Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hányáscsillapítók és hányinger elleni szerek. Szerotonin (5-HT3) antagonisták,
ATC kód: A04AA01

Hatásmechanizmus
Az ondanszetron nagy szelektivitású 5-HT3 (szerotonin) receptor-antagonista. A hányinger és a hányás csillapításának pontos hatásmechanizmusa nem ismert.

A citosztatikus kemoterápia gyógyszerei és a radioterápia szerotoninszint-emelkedést okozhatnak a vékonybélben, ami az 5-HT3 receptorokat tartalmazó afferens vagus rostok aktiválásával hányási reflexet vált ki. Az ondanszetron ennek a reflexnek a kiváltását akadályozza meg.

Az afferens vagus rostok ingerlése a negyedik agykamra alsó részén lévő area postremában is szerotoninszint-emelkedést okozhat, ami az ott található 5-HT3 receptoron keresztül szintén hányást válthat ki - centrális mechanizmus. Az ondanszetron mind a központi, mind a perifériás idegrendszer neuronjain található 5-HT3 receptorokra gyakorolt antagonista hatásnak köszönhetően gátolja a kemoterápia ás a radioterápia okozta hányási reflex kiváltását.

Hatásmechanizmusa valószínűleg hasonló a posztoperatív és citosztatikus terápia okozta hányinger és hányás megelőzésében, illetve kezelésében.

Farmakodinámiás hatások
Az ondanszetron nem befolyásolja a plazma prolaktinszintjét.

QT-megnyúlás
Az ondanszetron QTc-szakaszra gyakorolt hatását egy kettős vak, randomizált, placebo- és aktív (moxifloxacin)-kontrollos, keresztezett vizsgálatban értékelték 58 egészséges felnőtt férfinál és nőnél. Az ondanszetront 8 mg-os és 32 mg-os dózisban, 15 perces intravénás infúzióban adták be. A legmagasabb, 32 mg-os vizsgált dózisnál a QTcF placebóhoz viszonyított maximális átlagkülönbsége (90%-os CI felső határérték) a kiindulási értékkel való korrekciót követően 19,6 (21,5) msec volt. A kisebb, 8 mg-os vizsgált dózisnál a QTcF placebóhoz viszonyított maximális átlagkülönbsége (90%-os CI felső határérték) a kiindulási értékkel való korrekciót követően 5,8 (7,8) msec volt. Ebben a vizsgálatban nem észleltek 480 msec-nél nagyobb QTcF értékeket, továbbá nem volt 60 msec-nál nagyobb QTcF-megnyúlás. Nem volt szignifikáns eltérés az elektrokardiográfiás PR- vagy QRS-szakaszokban.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Gyermekek és serdülők
Gyermekek és serdülők (egy hónapostól 17 éves korig)

Kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV)
Az ondanszetron hatásosságát kemoterápia okozta hányás és hányinger csillapításában 415, 1-18 éves betegen végzett kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték (S3AB3006). A kemoterápiás napokon a betegek vagy 5 mg/m2 ondanszetront kaptak intravénásan és 4 mg ondanszetront szájon át 8-12 órával később; vagy 0,45 mg/ttkg ondanszetront intravénásan és placebót szájon át 8-12 órával később. A kemoterápia után mindkét csoport 4 mg ondanszetron szirupot kapott naponta kétszer 3 napig. Azon a napon, amikor kemoterápiás kezelést követő hányinger, ill. hányás a legkifejezettebben jelentkezett, a betegek 49%-a (5 mg/m2 intravénás ondanszetron és 4 mg ondanszetron per os), illetve 41%-a (0,45 mg/ttkg intravénás ondanszetron és placebo per os) nem hányt. A mellékhatások összes előfordulásában és jellegében nem volt különbség a két csoport között.

Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban, amelybe 438, 1-17 éves beteget vontak be (S3AB4003), azon a napon, amikor kemoterápiás kezelést követő hányinger, ill. hányás a legkifejezettebben jelentkezett, nem lépett fel hányás a betegek 73%-ánál, amikor az ondanszetront 5 mg/m2 adagban alkalmazták intravénásan 2-4 mg per os dexametazonnal együtt; a betegek 71%-ánál, amikor a kemoterápiás napokon szirupban 8 mg ondanszetront és 2-4 mg per os dexametazont adagoltak egyidejűleg.
A kemoterápia után mindkét csoport 4 mg ondanszetron szirupot kapott naponta kétszer 2 napig. A mellékhatások előfordulásában és jellegében nem volt különbség a két csoport között.

Az ondanszetron hatásosságát 75, 6-48 hónapos gyermeken értékelték egy nyílt, nem összehasonlító egykarú vizsgálatban (S3A40320). Mindegyik gyermek 0,15 mg/ttkg ondanszetront kapott intravénásan 30 perccel a kemoterápia megkezdése előtt, majd 4 és 8 órával az első adag után. A betegek 56%-a nem hányt.

Egy másik nyílt, nem összehasonlító egykarú vizsgálatban (S3A239) egy 0,15 mg/ttkg-os intravénás ondanszetron adag hatásosságát vizsgálták, amelyet 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél két 4 mg-os per os ondanszetron adag, és 12 évesnél idősebb gyermekeknél két 8 mg per os ondanszetron adag követett (össz. gyermekszám n=28). A betegek 42%-a nem hányt.

Posztoperatív hányinger és hányás (PONV)
Az ondanszetron egyszeri adagjának hatásosságát posztoperatív hányinger és hányás megelőzésében 670, 1-24 hónapos gyermeken (fogamzás utáni életkor ? 44 hét, testtömeg ? 3 kg) értékelték egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (S3A40323). A vizsgálatban résztvevőknél általános anesztéziában végrehajtott elektív műtéti beavatkozást terveztek, ASA státuszuk ? III-as volt. Az ondanszetron adagja az anesztézia bevezetése után öt percen belül egyszeri adagban 0,1 mg/ttkg volt. Azon betegek aránya, akiknél legalább egy hányásos epizód előfordult a 24 órás értékelési időszak alatt (ITT) nagyobb volt a placebocsoportban, mint az ondanszetron-csoportban (28% vs. 11%, p <0,0001).

Négy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek általános érzéstelenítésen átesett 1469 fiú- és lánybetegen (2 és 12 éves kor között). A betegeket randomizálták, és vagy egyetlen intravénás ondanszetron adagot kaptak (0,1 mg/ttkg 40 kg-nál kisebb testtömegű beteg gyermekeknek; 4 mg 40 kg-nál nagyobb testtömegű beteg gyermekeknek; betegszám: 735) vagy placebót (betegszám: 734). A vizsgálati gyógyszert legalább 30 másodperc alatt adták be, közvetlenül az anesztézia bevezetése előtt vagy rögtön utána. Az ondanszetron szignifikánsan hatásosabb volt a hányinger és hányás megelőzésében, mint a placebo. A vizsgálatok eredményeit a 3. táblázat foglalja össze.

3. táblázat: Posztoperatív hányinger és hányás megelőzése és kezelése gyermekkorú betegeknél - a kezelésre adott válasz 24 óra alatt

Vizsgálat
Végpont
Ondanszetron %
Placebo %
p érték
S3A380
CR
68
39
?0,001
S3GT09
CR
61
35
?0,001
S3A381
CR
53
17
?0,001
S3GT11
Nincs hányinger
64
51
0,004
S3GT11
Nincs hányás
60
47
0,004
CR (complete response) = nincsenek hányási epizódok, beavatkozás vagy kivonás a vizsgálatból

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Ismételt adagolás során az ondanszetron farmakokinetikai tulajdonságai nem változnak.

Felszívódás
Az ondanszetron per os alkalmazást követően passzív abszorpcióval teljes mértékben felszívódik a gyomor-béltraktusból, és first-pass metabolizmuson esik át. Adagolás után kb. 1,5 óra alatt éri el a plazma csúcskoncentrációt. A 8 mg feletti adagok az ondanszetron szisztémás expozícióját dózisarányosnál nagyobb mértékben növelik. Ez a first-pass metabolizmus redukciójának jele lehet nagyobb orális adagoknál.

