Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér, kerek, kb. 9 mm átmérőjű, bikonvex tabletta, egyik oldalán negyedelő bemetszéssel. A tabletta egyenlő adagokra (negyedekre) osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGoodwill Pharma Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5,00 mg nebivolol (5,45 mg nebivolol-hidrokloridnak felel meg) tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 85,96 mg laktóz-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát, A-típusú kroszpovidon, poloxamer 188, povidon K 30, mikrokristályos cellulóz, magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Hipertónia Esszenciális hipertónia kezelése. Krónikus szívelégtelenség: Stabil, enyhe illetve középsúlyos krónikus szívelégtelenség kezelése a standard terápia kiegészítéseként 70 éves és idősebb betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Alkalmazás A tablettát vagy annak részeit elegendő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár vízzel) kell bevenni. A tabletta étkezéssel vagy anélkül is bevehető. Hipertónia Felnőttek: A dózis naponta egy tabletta (5 mg), lehetőség szerint a nap ugyanazon szakában. A vérnyomáscsökkentő hatás 1-2 hetes kezelés után lesz észlelhető. Esetenként az optimális hatás csak 4 hét után jelentkezik. Egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel való kombináció A béta-blokkolók alkalmazhatók önmagukban vagy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel egyidejűleg. Ezidáig kiegészítő vérnyomáscsökkentő hatást csak akkor figyeltek meg, ha a Nebivolol Goodwill 5 mg tablettát 12,5-25 mg hidroklorotiaziddal kombinálták. Veseelégtelenségben szenvedő betegek Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén az ajánlott kezdő dózis napi 2,5 mg. Ha szükséges, a napi dózis 5 mg-ig emelhető. Májelégtelenségben szenvedő betegek Májelégtelenségben szenvedő vagy csökkent májműködésű betegek esetén korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Ezért a Nebivolol Goodwill alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt. Időskor 65 év feletti betegek esetében az ajánlott kezdő adag napi 2,5 mg. Ha szükséges, a napi dózis 5 mg-ig emelhető. Azonban a 75 év feletti betegek esetében rendelkezésre álló korlátozott tapasztalatra való tekintettel, óvatosan kell eljárni, és ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell. Gyermekek A Nebivolol Goodwill nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Krónikus szívelégtelenség Stabil, krónikus szívelégtelenség kezelését az egyénre szabott, optimális fenntartó dózis eléréséig a dózis fokozatosan haladó emelésével szabad csak elkezdeni. A betegek szívelégtelenségének a megelőző 6 hétben akut dekompenzáció nélkülinek és stabilnak kell lennie. Tanácsos, hogy a kezelőorvos a krónikus szívelégtelenség kezelésében kellő tapasztalattal rendelkezzen. A cardiovascularis gyógyszereket, köztük diuretikumokat és/vagy digoxint és/vagy ACE-gátlókat és/vagy angiotenzin II antagonistákat kapó betegeknél ezeknek a gyógyszereknek az adagolását két héttel a Nebivolol Goodwill-kezelés megkezdése előtt stabilizálni kell. A dózis kezdeti emelését a következő, 1-2 hetenkénti lépéssekkel kell végezni, a beteg tolerabilitásától függően: 1,25 mg nebivolol, ami napi 2,5 mg-ig, utána napi 5 mg-ig, majd napi 10 mg-ig emelhető. A maximális ajánlott dózis napi egyszeri 10 mg nebivolol. A kezelés megkezdését és minden dózisemelést tapasztalt orvos, legalább 2 órán át tartó felügyelete alatt kell végezni, annak biztosítása érdekében, hogy a klinikai állapot stabil legyen (különös tekintettel a vérnyomás, pulzusszám, vezetési zavarok, szívelégtelenség rosszabbodásának tüneteire). A nemkívánatos hatások megjelenése megakadályozhatja, hogy minden beteg kezelése a maximális javasolt dózissal történjen. Amennyiben szükséges az elért dózis is lépésről-lépésre csökkenthető, majd szükség esetén újra elkezdhető. A dózisemelés