Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Diovan HCT 80/12,5 mg filmtabletta: halvány narancs színű, ovális alakú, enyhén domború felületű, egyik oldalán mélynyomású "HGH", másik oldalán "CG" jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta. Törési felülete fehér színű. Diovan HCT 160/12,5 mg filmtabletta: sötét vörös, ovális alakú, enyhén domború felületű, egyik oldalán mélynyomású "HHH", másik oldalán "CG" jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta. Törési felülete fehér színű. Diovan HCT 160/25 mg filmtabletta: narancsos barna színű, ovális alakú, enyhén domború felületű, egyik oldalán mélynyomású "HXH", másik oldalán "NVR" jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta. Törési felülete fehér színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Hungária Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 80 mg valzartán és 12,5 mg hidroklorotiazid filmtablettánként. 160 mg valzartán és 12,5 mg hidroklorotiazid filmtablettánként. 160 mg valzartán és 25 mg hidroklorotiazid filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Diovan HCT 80/12,5 mg filmtabletta Mag: vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, kroszpovidon, mikrokristályos cellulóz. Bevonat: sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172), makrogol 8000, titán-dioxid (E171), hipromellóz, talkum. Diovan HCT 160/12,5 mg filmtabletta Mag: vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, kroszpovidon, mikrokristályos cellulóz. Bevonat: vörös vas-oxid (E 172), makrogol 8000, titán-dioxid (E 171), talkum, hipromellóz. Diovan HCT 160/25 mg filmtabletta Mag: vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, kroszpovidon, mikrokristályos cellulóz. Bevonat: fekete vas-oxid (E 172), vörös vas-oxid (E 172), sárga vas-oxid (E 172), titán-dioxid (E 171), makrogol 4000, talkum, hipromellóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél. A Diovan HCT fix dózisú kombináció olyan betegek esetén javallt, akiknek a vérnyomása valzartán vagy hidroklorotiazid monoterápiával nem állítható be megfelelően. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Diovan HCT javasolt adagja naponta egy filmtabletta. Az egyes összetevőkkel külön-külön végzett dózisemelés javasolt. A hypotonia és az egyéb mellékhatások kockázatának csökkentése céljából az egyes összetevők mennyiségét minden esetben dózisról dózisra kell emelni. Klinikailag arra alkalmas esetekben a monoterápiáról a fix kombinációra való közvetlen átváltás mérlegelhető azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása valzartán vagy hidroklorotiazid monoterápiával nem állítható be megfelelően, feltéve, hogy az egyes összetevők dózisemelése a javasoltnak megfelelően, lépcsőzetesen történik. A Diovan HCT-re adott klinikai válaszreakciót a kezelés megkezdése után értékelni kell, és amennyiben a vérnyomás továbbra sem áll be, akkor az adag bármelyik összetevő mennyiségének növelésével a maximális Diovan HCT 320 mg/25 mg adagig emelhető. Az antihipertenzív hatás két héten belül kialakul. A legtöbb betegnél a maximális hatás 4 héten belül figyelhető meg. Néhány beteg esetében azonban 4-8 hetes kezelésre lehet szükség. Ezt figyelembe kell venni a dózisemelés során. Az alkalmazással kapcsolatos tudnivalók A Diovan HCT étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető, és vízzel kell bevenni. Speciális betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomeruláris filtrációs ráta [GFR] ?30 ml/perc) nem szükséges a dózis módosítása. A hidroklorotiazid összetevő miatt a Diovan HCT súlyos vesekárosodásban (GFR <30 ml/perc) szenvedő és anuriás betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek A cholestasissal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartán dózis nem haladhatja meg a 80 mg-ot (lásd 4.4 pont). Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a hidroklorotiazid dózisának módosítása. A valzartán összetevő miatt a Diovan HCT súlyos májkárosodásban vagy biliaris cirrhosisban és cholestasisban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pontok). Időskorúak Időseknél nem szükséges a dózis módosítása. Gyermekek A Diovan HCT alkalmazása 18 év alatti gyermekeknél nem ajánlott, mivel nem állnak rendelkezésre adatok a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival, egyéb szulfonamid-származékot tartalmazó gyógyszerekkel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * A terhesség második és harmadik trimesztere (4.4 és 4.6 pont). * Súlyos májkárosodás, továbbá biliaris cirrhosis és cholestasis. * Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc), anuria. * Refrakter hypokalaemia, hyponatraemia, hypercalcaemia és tünetekkel járó hyperuricaemia. * A