Egy 8 mg-os tabletta bevétele után az átlagos biohasznosulás egészséges férfiakban kb. 55-60%.

Biohasznosulása kissé magasabb étel jelenlétében, de az antacidok nem befolyásolják.

Eloszlás
Az ondanszetron fehérjekötődése nem túl nagy (70-76%).

Az ondanszetron diszpozíciója hasonló per os, intramuscularis vagy intravénás adagolást követően felnőttekben, és a steady state megoszlási térfogata kb. 140 l.

Biotranszformáció
Az ondanszetron a szisztémás keringésből főleg a májban többféle enzimatikus úton metabolizálódva kerül ki. A CYP2D6 enzim hiánya (debrizokin polimorfizmus) nem befolyásolja az ondanszetron farmakokinetikáját.

Elimináció
Az ondanszetron a szisztémás keringésből főleg a májban metabolizálódva kerül ki. A felszívódott adag kevesebb, mint 5%-a távozik változatlan formában a vizelettel.

Az ondanszetron diszpozíciója hasonló per os, intramuscularis vagy intravénás adagolást követően, és terminális eliminációs felezési ideje kb. 3 óra.

Különleges betegcsoportok

Nemek
Az ondanszetron diszpozíciója a nemek között különbséget mutatott, nőkben a per os adag gyorsabban és nagyobb mennyiségben szívódott fel, és szisztémás clearance-e, ill. (testtömeg arányos) megoszlási térfogata csökkent.

Gyermekek és serdülők (1 hónapostól 17 éves korig)
Műtéti beavatkozáson átesett 1-4 hónapos csecsemőknél (n=19) a testtömegre normalizált clearance megközelítőleg 30%-kal volt lassúbb, mint az 5-24 hónapos gyermekeknél (n=22), de hasonló volt a 3-12 éves gyermekekéhez. A felezési idő az 1-4 hónapos betegcsoportban átlagosan 6,7 óra volt, összehasonlítva az 5-24 hónapos és a 3-12 éves korosztálynál mért 2,9 órával. Az 1-4 hónapos betegcsoportban észlelt farmakokinetikai eltérések részben az újszülöttek és csecsemők magasabb teljes testvíz arányával, valamint a vízben oldódó gyógyszerek, mint az ondanszetron, nagyobb megoszlási térfogatával magyarázhatók.

3-12 éves gyermekeknél, akik általános anesztéziában végrehajtott elektív műtéti beavatkozáson estek át, az ondanszetron clearance-ének és megoszlási térfogatának abszolút értékei kisebbek voltak, összehasonlítva a felnőtt betegek adataival. Mindkét paraméter a testtömeggel lineárisan nőtt, és 12 éves életkorra az értékek megközelítették a fiatal felnőttek értékeit. Amikor a clearance-et és a megoszlási térfogatot a testtömegre normalizálták, ezeknek a paramétereknek az értékei hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. A testtömeg alapján számolt adagolás kiegyenlíti a korfüggő különbségeket, és hatékonyan normalizálja a szisztémás expozíciót gyermekkorú betegekben.

Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 428 egyénnél (rákbetegek, műtött betegek és egészséges önkéntesek), egy hónapos és 44 éves közötti életkorban, ondanszetron intravénás adása után. Az elemzés eredménye szerint az ondanszetron gyermekeknél és serdülőknél mért szisztémás expozíciója (AUC) per os és intravénás adást követően hasonló volt a felnőttekéhez, kivéve az 1-4 hónapos csecsemőket. A megoszlási térfogat összefüggött az életkorral, és felnőtteknél alacsonyabb volt, mint csecsemőknél és gyermekeknél. A clearance összefüggött a testtömeggel, de az életkorral nem, kivéve az 1-4 hónapos csecsemőket. Nehéz megállapítani, hogy az 1-4 hónapos csecsemőknél a clearance további csökkenése az életkorral összefüggésben állt-e, vagy csak egy, a vizsgált betegek alacsony számából fakadó eltérésről volt-e szó ebben a korcsoportban. Miután a 6 hónaposnál fiatalabb betegek posztoperatív hányinger és hányás esetén egyetlen adagot kapnak, a clearance csökkenésének valószínűleg nincs klinikai jelentősége.