ideje alatt a szívelégtelenség rosszabbodása vagy intolerancia esetén javasolt először a nebivolol adagját csökkenteni vagy szükség esetén azt azonnal abbahagyni (súlyos hipotónia, a szívelégtelenség akut tüdőödémával járó súlyosbodása, kardiogén sokk, tüneteket okozó bradycardia vagy AV-blokk). A stabil, krónikus szívelégtelenség nebivolol-kezelése általában hosszútávú kezelés. A nebivolol-kezelést nem javasolt hirtelen abbahagyni, mivel ez a szívelégtelenség átmeneti rosszabbodásához vezethet. Ha a félbeszakítás szükséges, akkor az adagot hetente felezve, fokozatosan kell csökkenteni. Veseelégtelenségben szenvedő betegek Enyhe és középsúlyos veseelégtelenségben az adagolás módosítása nem szükséges, mivel a dózisnak a maximálisan tolerálható dózisig történő emelését egyénileg kell beállítani. Súlyos veseelégtelenségben (szérumkreatinin-szint ? 250 mikromol/l) szenvedő betegek esetén nincs tapasztalat. Ezért a nebivolol alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt. Májelégtelenségben szenvedő betegek A májelégtelenségben szenvedő betegek esetén korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Ezért a Nebivolol Goodwill 5 mg tabletta alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt. Időskor Az adagolás módosítása nem szükséges, mivel az dózisnak a maximálisan tolerálható dózisig történő emelését egyénileg kell beállítani. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Májelégtelenség vagy májfunkció-károsodás. * Akut szívelégtelenség, kardiogén sokk, illetve intravénás inotrop kezelést igénylő dekompenzált szívelégtelenség epizódok. Továbbá, más béta-blokkolókhoz hasonlóan a következőkben ellenjavallt: * Sick sinus-szindróma, beleértve a sino-atrialis blokkot, * másod- és harmadfokú ingervezetési zavar (pacemaker nélkül), * súlyos asthma bronchiale, súlyos krónikus obstructiv tüdőbetegség vagy korábban előfordult bronchospasmus, * kezeletlen pheochromocytoma, * metabolikus acidózis, * bradycardia (a kezelés előtt a pulzusszám < 60/perc), * hipotónia (a szisztolés vérnyomás alacsonyabb, mint 90 Hgmm), * súlyos perifériás keringészavar, * floktafeninnel és szultopriddel való kombináció (lásd még 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Lásd még 4.8 pont. Az alábbi figyelmeztetések és óvintézkedések általánosságban vonatkoznak a béta-adrenerg antagonistákra. Anaesthesia A béta-blokád fenntartása az anaesthesia bevezetése és az intubáció alatt csökkenti az arrhythmiák kockázatát. Ha a műtéti előkészítés során a béta-blokádot megszakítják, akkor a béta-adrenerg antagonisták adását a műtét előtt legalább 24 órával be kell fejezni. Óvatosan kell eljárni bizonyos, myocardialis depressziót okozó anaesthetikumok esetén (pl. ciklopropán, triklóretilén). A beteg atropin intravénás adásával védhető a vagus-reakcióval szemben. Cardiovascularis betegségek Általánosságban, a béta-adrenerg antagonistákat nem szabad alkalmazni kezeletlen pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, hacsak a betegek állapotát nem stabilizálják. Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél a béta-adrenerg antagonistákkal történő kezelést csak fokozatosan, azaz 1-2 hét alatt szabad abbahagyni. Ha szükséges, az angina pectoris súlyosbodásának megakadályozása érdekében ugyanakkor kiegészítő kezelést kell kezdeni. A béta-adrenerg antagonisták bradycardiát idézhetnek elő: ha a beteg nyugalmi pulzusszáma 50-55/perc alá esik, és/vagy a beteg bradycardiára gyanús tüneteket észlel, akkor az adagot csökkenteni kell. A béta-adrenerg antagonistákat óvatosan kell alkalmazni: * Perifériás keringési betegségben szenvedő betegek esetén (Raynaud-kór vagy -szindróma, claudicatio intermittens), mivel ezeknek a betegségeknek a súlyosbodása következhet be. * I. fokú AV-blokk esetén, mivel a béta-blokkolók negatív hatással vannak a vezetési időre. * Prinzmetal anginás betegeknél, az alfa-receptor-mediálta coronaria vasoconstrictio