Diovan HCT egyidejű alkalmazása aliszkiren tartalmú készítményekkel diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Szérum elektrolit eltérések Valzartán Egyidejű adása káliumpótló készítményekkel, kálium-megtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb szerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (heparin, stb.) nem ajánlott. Az esettől függően a káliumszintet monitorozni kell. Hidroklorotiazid A tiazid diuretikumokkal, köztük a hidroklorotiaziddal végzett kezelés alatt hypokalaemiáról számoltak be. A szérum káliumszint gyakori ellenőrzése javasolt. A tiazid diuretikumokkal, köztük a hidroklorotiaziddal végzett kezelés hyponatraemiával és hypochloraemiás alkalosissal jár. A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid is növeli a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiát eredményezhet. A tiazid diuretikumok csökkentik a kalcium kiválasztását. Ez hypercalcaemiát eredményezhet. Mint minden, diuretikus kezelést kapó betegnél, a szérum elektrolitszintek rendszeres ellenőrzését megfelelő időközönként el kell végezni. Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek A tiazid diuretikumokat, köztük hidroklorotiazidot kapó betegeknél figyelni kell a folyadék- vagy elektrolitháztartás zavarára utaló klinikai tüneteket. Súlyos nátrium- és/vagy volumenhiányos (pl. nagy dózisú diuretikus kezelésben részesülő) betegekben ritkán szimptómás hypotonia fordulhat elő a Diovan HCT kezelés megkezdésekor. A nátrium- és/vagy volumenhiányt a Diovan HCT kezelés megkezdése előtt rendezni kell. Súlyos krónikus szívelégtelenségben vagy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó, egyéb betegségekben szenvedő betegek Olyan (például súlyos szívelégtelenségben szenvedő) betegekben, akik veseműködése a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ, az angiotenzin konvertáz-gátlókkal való kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát okozott, valamint ritkán akut veseelégtelenséget és/vagy halált. Szívelégtelenségben szenvedő vagy myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek kivizsgálása során mindig fel kell mérni a vesefunkciót is. A Diovan HCT súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél történő alkalmazása nem elfogadott. Ezért nem lehet kizárni, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása miatt a Diovan HCT alkalmazása is a veseműködés romlásával járhat. A Diovan HCT ezeknél a betegeknél nem alkalmazható. Arteria renalis stenosis A Diovan HCT nem használható olyan hypertoniás betegek kezelésére, akiknek egy- vagy kétoldali arteria renalis stenosisuk van, vagy akiknek a soliter veséjén van arteria stenosis, mivel az ilyen betegeknél a vér karbamid- és a szérum kreatininszintje megemelkedhet. Elsődleges hiperaldoszteronizmus Elsődleges hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegeket nem szabad Diovan HCT-vel kezelni, mivel náluk a renin-angiotenzin rendszer nem aktív. Aorta- vagy mitrális billentyűszűkület, hipertrófiás obstruktív kardiomiopátia Akárcsak minden egyéb értágító készítmény esetében, az aorta- vagy mitrális billentyűszűkületben, illetve hipertrófiás obstruktív kardiomiopátiában (HOCM) szenvedő betegeknél különös óvatosság szükséges. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása, ha a kreatinin-clearance ?30 ml/perc (lásd 4.2 pont). A szérum kálium-, kreatinin- és húgysavszint időszakos ellenőrzése javasolt, ha a Diovan HCT-t vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák. Veseátültetés Jelenleg nincs tapasztalat a Diovan HCT veseátültetésen átesett betegeknél való biztonságos alkalmazására vonatkozóan. Májkárosodás A cholestasissal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Diovan HCT óvatossággal alkalmazandó (lásd 4.2 és 5.2 pont). A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni károsodott májműködésű vagy előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel esetükben a folyadék- és elektrolit egyensúly kismértékű változásai májkómát idézhetnek elő. Anamnézisben szereplő angioödéma Valzartánnal kezelt betegeknél beszámoltak angioödémáról (beleértve a gége és a glottis megduzzadását, ami a légutak elzáródását okozza és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv feldagadását). Közülük néhány beteg esetében már előzőleg is kialakult angioödéma egyéb gyógyszerek (beleértve az ACE-gátlókat) szedése mellett. A Diovan HCT szedését azonnal abba kell hagyni olyan betegek esetében, akiknél angioödéma alakul ki, és a Diovan HCT-t nem szabad újra adni (lásd 4.8 pont). Systemás lupus erythematosus Beszámoltak arról, hogy a tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid is súlyosbíthatják vagy aktiválhatják a