Idősek
Egészséges idős önkénteseken végzett korai I. fázisú vizsgálatokban az ondanszetron clearance értéke, kismértékben csökkent, felezési ideje emelkedett a korral összefüggésben. Azonban a nagymérvű egyének közötti variabilitás jelentős átfedést eredményezett a fiatalabb (< 65 év) és az idősebb betegek (? 65 év) farmakokinetikai paraméterei között, és nem volt olyan általános különbség a CINV klinikai vizsgálatokba bevont fiatalabb és az idős daganatos betegek biztonságossági és hatásossági paramétereiben, amelyek támogatnák az idősebbekre vonatkozó külön adagolási ajánlásokat.

Egy későbbi ondanszetron plazmakoncentráció és expozíció-válasz modell alapján a QTcF-re gyakorolt nagyobb hatást jeleztek előre 75 éves vagy idősebb betegeknél a fiatal felnőttekkel összehasonlítva. Az intravénás alkalmazásra külön adagolási információ vonatkozik a 65 év felettiek és a 75 év felettiek számára.

Vesekárosodás
Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15-60 ml/perc) mind a szisztémás clearance, mind a megoszlási térfogat csökken az ondanszetron intravénás alkalmazását követően, ami az eliminációs felezési idő kismértékű, de klinikailag nem szignifikáns emelkedését (5,4 óra) vonja maga után. Egy súlyos vesekárosodásban szenvedő, rendszeres hemodialízisre szoruló betegeken végzett vizsgálatban (a dialízisek közti időben vizsgálva) intravénás adás után az ondanszetron farmakokinetikája lényegében változatlan volt.

Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az ondanszetron szisztémás clearance-e jelentősen csökken, míg az eliminációs felezési idő megnő (15-32 óra), és a per os biohasznosulás a preszisztémás metabolizmus csökkenésének következtében megközelíti a 100%-ot.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy klónozott humán szív ioncsatorna vizsgálat azt mutatta, hogy az ondanszetron klinikailag releváns koncentrációban a hERG káliumcsatorna blokádjával képes befolyásolni a szív repolarizációját. Dózisfüggő QT-megnyúlást figyelték meg egy önkénteseken végzett, átfogó QT vizsgálatban (lásd 5.1 pont - QT-megnyúlás).
Patkányokon és nyulakon végzett embrió-foetalis fejlődési vizsgálatok során a vemhes patkányok legfeljebb 15 mg/ttkg/nap, míg a nyulak legfeljebb 30 mg/ttkg/nap orális ondanszetron adagot kaptak az organogenezis időszakában. A nyulaknál tapasztalt anyai testtömeg-növekedés enyhe csökkenése kivételével, az ondanszetron nem gyakorolt szignifikáns hatást az anyaállatokra és az utódok fejlődésére. Patkányoknál napi 15 mg/ttkg, nyulaknál napi 30 mg/ttkg beadása mellett az anyai dózis patkányoknál körülbelül a 6-szorosa, nyulaknál pedig a 24-szerese volt az ajánlott humán maximális, napi 24 mg-os adagnak, a testfelületek figyelembe vétele alapján. Egy pre- és postnatális fejlődési toxicitási vizsgálatban a vemhes patkányok 15 mg/ttkg/nap orális ondanszetron adagot kaptak a vemhesség 17. napjától az alom 21. napjáig. Az anyai testtömeg-növekedés enyhe csökkentése kivételével az ondanszetron nem volt hatással a várandós patkányokra, valamint utódaik pre- és postnatális fejlődésére, ideértve a párosított f1 generáció reproduktív teljesítményét. Patkányokban a 15 mg/ttkg/nap anyai dózis körülbelül 6-szorosa volt az ajánlott human maximális 24 mg/nap testfelülethez viszonyított adagjának.