ellensúlyozásának elmaradása miatt: a béta-adrenerg antagonisták növelhetik az anginás rohamok számát és időtartamát. A nebivolol verapamil, illetve diltiazem típusú, I. csoportba tartozó antiarrhythmiás kalciumcsatorna-blokkoló és centrális hatású vérnyomáscsökkentő szerekkel történő kombinációja általában nem javasolt, további részletekért kérjük, olvassa el a 4.5 pontot. Anyagcsere- /Endokrin betegségek A nebivolol nem befolyásolja a vércukorszintet diabeteses betegeknél. Azonban cukorbetegeknél óvatosság szükséges, mivel a nebivolol elfedheti a hypoglykaemia bizonyos tüneteit (tachycardia, palpitáció). Hyperthyreosisban a béta-adrenerg blokkolók elfedhetik a tachycardiás tüneteket. A kezelés hirtelen abbahagyása felerősítheti a tüneteket. Légzőszervi betegségek Krónikus obstructiv tüdőbetegségben szenvedő betegeknél a béta-adrenerg antagonistákat óvatosan kell alkalmazni, mivel a légutak constrictioja súlyosbodhat. Egyéb betegségek Azok a betegek, akiknek az anamnézisében psoriasis szerepel, a béta-adrenerg antagonistákat csak gondos mérlegelés után szedhetik. A béta-adrenerg antagonisták fokozhatják az allergénekkel szembeni érzékenységet és az anafilaxiás reakciók súlyosságát. A béta-blokkolók csökkenthetik a könnytermelést. A gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A krónikus szívelégtelenség nebivolollal történő kezelésnek kezdeti időszaka rendszeres ellenőrzést tesz szükségessé. Az adagolást és az alkalmazás módját illetően, kérjük, olvassa el a 4.2 pontot. A kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni, hacsak nem feltétlenül szükséges. További információkért kérjük, olvassa el a 4.2 pontot. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A farmakodinámiás vizsgálatok azt mutatták, hogy a nebivolol nem befolyásolja a pszichomotoros funkciókat. A betegek egy része - főként a vérnyomás csökkenése következtében - mellékhatásokat észlelhet, például szédülést vagy gyengeséget (lásd 4.8 pont). Akinél ez előfordul, annak tartózkodnia kell a gépjárművezetéstől és az éberséget igénylő tevékenységektől. Ezek a hatások nagyobb valószínűséggel jelentkeznek a kezelés megkezdését vagy az adag emelését követően. 4.9 Túladagolás A nebivolol túladagolásával kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre adatok. Tünetek A béta-blokkolók túladagolásának tünetei: bradycardia, hypotensio, bronchospasmus és akut szívelégtelenség. Kezelés Túladagolás vagy túlérzékenység esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, és intenzív osztályon kell kezelni. A vércukorszintet ellenőrizni kell. A tápcsatornában lévő bármilyen gyógyszermaradvány felszívódása gyomormosással, aktív szén és hashajtó adásával előzhető meg. Mesterséges lélegeztetésre lehet szükség. A bradycardiát vagy a fokozott vagus-reakciókat atropin vagy metilatropin adásával kell kezelni. A hypotensiót és a sokkot plazma, illetve plazmapótszerek, és ha szükséges, katekolaminok adásával kell kezelni. A béta-blokkoló hatás kb. 5 mikrogramm/perc kezdő adagban adott izoprenalin-hidroklorid vagy 2,5 mikrogramm/perc kezdő adagban adott dobutamin lassú, intravénás, a kívánt hatás eléréséig tartó adásával közömbösíthető. Refrakter esetekben az izoprenalin dopaminnal kombinálható. Ha a kívánt hatás ezzel sem érhető el, 50-100 mikrogramm/ttkg glukagon intravénás alkalmazása mérlegelhető. Szükség esetén az injekciót egy órán belül meg kell ismételni, amit, ha szükséges - 70 mikrogramm/ttkg/óra adagban adott glükagon intravénás infúziója követ. Terápia-rezisztens bradycardia extrém eseteiben pacemakert lehet behelyezni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás interakciók: A következő interakciók vonatkoznak általában a béta-adrenerg antagonistákra : Ellenjavallt kombinációk: Floktafenin (NSAID): a béta-blokkolók gátolhatják azokat a hipotenzióval vagy a sokkal összefüggő kompenzáló cardiovascularis reakciókat, amelyeket a floktafenin