systemás lupus erythematosust. Egyéb metabolikus zavarok A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid is megváltoztathatják a glükóz toleranciát és növelhetik a szérum koleszterin-, triglicerid- és húgysavszintjét. Diabeteses betegeknél az inzulin vagy az orális antidiabetikumok adagjának módosítására lehet szükség. A tiazidok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztódását, és ismert kalcium-anyagcserezavar nélkül is a szérum kalciumszint intermittáló és enyhe emelkedését idézhetik elő. A jelentős hypercalcaemia a háttérben megbújó hyperparathyreosis bizonyítéka lehet. A tiazidok adását a mellékpajzsmirigy funkciójának vizsgálata előtt abba kell hagyni. Fényérzékenység A tiazid diuretikumok mellett fényérzékenységi reakciók eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció alakul ki, akkor a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum újraadása szükségesnek tűnik, akkor a napnak vagy a mesterséges UV-A sugaraknak kitett területek védelme javasolt. Terhesség Terhesség alatt nem szabad angiotenzin-II receptor antagonista (AIIRA) kezelést kezdeni. Hacsak az AIIRA kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA kezelést azonnal meg kell szakítani és - szükség esetén - alternatív kezelést kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Általános Óvatosnak kell lenni az olyan betegeknél, akik korábban túlérzékenységet mutattak más angiotenzin-II receptor antagonistákra. A hidroklorotiazidra mutatott túlérzékenységi reakciónak az allergiás és az asthmás betegeknél nagyobb a valószínűsége. Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, akut zárt zugú glaucoma A hidroklorotiazid egy szulfonamid, ami látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, akut átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát okozó idioszinkráziás reakciót válthat ki. A tünetek közé tartozik a látásélesség csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid adásának a lehető leggyorsabban történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraoculáris nyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnaesisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin-II receptor blokkolók vagy aliszkiren egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin-II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin-II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Nem melanóma típusú bőrrák A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket - különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Diovan HCT adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Diovan HCT-nek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy esetenként szédülés vagy fáradtság fordulhat elő. 4.9 Túladagolás Tünetek A valzartán túladagolása nagymértékű hypotoniát okozhat, ami tudatszint-csökkenéshez, a keringés összeomlásához és/vagy sokkhoz vezethet. Emellett a következő panaszok és tünetek jelentkezhetnek a hidroklorotiazid összetevő túladagolása következtében: hányinger, somnolencia, hypovolaemia és szívritmuszavarokkal és izomgörcsökkel járó elektrolitzavarok. Kezelés A terápiás intézkedések a lenyelés időpontjától, illetve a tünetek típusától és súlyosságától függnek; a vérkeringés stabilizálása elsődleges jelentőségű. Hypotonia előfordulása esetén a beteget fekvő testhelyzetbe kell helyezni, és gyorsan só- és volumenpótlást kell végezni. A valzartán erős plazmakötődése következtében haemodialysissel nem távolítható el, ezzel szemben a hidroklorotiazid ürülése dialysissel elérhető. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Mind a valzartánnal, mind a hidroklorotiaziddal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások Egyidejű alkalmazás nem javasolt Lítium ACE-gátlók, angiotenzin II receptor antagonisták vagy tiazidok, köztük a hidroklorotiazid és a lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítium-koncentráció reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Mivel a lítium renális clearance-ét a tiazidok csökkentik, Diovan HCT-kezelés mellett a lítium toxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet. Amennyiben együttadásuk szükségesnek bizonyul, a szérum lítiumszint gondos monitorozása javasolt. Elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás Más vérnyomáscsökkentő szerek A Diovan HCT fokozhatja más, vérnyomáscsökkentő tulajdonsággal rendelkező szerek (pl. guanetidin, metildopa, vazodilatátorok, ACE-gátlók, ARB-k, béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók és direkt renin-inhibitorok [DRI-k]) hatásait. Presszoraminok (pl. noradrenalin, adrenalin) A presszoraminokra adott válaszreakció csökkenhet. Ennek a hatásnak a klinikai jelentősége bizonytalan, és