelentős szívbetegségben, így nemrégen lezajlott szívinfarktusban, pangásos szívelégtelenségben, instabil anginában vagy klinikailag jelentős bradycardiában szenvedő betegek.
- az antiarrhythmiás gyógyszereket vagy a QT-távolság megnyúlásához vezető egyéb szereket szedő betegek.

Ajánlatos a QTc-távolságra gyakorolt hatást gondosan ellenőrizni, és javallt a nilotinib-kezelés megkezdése előtt kiindulási EKG-t készíteni, csakanúgy, mint amikor az klinikailag indokolt. A hypokalaemiát, illetve a hypomagnesaemiát a Tasigna alkalmazásának megkezdése előtt korrigálni, majd a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell.

Hirtelen halál

Olyan, imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő betegeknél, akiknek az anamnézisében szívbetegség vagy jelentős kardiális rizikófaktor szerepel, nem gyakran (0,1-1%) hirtelen halálról számoltak be. A malignus alapbetegség mellett gyakran kísérőbetegségek és egyidejű gyógyszerkészítmény is jelen volt. A ventricularis repolarizációs zavarok szintén szerepet játszhattak. Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban nem számoltak be hirtelen halálról.

Folyadékretenció és oedema

A gyógyszerrel összefüggő folyadékretenció súlyos formáit, például pleuralis folyadékgyülemet, pulmonalis oedemát és pericardialis folyadékgyülemet nem gyakran figyeltek meg (0,1 -1%) egy újonnan diagnosztizált CML-es betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követő jelentésekben hasonló eseményeket figyeltek meg. A váratlan, gyors testtömeg-növekedést körültekintően ki kell vizsgálni. Ha a nilotinib-kezelés alatt a súlyos folyadékretenció tünetei jelentkeznek, az etiológiát értékelni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni kell (lásd 4.2 pont, a nem hematológiai toxicitások kezelésére vonatkozó utasítások).

Cardiovascularis események

Egy újonnan diagnosztizált CML-ben szenvedő betegekkel végzett, randomizált, III. fázisú vizsgálatban cardiovascularis eseményekről számoltak be, és a forgalomba hozatalt követő jelentésekben ilyeneket figyeltek meg. Ebben a 60,5 hónapos medián időtartamú kezeléssel végzett klinikai vizsgálatban a 3.-4. fokozatú cardiovascularis események közé tartozott a perifériás verőérszűkület (sorrendben 1,4% és 1,1% a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib mellett), az ischaemiás szívbetegség (sorrendben 2,2% és 6,1% a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib mellett) és az ischaemiás cerebrovascularis események (sorrendben 1,1% és 2,2% a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib mellett). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha cardiovascularis eseményekre utaló akut panaszokat vagy tüneteket észlelnek. A nilotinib-kezelés alatt a betegek cardiovascularis státuszát értékelni, és a szív- és érrendszeri kockázati tényezőket monitorozni és aktívan kezelni kell, mindezt a standard ajánlások szerint. A szív- és érrendszeri kockázati tényező kezelése érdekében megfelelő kezelést kell felírni (lásd 4.2 pont, a nem hematológiai toxicitások kezelésére vonatkozó utasítások).

Hepatitis B reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy a beteg halálához vezetett.

A nilotinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV fertőzés. A nilotinib-kezelést igénylő HBV hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).

A Ph+, krónikus fázisú CML-es, tartós mély molekuláris választ elért felnőtt betegek speciális monitorozása

Alkalmasság a kezelés abbahagyására
Az alkalmas betegeknél, akiknél bizonyított az e13a2/b2a2 vagy e14a2/b3a2, típusos BCR-ABL transzkriptek expressziója, mérlegelni lehet a kezelés abbahagyását. Fontos, hogy a betegeknek típusos BCR-ABL transzkriptjeik legyenek, ami lehetővé teszi a BCR-ABL-ek mennyiségi meghatározását, a molekuláris válasz mélységének értékelését, valamint a nilotinib-kezelés abbahagyása után a molekuláris remisszió lehetséges megszűnésének meghatározását.