okozhat. Szultoprid (antipszichotikum): a nebivololt nem szabad szultopriddal egyidejűleg alkalmazni, mivel fokozott a kamrai arrhythmia kockázata. Nem javasolt kombinációk: I. csoportba tartozó antiarrhythmiás szerek (kinidin, hidrokinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, mexiletin, propafenon): az atrio-ventricularis vezetési időre gyakorolt hatás és a negatív inotróp hatás fokozódhat (lásd 4.4 pont). Verapamil/diltiazem típusú kalciumcsatorna-blokkolók: a kontraktilitásra és az atrio-ventricularis vezetésre gyakorolt negatív hatás. Béta-blokkoló kezelést kapó betegeknél a verapamil intravénás alkalmazása súlyos hipotenzióhoz és atrio-ventricularis blokkhoz vezethet (lásd 4.4 pont). Centrálisan ható vérnyomáscsökkentők (klonidin, guanfacin, moxonidin, metildopa, rilmenidin): a centrálisan ható vérnyomáscsökkentők egyidejű alkalmazása a központi szimpatikus tónus csökkentésével (a pulzusszám és a perctérfogat csökkenése, vasodilatatio) ronthatják a szívelégtelenséget (lásd 4.4 pont). A kezelés hirtelen abbahagyása, különösen a béta-blokkolók elhagyása előtt, fokozhatja a "rebound hipertónia" kockázatát. Óvatosságot igénylő kombinációk: III. csoportba tartozó antiarrhythmiás szerek (amiodaron): az atrio-ventricularis átvezetési időre gyakorolt hatás fokozódhat. Illékony, halogenizált anaestheticumok: A béta-adrenerg antagonisták és az anaestheticumok együttes alkalmazása csökkentheti a reflex-tachycardiát, és növelheti a hipotónia kockázatát (lásd 4.4 pont). Általános szabályként a béta-blokkoló kezelés hirtelen abbahagyása kerülendő. Az anesthesiológussal közölni kell, ha a beteg Nebivolol Goodwill-kezelést kap. Inzulin és orális antidiabetikumok: Bár a nebivolol nem befolyásolja a glükózszintet, egyidejű alkalmazása a hypoglykaemia bizonyos tüneteit (palpitáció, tachycardia) elfedheti. Baklofén (spaszticitás elleni szer), amifosztin (daganatellenes adjuváns): vérnyomáscsökkentőkkel történő egyidejű alkalmazása valószínűleg fokozza a vérnyomásesést, ezért a vérnyomáscsökkentő gyógyszer adagolását ennek megfelelően kell módosítani. Meflokin (malária-ellenes gyógyszer): Elméletileg a béta-adrenerg blokkolók egyidejű alkalmazása elősegítheti a QTc-távolság megnyúlását. Mérlegelendő kombinációk: Digitálisz glikozidok: együttes alkalmazásuk növelheti az atrio-ventricularis átvezetési időt. A nebivolollal végzett klinikai vizsgálatok nem mutattak semmilyen kölcsönhatásra utaló klinikai bizonyítékot. A nebivolol nem befolyásolja a digoxin kinetikáját. Dihidropiridin típusú kalcium-antagonisták (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): együttes alkalmazásuk növelheti a hipotenzió kockázatát, és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nem zárható ki a szív pumpafunkciójának további romlása. Antipszichotikumok, antidepresszánsok (triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok és fenotiazinok), szerves nitrátok, valamint más vérnyomáscsökkentő szerek: együttes alkalmazásuk növelheti a béta-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatását (additív hatás). Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID): nem hatnak a nebivolol vérnyomáscsökkentő hatására. Kérjük, ne feledje: az acetilszalicilsav mindennapos, kis mennyiségű, antithromboticus adagjai (pl. 50 vagy 100 mg) biztonságosan alkalmazhatók a Nebivolol Goodwill 5 mg tablettával. Szimpatomimetikus szerek: együttes alkalmazásuk közömbösítheti a béta-adrenerg antagonisták hatását. A béta-adrenerg szerek az alfa- és béta-adrenerg hatással egyaránt rendelkező szimpatomimetikus szerek alfa-adrenerg aktivitása ellensúlyozásának elmaradásához vezethetnek (hipertónia, súlyos bradycardia és szívblokk kockázata). Farmakokinetikai interakciók: Mivel a nebivolol metabolizmusában a CYP2D6 izoenzim is részt vesz, ezért az ezt az enzimet gátló anyagokkal, különösképpen a paroxetinnel, fluoxetinnel, tioridazinnel, kinidinnel, terbinafinnal, bupropionnal, klorokinnal