nem elegendő ahhoz, hogy eleve kizárja ezek alkalmazását. Nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), beleértve a szelektív COX-2 gátlókat, acetilszalicilsavat (>3 g/nap) és a nem szelektív nem szteroid gyulladáscsökkentőket A nem szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazás esetén mind az angiotenzin-II antagonisták, mind a hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatását csökkenthetik. Ráadásul a Diovan HCT és a nem szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása a veseműködés romlásához és a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Ezért a kezelés elején ajánlott figyelemmel kísérni a veseműködést, illetve biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását. A valzartánnal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások A renin-angiotenzin aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja ARB-kel, ACE-gátlókkal és aliszkirennel A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin-II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Egyidejű alkalmazás nem javasolt Kálium-megtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb készítmények, amelyek növelhetik a káliumszintet Amennyiben szükségesnek tartják egy káliumszintet befolyásoló gyógyszer és a valzartán egyidejű alkalmazását, a plazma káliumszint monitorozása ajánlott. Transzporterek In vitro eredmények azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1/OATP1B3 és a hepaticus efflux-transzporter MRP2 szubsztrátja. A klinikai jelentősége ennek az eredménynek nem ismert. Az uptake-transzporter inhibitorok (pl. rifampicin, ciklosporin) vagy az efflux-transzporter inhibitorok (pl. ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. Ezekkel a gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés megkezdésekor és befejezésekor megfelelő gondossággal kell eljárni. Nincs gyógyszerkölcsönhatás Valzartánnal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat a valzartán és a következő vegyületek egyike között sem: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid. A digoxin és az indometacin kölcsönhatásba léphet a Diovan HCT hidroklorotiazid összetevőjével is (lásd a hidroklorotiaziddal összefüggő kölcsönhatásokat). A hidroklorotiaziddal összefüggő gyógyszerkölcsönhatások Elővigyázatosságot igénylő egyidejű alkalmazás A szérum káliumszintet befolyásoló gyógyszerek A hidroklorotiazid hypokalaemiás hatását növelhetik az egyidejűleg alkalmazott kaliuretikus diuretikumok, kortikoszteroidok, laxatívumok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G, szalicilsav és -derivátumok. Ha ezeket a gyógyszereket a hidroklorotiazid-valzartán kombinációval együtt rendelik, akkor a plazma káliumszint ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek, amelyek torsades de pointes-t okozhatnak A hypokalaemia kockázata miatt a hidroklorotiazidot óvatosan kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek torsades de pointes-t okozhatnak, különösen az Ia és a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel és bizonyos antipszichotikumokkal. A szérum nátriumszintet befolyásoló gyógyszerek A vízhajtók hyponatraemiás hatását felerősítheti az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, mint például az antidepresszánsok, antipszichotikumok, antiepileptikumok, stb. Ezeknek a gyógyszereknek a hosszan tartó alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt. Digitálisz glikozidok Nemkívánatos hatásként tiazid indukálta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia fordulhat elő, ami digitálisz indukálta cardialis arrhythmiák kialakulásának kedvez (lásd 4.4 pont). Kalcium sók és D-vitamin A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid D-vitaminnal vagy kalcium sókkal történő együttes alkalmazása elősegítheti a szérum kalciumszint emelkedését. A tiazid-típusú diuretikumok kalcium sókkal történő egyidejű alkalmazása a tubuláris kalcium-reabszorpció növelésével hypercalcaemiához vezethet a hypercalcaemiára hajlamos betegeknél (pl. hyperparathyroidismus, rosszindulatú betegségek vagy D-vitamin mediált kórképek). Antidiabetikus szerek (orális szerek és inzulin) A tiazidok megváltoztathatják a glükóz toleranciát. Az antidiabetikum dózisának módosítására lehet szükség. A metformint óvatosan kell alkalmazni a hidroklorotiaziddal összefüggő, potenciális funkcionális veseelégtelenség okozta laktát-acidózis kockázata miatt. Béta-blokkolók és diazoxid A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid béta-blokkolókkal történő együttes alkalmazása növelheti a hyperglykaemia kockázatát. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid fokozhatja a diazoxid hyperglykaemiás hatását. A köszvény kezelésére alkalmazott gyógyszerek (probenecid, szulfinpirazon és allopurinol) Az uricosuriás gyógyszerek adagjának módosítása válhat szükségessé, mivel a hidroklorotiazid emelheti a szérum húgysavszintet. A probenecid vagy a szulfinpirazon adagjának emelése válhat szükségessé. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid együttes alkalmazása növelheti az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságát. Antikolinerg szerek és a tápcsatorna motilitását növelő egyéb gyógyszerek Az antikolinerg szerek (pl. atropin, biperidén) - nyilvánvalóan a tápcsatorna motilitásának és a gyomorürülés sebességének csökkentése révén - növelhetik a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosulását. Ezzel szemben a prokinetikus hatóanyagok, például a ciszaprid csökkenthetik a tiazid típusú diuretikumok biohasznosulását. Amantadin A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid növelhetik az amantadin okozta mellékhatások kockázatát. Ioncserélő gyanták A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid felszívódását csökkenti a kolesztiramin vagy a kolesztipol. Ezért a kölcsönhatások lehetőség szerinti minimalizálása érdekében a hidroklorotiazid és a gyanta adásának szétválasztása javasolt, például a hidroklorotiazidot legalább 4 órával a gyanták adása előtt vagy azt követően 4-6 órával kell alkalmazni. Cytotoxikus szerek A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid csökkenthetik a cytotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) kiválasztódását, és potencírozhatják azok myelosuppressiv hatásait. Nem depolarizáló harántcsíkoltizom-relaxánsok (pl. tubokurarin) A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid potencírozhatják a harántcsíkoltizom-relaxánsok, például a kuráre-származékok hatásait. Ciklosporin A ciklosporinnal történő egyidejű kezelés növelheti a hyperuricaemia és a köszvény-típusú szövődmények kockázatát. Alkohol, barbiturátok vagy narkotikumok A tiazid diuretikumok és a szintén vérnyomáscsökkentő hatással (pl. a szimpatikus idegrendszeri aktivitás vagy a direkt vazodilatátor aktivitás csökkentése által) rendelkező anyagok egyidejű alkalmazása orthostaticus hypotoniát válthat ki. Metildopa A metildopával és a hidroklorotiaziddal végzett egyidejű kezelést kapó betegeknél egyedülálló esetekben haemolyticus anaemiáról számoltak be. Jódozott kontrasztanyagok Diuretikum-indukálta dehydratio esetén fokozott a heveny veseelégtelenség kockázata, főként jódozott készítmények nagy dózisai esetén. A betegeket ezek alkalmazása előtt rehidrálni kell. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A klinikai vizsgálatokban jelentett, a placebóhoz viszonyítva a valzartán és a hidroklorotiazid együttes adásakor gyakrabban kialakuló gyógyszer mellékhatások és laboratóriumi eltérések, valamint a forgalomba hozatalt követő eseti beszámolók az alábbiakban szervrendszerenként kerülnek bemutatásra. Azok a mellékhatások, amelyekről ismert, hogy az önállóan adott összetevő esetén kialakulnak, de a klinikai vizsgálatok során mégsem észlelték, a valzartán/hidroklorotiazid-kezelés alatt kialakulhatnak. Gyógyszer mellékhatások A gyógyszer mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra, elsőként a leggyakoribb, az alábbi megállapodás szerint: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat A valzartán/hidroklorotiazid alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakoriságai Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori dehydratio Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka szédülés Nem gyakori paraesthesia Nem ismert ájulás Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori tinnitus Érbetegségek és tünetek Nem gyakori hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori köhögés Nem ismert nem szív eredetű pulmonalis oedema Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka diarrhoea A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori myalgia Nagyon ritka arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert beszűkült veseműködés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem ismert emelkedett szérum húgysavszint, emelkedett szérum bilirubin- és szérum kreatininszint, hypokalaemia, hyponatraemia, emelkedett karbamidnitrogénszint, neutropenia Az egyes összetevőkre vonatkozó további információk A korábban az egyes összetevők valamelyike esetén jelentett mellékhatások a Diovan HCT esetén is potenciális nemkívánatos hatásként jelentkezhetnek, még akkor is, ha a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő időszak alatt nem észlelték. 