A kezelést abbahagyó betegek monitorozása
A kezelés abbahagyására alkalmas betegeknél a BCR-ABL transzkript-szint gyakori monitorozása szükséges erre alkalmas, legalább MR4,5 szenzitivitású (BCR-ABL/ABL ? 0,0032% IS), a molekuláris válaszreakció szintjét mérő, validált kvantitatív diagnosztikai vizsgálattal. A BCR-ABL transzkript-szinteket a kezelés abbahagyása előtt és az alatt is mérni kell (lásd 4.2 és 5.1 pont).

A major molekuláris válasz megszűnése (MMR = BCR-ABL/ABL ? 0,1% IS) CML-es betegeknél, akik első- vagy második vonalbeli nilotinibet kaptak, vagy a MR4 megerősített elvesztése (MR4 = BCR-ABL/ABL ? 0,01% IS) (két, egymást követő, legalább 4 hét különbséggel végzett mérés mutatja a MR4 megszűnését) CML-es betegeknél, akik második vonalbeli nilotinibet kaptak az indikációja a kezelés újrakezdésének a molekuláris remisszió megszűnésének felismerése utáni 4 héten belül. A kezelésmentes fázis során molekuláris relapszus történhet, és a hosszú távú kimenetel adatai még nem elérhetőek. Ezért, a remisszió esetleges elvesztésének kimutatása érdekében, feltétlenül szükséges a BCR-ABL-szint és a teljes (kvantitatív és kvalitatív) vérkép gyakori monitorozása (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a MMR elérése három hónapos kezelés után is sikertelen volt, BCR-ABL kináz domain mutáció tesztet kell végezni.

Laboratóriumi vizsgálatok és ellenőrzés

Vérzsírok
Egy újonnan diagnosztizált CML-es betegeken végzett, III. fázisú vizsgálatban a naponta kétszer 400 mg nilotinibbel kezelt betegek 1,1%-ánál tapasztalták az összkoleszterinszint 3-4. fokozatú emelkedését. A naponta kétszer 300 mg-mal kezelt csoportban azonban nem tapasztaltak koleszterinszint emelkedést (lásd 4.8 pont). Javasolt a lipid profilok meghatározása a nilotinib-kezelés megkezdése előtt, illetve ellenőrzése 3 és 6 hónappal a kezelés megkezdése után, majd a tartós kezelés alatt legalább évente egyszer (lásd 4.2 pont). Amennyiben HMG-CoA-reduktáz gátló
(lipidszint-csökkentő szer) adása szükséges, kérjük, a kezelés megkezdése előtt olvassa el a 4.5 pontot, mivel bizonyos HMG-CoA reduktáz gátlók szintén a CYP3A4 úton metabolizálódnak.

Vércukor
Egy újonnan diagnosztizált CML-es betegekkel végzett, III. fázisú vizsgálatban a naponta kétszer
400 mg, illetve 300 mg nilotinibbel kezelt betegek 6,9%, illetve 7,2%-ánál tapasztalták a vércukorszint 3-4. fokozatú emelkedését. Javasolt a vércukorszint meghatározása a Tasigna-kezelés megkezdése előtt, illetve ellenőrizése a kezelés alatt, amikor az klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont). Amennyiben a vizsgálati eredmények indokolják a kezelést, a kezelőorvosoknak a szokásos helyi gyakorlatot és kezelési irányelveket kell követniük.

Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

A Tasigna erős CYP3A4-gátlókkal (köztük a teljesség igénye nélkül a ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal, klaritromicinnel, telitromicinnel, ritonavirrel) való egyidejű alkalmazását kerülni kell. Amennyiben az e hatóanyagok bármelyikével végzett kezelésre van szükség, a nilotinib-terápia megszakítása ajánlott, ha lehetséges (lásd 4.5 pont). Ha nincs lehetőség a kezelés átmeneti megszakítására, az illető személyeknél a QT-intervallum megnyúlásának szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont).

A nilotinib erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és lyukaslevelű orbáncfű) történő egyidejű alkalmazása valószínűleg klinikailag jelentős mértékben csökkenti a nilotinib-expozíciót. Ezért a nilotinibet szedő betegek esetében kisebb CYP3A4 indukciós potenciállal rendelkező alternatív terápiás szereket kell egyidejű alkalmazás esetére választani (lásd 4.5 pont).