és levomepromazinnal történő együttes alkalmazás a nebivolol plazmaszintjének emelkedéséhez vezethet, ami a súlyos bradycardia és a mellékhatások fokozott kockázatával jár. A cimetidin egyidejű alkalmazása növeli a nebivolol plazmaszintjét, anélkül, hogy a klinikai hatás megváltozna. A ranitidin egyidejű alkalmazása nem befolyásolja a nebivolol farmakokinetikáját. Biztosítva, hogy a Nebivolol Goodwill 5 mg tablettát étkezéssel és az antacidát étkezések között vegyék be, a két kezelés egyidejűleg is rendelhető. A nebivololt nikardipinnel kombinálva, mindkét gyógyszer plazmaszintje enyhén megemelkedett, a klinikai hatás megváltozása nélkül. Alkohollal, furoszemiddel vagy hidroklorotiaziddal együttesen alkalmazva a nebivolol farmakokinetikája nem változott. A nebivolol nem befolyásolja a warfarin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A hipertónia, illetve krónikus szívelégtelenség esetén előforduló mellékhatások az alapbetegségek különbözőségei miatt külön-külön kerültek felsorolásra. Hipertónia A mellékhatások, melyek a legtöbb esetben enyhe-közepes intenzitással jelentkeznek, az alábbi táblázatban, szervrendszerenkénti és gyakorisági kategóriák szerint kerültek felsorolásra: SZERVRENDSZER Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek angioneuroticus oedema, túlérzékenység Pszichiátriai kórképek rémálmok, depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás, szédülés, paraesthesia gyengeség/ájulás Szembetegségek és szemészeti tünetek látásromlás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek bradycardia, szívelégtelenség, lassult AV átvezetés/AV-blokk Érbetegségek és tünetek hypotensio, claudicatio intermittens (fokozódása) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek székrekedés, hányinger, hasmenés dyspepsia, flatulencia, hányás A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei pruritus, erythematosus bőrkiütés súlyosbodó psoriasis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek impotencia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság, oedema Néhány a béta-adrenerg antagonista esetén az alábbi mellékhatásokról szintén beszámoltak: hallucinációk, pszichózisok, zavartság, hideg/cyanoticus végtagok, Raynaud-jelenség, száraz szem, valamint a praktolol-típusúaknál az oculo-mucocutan toxicitás. A béta-blokkolók csökkenthetik a könnytermelést. Krónikus szívelégtelenség A krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél észlelt mellékhatásokkal kapcsolatos adatok egy placebo-kontrollos klinikai vizsgálatból származnak, amelybe 1067, nebivololt szedő és 1061 placebót szedő beteget vontak be. Ebben a vizsgálatban a nebivololt szedő betegek közül összesen 449 (42,1%) számolt be lehetséges oki összefüggést mutató mellékhatásokról, a placebóval kezelt 334 (31,5%) beteggel szemben. A nebivolollal kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a bradycardia és a szédülés volt, mindkettő körülbelül a betegek 11%-ánál jelentkezett. Ugyanezeknek a gyakorisága a placebóval kezelt betegeknél kb. 2%, illetve 7% volt. Az alábbi, a krónikus szívelégtelenség kezelése szempontjából különösen jelentősnek gondolt, és (a gyógyszerrel legalább lehetségesen összefüggő) mellékhatás-gyakoriságokról számoltak be: * a szívelégtelenség súlyosbodása a nebivolollal kezelt betegek 5,8%-ánál jelentkezett, a placebóval kezelt betegek 5,2%-ával szemben. * posturalis hipotenziót a nebivolollal kezelt betegek 2,1%-ánál jelentettek, a placebóval kezelt betegek 1,0%-ával szemben. * gyógyszer-intolerancia a nebivolollal kezelt betegek 1,6%-ánál jelentkezett, a placebóval kezelt betegek 0,8%-ával szemben. * első fokú atrio-ventricularis blokk a nebivolollal kezelt betegek 1,4%-ánál jelentkezett, a placebóval kezelt betegek 0,9%-ával szemben. * alsó végtagi oedemát a nebivolollal kezelt betegek 1,0%-ánál jelentettek, a placebóval kezelt betegek 0,2%-ával szemben. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szelektív béta-receptor blokkolók önmagukban. ATC kód: C07AB12 A nebivolol két enantiomer racém keveréke, az SRRR-nebivololé (vagy d-nebivolol) és az RSSS-nebivololé (vagy l-nebivolol). Két farmakológiai hatást ötvöz: * Ez egy kompetitív és szelektív béta-receptor antagonista: ez a hatása az SRRR-enantiomernek (d-enantiomer) tulajdonítható. * Az L-arginin/nitrogén-oxid anyagcsere útvonalra gyakorolt hatása következtében enyhe vasodilatator tulajdonsággal bír. A nebivolol egyszeri és ismételt adagjai mind nyugalomban, mind terhelés alatt csökkentik a pulzusszámot és a vérnyomást, normotenziós egyéneknél és hipertóniás betegeknél egyaránt. Az antihipertenzív hatás a krónikus kezelés alatt is megmarad. A nebivololnak terápiás dózisokban nincs alfa-adrenerg antagonista hatása. Hipertóniás betegek akut és krónikus nebivolol-kezelése alatt a szisztémás vascularis rezisztencia csökken. A pulzusszám csökkenése ellenére, a nyugalmi és terhelés alatti perctérfogat-csökkenés a lökettérfogat emelkedése következtében csak korlátozott mértékű lehet. Ezeknek, az egyéb béta-1 receptor antagonistáktól eltérő hemodinamikai különbségeknek a klinikai jelentőségét még nem állapították meg teljesen. Hipertóniás betegeknél a nebivolol fokozza az acetilkolinra adott, NO-mediált vascularis választ, ami az endothel-diszfunkciós betegeknél csökkent. Egy morbiditási-mortalitási, placebo-kontrollos vizsgálatban, amit 2128, ? 70 éves (medián életkor: 75,2 év), stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő, csökkent vagy normális bal kamra ejekciós frakciójú (átlag LVEF: 36 ±12,3%, a következő megoszlásban: a betegek 56%-ánál az LVEF kevesebb mint 35%, a betegek 25%-ánál az LVEF 35% és 45% közötti, a betegek 19%-ánál az LVEF nagyobb mint 45%) betegnél végeztek, és akiket átlagosan 20 hónapig követtek, a standard terápia mellett alkalmazott nebivolol jelentősen meghosszabbította a halálig, illetve a cardiovascularis okok miatti hospitalizációig eltelt időszakot (elsődleges hatékonysági végpont), a relatív kockázat 14%-os csökkenésével (abszolút csökkenés: 4,2%). A kockázat csökkenése 6 hónapos kezelés után alakult ki, és a kezelés teljes ideje alatt fennmaradt (medián időtartam: 18 hónap). A nebivolol hatása független volt a vizsgálatban résztvevő populáció életkorától, nemétől vagy bal kamrai ejekciós frakciójától. A placebóhoz viszonyítva a bármely okból kialakuló halálozásra gyakorolt kedvező hatás nem érte el a statisztikailag szignifikáns szintet (abszolút csökkenés: 2,3%). A nebivolollal kezelt betegeknél a hirtelen halál csökkenését figyelték meg (4,1% vs. 6,6%, 38%-os relatív csökkenés). In vitro és in vivo állatkísérletekben a nebivolol nem mutatott intrinsic szimpatomimetikus aktivitást. In vitro és in vivo állatkísérletekben a nebivolol farmakológiai dózisokban nem mutatott membránstabilizáló hatást. Egészséges önkénteseknél a nebivololnak nem volt jelentős hatása a maximális terhelhetőségi kapacitásra vagy az állóképességre. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A nebivolol egy lipofil, kardioszelektív béta-blokkoló, ISA vagy membránstabilizáló tulajdonságok nélkül (l-enantiomer). Nitrogén-oxid mediálta vasodilatator hatással is rendelkezik (d-enantiomer). Felszívódás Per os alkalmazást követően a nebivolol mindkét enantiomerje gyorsan felszívódik. A nebivolol felszívódását nem befolyásolja az étkezés. A nebivolol étkezéssel együtt vagy attól függetlenül is bevehető. Biotranszformáció A nebivolol nagymértékben, részben aktív hidroxi-metabolitokká metabolizálódik. A nebivolol aliciklikus és aromás hidroxiláció, N-dezalkiláció és glükoronidáció útján metabolizálódik. Ezen felül a hidroxi-metabolitok glükuronidjai is képződnek. A nebivolol aromás hidroxiláció útján történő metabolizmusa CYP2D6 dependens, genetikai oxidatív polimorfizmustól függő. A nebivolol orális