2. táblázat A valzartán alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakoriságai Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert csökkent haemoglobinszint, csökkent haematocrit, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert egyéb túlérzékenységi/allergiás reakciók, beleértve a szérumbetegséget is Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert a szérum káliumszint emelkedése, hyponatraemia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori vertigo Érbetegségek és tünetek Nem ismert vasculitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert a májfunkciós értékek emelkedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert angioödéma, dermatitis bullosa, bőrkiütés, pruritus Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert veseelégtelenség 3. táblázat A hidroklorotiazid alkalmazása mellett kialakuló mellékhatások gyakoriságai A hidroklorotiazidot sok éve széles körben rendelik, gyakran magasabb dózisokban, mint amik a Diovan HCT-ben vannak. Az alábbi mellékhatásokról számoltak be a tiazid diuretikum monoterápiával, köztük a hidroklorotiaziddal kezelt betegeknél: Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert Nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka thrombocytopenia néha purpurával Nagyon ritka agranulocytosis, leukopenia, haemolyticus anaemia, csontvelőelégtelenség Nem ismert aplasticus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka túlérzékenységi reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori hypokalaemia, emelkedett szérum lipidszintek (főként nagyobb adagoknál) Gyakori hyponatraemia, hypomagnesaemia, hyperuricaemia Ritka hypercalcaemia, hyperglykaemia, glucosuria és a diabeteses anyagcsere-státusz romlása Nagyon ritka hypochloraemiás alkalosis Pszichiátriai kórképek Ritka depresszió, alvászavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek Ritka fejfájás, szédülés, paraesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka látásromlás Nem ismert choroidealis effusio, akut zárt zugú glaucoma Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka cardialis arrhythmiák Érbetegségek és tünetek Gyakori orthostaticus hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont), respirációs distressz, beleértve a pneumonitist és a pulmonalis oedemát Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori étvágytalanság, enyhe hányinger és hányás Ritka obstipatio, gastrointestinális diszkomfort, hasmenés Nagyon ritka pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka intrahepaticus cholestasis vagy icterus Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert vesekárosodás, heveny veseelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori urticaria és egyéb típusú kiütések Ritka fényérzékenység Nagyon ritka vasculitis necrotisans és toxicus epidermalis necrolysis, cutan lupus erythematosus-szerű reakciók, a cutan lupus erythematosus reaktivációja Nem ismert erythema multiforme Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem ismert láz, gyengeség A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert izomgörcs A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori impotencia Kiválasztott mellékhatások leírása Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: angiotensin II antagonisták és diuretikumok, valzartán és diuretikumok, ATC kód: C09D A03 Valzartán/hidroklorotiazid 80 mg/12,5 mg: Egy 12,5 mg hidroklorotiaziddal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős-vak, randomizált, aktív-kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (14,9/11,3 Hgmm), mint a 12,5 mg hidroklorotiazid (5,2/2,9 Hgmm) és a 25 mg hidroklorotiazid (6,8/5,7 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a csökkenés ?10 Hgmm) a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (60%), mint a 12,5 mg hidroklorotiazidra (25%) és a 25 mg hidroklorotiazidra (27%). Egy 80 mg valzartánnal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős-vak, randomizált, aktív-kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (9,8/8,2 Hgmm), mint a 80 mg valzartán (3,9/5,1 Hgmm) és a 160 mg valzartán (6,5/6,2 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a csökkenés ?10 Hgmm) a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (51%), mint a 80 mg valzartánra (36%) és a 160 mg valzartánra (37%). Egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, faktoriális elrendezésű, a valzartán/ hidroklorotiazid különböző dózisú kombinációit a benne lévő összetevőkkel összehasonlító vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (16,5/11,8 Hgmm), mint a placebo (1,9/4,1 Hgmm), illetve mind a 12,5 mg hidroklorotiazid (7,3/7,2 Hgmm), mind pedig a 80 mg valzartán (8,8/8,6 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a csökkenés ?10 Hgmm) a 80/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (64%), mint a placebóra (29%) és a hidroklorotiazidra (41%). 