Táplálékkal kapcsolatos hatások

A nilotinib biohasznosulását a táplálék növeli. A Tasigna-t tilos táplálékkal együtt bevenni (lásd 4.2 és 4.5 pont), hanem 2 órával az étkezést követően kell bevenni. Legalább egy órán át a dózis bevételét követően nem fogyasztható élelmiszer. Kerülni kell a grépfrútlé és más olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4 enzimet. Azoknak a betegeknek az esetében, akik nem képesek a kemény kapszulát lenyelni, a kemény kapszulák tartalmát egy teáskanálnyi almaszószban el lehet keverni, és azt azonnal be kell venni. Egy teáskanálnyi almaszósznál többet, és az almaszószon kívül más ételt fogyasztani tilos (lásd 5.2 pont)!

Májkárosodás

A májkárosodásnak mérsékelt hatása van a nilotinib farmakokinetikájára. Egyetlen adag (200 mg) nilotinib adása az enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a normális májműködésű egyénekből álló kontroll-csoporthoz viszonyítva az AUC sorrendben 35%-os, 35%-os és 19%-os növekedését eredményezte. A nilotinib előzetesen várható, dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax értéke sorrendben 29%-kal, 18%-kal és 22%-kal növekedett. A klinikai vizsgálatokból kizárták a normáérték felső határát > 2,5-szeres (vagy > 5-szörös, ha betegséggel állt kapcsolatban) mértékben meghaladó alanin-transzamináz (ALAT) és/vagy aszpartát-transzamináz (ASAT) és/vagy a normálérték felső határát > 1,5-szeres mértékben meghaladó összbilirubinszintű betegeket. A nilotinib metabolizmusa főként a májban zajlik. Májkárosodott betegeknél ezért növekedhet a nilotinib-expozíció, és őket óvatosan kell kezelni (lásd 4.2 pont).

Szérum lipázszint

Szérum lipázszint-emelkedést figyeltek meg. Óvatosság ajánlott olyan betegek esetében, akiknél a kórtörténetben pancreatitis szerepel. Hasi tünetekkel járó lipázszint-emelkedés esetén a nilotinib-kezelést abba kell hagyni, és a pancreatitis kizárása érdekében megfelelő diagnosztikus vizsgálatok elvégzését kell mérlegelni.

Total gastrectomia

A nilotinib biohasznosulása a total gastrectomián átesett betegeknél csökkenhet (lásd 5.2 pont). Ezeknek a betegeknek a szokottnál gyakoribb ellenőrzése mérlegelendő.

Tumorlízis-szindróma

A tumorlízis-szindróma (tumour lysis syndrome, TLS) lehetséges előfordulása miatt a nilotinib-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont).

Laktóz

A Tasigna kemény kapszulák laktózt tartalmaznak. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Gyermekek és serdülők

Laboratóriumi eltérésként a gyermekeknél a felnőttekhez képest nagyobb gyakorisággal figyelték meg az aminotranszferázok és az összbilirubinszint enyhe, illetve közepes mértékű, átmeneti
megemelkedését, ami a hepatotoxicitás nagyobb kockázatára utal gyermekeknél és serdülőknél(lásd 4.8 pont). A májfunkciót (bilirubin- és máj transzaminázszinteket) havonta, vagy a klinikai szükségletnek megfelelően kell ellenőrizni. A bilirubin- és a máj transzaminázszintek emelkedését a nilotinib alkalmazásának átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a nilotinib alkalmazásának befejezésével kell kezelni (lásd 4.2 pont). Egy vizsgálatban, amelyet CML-es gyermekeknél és serdülőknél végeztek, a növekedés visszamaradását dokumentálták nilotinibbel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ajánlott szorosan monitorozni a nilotinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegek növekedését.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Tasigna nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban ajánlott, hogy a szédülést, kimerültséget, látáskárosodást vagy egyéb, a biztonságos gépjárművezetéshez és a gépek biztonságos kezeléséhez szükséges képességeket potenciálisan befolyásoló nemkívánatos hatásokat tapasztaló betegek tartózkodjanak ezen tevékenységektől mindaddig, amíg a nemkívánatos hatások fennállnak (lásd 4.8 pont).

4.9 Túladagolás

Néhány egyedileg előforduló szándékos nilotinib-túladagolást írtak le, amikor nem ismert számú Tasigna kemény kapszulát vettek be alkohollal vagy más gyógyszerekkel kombinálva. Következményesen neutropenia, hányás és álmosság jelentkezett. EKG-eltéréseket vagy hepatotoxicitást nem írtak le. A jelentett esetekben a betegek meggyógyultak.

Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.