biohasznosulása átlagosan 12%-os a gyorsan metabolizálóknál, és majdnem teljes a lassan metabolizálóknál. Egyensúlyi állapotban és azonos dózisszinten a változatlan nebivolol plazma csúcskoncentrációja kb. 23-szor magasabb a gyengén, mint az extenzíven metabolizálóknál. A változatlan gyógyszer és az aktív metabolitok együttes figyelembevételekor a plazma csúcskoncentrációk különbsége 1,3-1,4-szeres. A metabolizmus sebességében mutatkozó különbségek miatt a Nebivolol Goodwill 5 mg tabletta dózisát mindig a beteg egyéni igényei szerint kell módosítani: ezért a gyengén metabolizálók alacsonyabb adagokat igényelhetnek. Ezen felül a 65 évnél idősebb betegeknél, a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, valamint a májelégtelenségben szenvedő betegeknél a dózist módosítani kell (lásd 4.2.). A gyorsan metabolizálóknál a nebivolol enantiomerek eliminációs felezési ideje átlagosan 10 óra. Lassú metabolizálóknál ez 3-5-ször hosszabb. Gyorsan metabolizálóknál az RSSS-enantiomer plazmaszintje kissé magasabb, mint az SRRR-enantiomeré. Lassan metabolizálóknál ez a különbség nagyobb. Gyorsan metabolizálóknál mindkét enantiomer hidroxi-metabolitjainak eliminációs felezési ideje körülbelül 24 óra, lassan metabolizálóknál körülbelül kétszer olyan hosszú. Az egyensúlyi állapotú plazmaszintek a legtöbb betegnél (gyorsan metabolizálók) a nebivolol esetén 24 órán belül, míg a hidroxi-metabolitok esetén néhány napon belül kialakulnak. A plazma-koncentrációk 1 mg és 30 mg között arányosak a dózissal. A nebivolol farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolja. Eloszlás A plazmában mindkét enantiomer leginkább az albuminhoz kötődik. Az SRRR-nebivolol plazmafehérje-kötődése 98,1%-os, az RSSS-nebivololé 97,9%-os. A megoszlási térfogat 10,1 l/ttkg és 39,4 l/ttkg közé esik. Elimináció Az alkalmazást követően egy héttel az adag 38%-a ürül ki a vizelettel, és 48%-a a széklettel. A változatlan nebivolol vizelettel történő kiválasztódása kevesebb mint az alkalmazott adag 0,5%-a. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db tabletta PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ( (egy keresztes) Osztályozás: II csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Goodwill Pharma Kft. 6724 Szeged Cserzy Mihály u. 32. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-20524/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2008. március 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2014. június 28. OGYI/21160/2014 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Alkalmazása terhességben A nebivololnak vannak olyan farmakológiai hatásai, amelyek károsak lehetnek a terhesség alatt és/vagy a magzatra/újszülöttre nézve. A béta-adrenerg blokkolók csökkentik a placentáris perfúziót, ami retardált növekedéssel, intrauterin elhalással, vetéléssel és koraszüléssel jár. A magzatnál és az újszülöttnél mellékhatások jelentkezhetnek (pl. hypoglykaemia, bradycardia). Amennyiben a béta-adrenerg blokkolókkal történő kezelés szükséges, akkor a béta-1 szelektív adrenerg blokkolók előnyben részesítendők. A nebivololt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Ha a nebivolol-kezelést szükségesnek tartják, akkor az uteroplacentaris véráramlást és a magzat növekedését ellenőrizni kell. A terhességre vagy a magzatra gyakorolt káros hatás esetén alternatív kezelés alkalmazását kell mérlegelni. Az újszülöttet gondosan ellenőrizni kell. A hypoglykaemia és a bradycardia tünetei rendszerint az első 3 napon belül várhatók. Alkalmazása szoptatás alatt Állatkísérletekben kimutatták, hogy a nebivolol kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy ez a gyógyszer kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A legtöbb béta-blokkoló, különösen a lipofil vegyületek, mint például a nebivolol és annak aktív metabolitjai, változó mértékben bejutnak az anyatejbe. Ezért a nebivolol alkalmazása alatt a szoptatás nem javasolt. | 