160 mg/12,5 mg and 160 mg/25 mg: Egy 12,5 mg hidroklorotiaziddal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős-vak, randomizált, aktív-kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (12,4/7,5 Hgmm), mint a 25 mg hidroklorotiazid (5,6/2,1 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (vérnyomás <140/90 Hgmm vagy a szisztolés vérnyomáscsökkenés ?20 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomáscsökkenés ?10 Hgmm) a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (50%), mint a 25 mg hidroklorotiazidra (25%). Egy 160 mg valzartánnal nem megfelelően beállított betegeken végzett kettős-vak, randomizált, aktív-kontrollos vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg mind a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (14,6/11,9 Hgmm), mind pedig a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (12,4/10,4 Hgmm) esetén egyaránt, mint a 160 mg valzartán (8,7/8,8 Hgmm) esetén. A 160/25 mg-os és a 160/12,5 mg-os adagok esetén mért vérnyomáscsökkenés közti különbség szintén elérte a statisztikai szignifikancia mértékét. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a csökkenés ?10 Hgmm) a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (68%) és a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (62%), mint a 160 mg valzartánra (49%). Egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, faktoriális elrendezésű, a valzartán/ hidroklorotiazid különböző dózisú kombinációit a benne lévő összetevőkkel összehasonlító vizsgálatban lényegesen nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg a 160/12,5 mg (17,8/13,5 Hgmm), illetve a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid kombináció (22,5/15,3 Hgmm), mint a placebo (1,9/4,1 Hgmm), illetve a megfelelő monoterápiák, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazid (7,3/7,2 Hgmm), a 25 mg hidroklorotiazid (12,7/9,3 Hgmm) és a 160 mg valzartán (12,1/9,4 Hgmm) esetén. Ezen felül a betegek lényegesen nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás <90 Hgmm vagy a csökkenés ?10 Hgmm) a 160/25 mg valzartán/hidroklorotiazid (81%) és a 160/12,5 mg valzartán/hidroklorotiazid kombinációra (76%), mint a placebóra (29%), illetve a megfelelő monoterápiákra, azaz a 12,5 mg hidroklorotiazidra (41%), a 25 mg hidroklorotiazidra (54%) és a 160 mg valzartánra (59%). 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg: A valzartánnal és hidroklorotiaziddal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a szérum káliumszint dózisfüggő csökkenése fordult elő. A szérum káliumszint csökkenése gyakrabban következett be azoknál a betegeknél, akik 25 mg hidroklorotiazidot kaptak, mint azoknál, akiknek 12,5 mg hidroklorotiazidot adtak. A valzartán/hidroklorotiazid kombinációval végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a hidroklorotiazid káliumszint-csökkentő hatását a valzartán kálium-megtakarító hatása csökkentette. A valzartánnal együtt adott hidroklorotiazid kombináció cardiovascularis mortalitásra és morbiditásra gyakorolt kedvező hatásai jelenleg nem ismertek. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a hidroklorotiaziddal végzett hosszantartó kezelés csökkenti a cardiovascularis mortalitás és morbiditás kockázatát. Valzartán A valzartán orálisan aktív, hatékony, specifikus angiotenzin-II (Ang II) receptor antagonista. A valzartán szelektíven hat az AT1 receptor altípusra, ami az angiotenzin-II ismert káros hatásaiért felelős. A valzartán okozta AT1 receptor blokád miatt a felszaporodó angiotenzin-II stimulálhatja a blokkolás alatt nem álló AT2 receptort, ami úgy tűnik, ellensúlyozza az AT1 receptor hatást. A valzartán nem fejt ki részleges agonista hatást az AT1 receptorokon, és sokkal nagyobb affinitással (kb. 20 000-szeres) kötődik az AT1 receptorokhoz, mint az AT2 receptorokhoz. A valzartán nem kötődik egyéb - a cardiovascularis szabályozásban jelentős szerepet játszó - hormon-receptorokhoz vagy ioncsatornákhoz, ill. azokat nem is blokkolja. A valzartán nem gátolja az ACE, más néven kinináz-II működését, ami az Ang I-et Ang II-vé alakítja és a bradikinint lebontja. Az angiotenzin-II receptor antagonisták nagy valószínűséggel nem okoznak köhögést, mivel nem hatnak az ACE-ra, és nem potenciálják a bradikinint és a P anyagot. Azokban a klinikai vizsgálatokban, melyekben a valzartánt ACE-gátlóval hasonlították össze, a száraz köhögés incidenciája szignifikánsan (p<0,05) kisebb volt a valzartánnal kezelt csoportban, mint az ACE-gátlóval kezelt csoportban (2,6%, ill. 7,9%). Egy olyan klinikai vizsgálatban, melyet azon betegek bevonásával végeztek, akiknek az anamnézisében ACE-gátló kezelés alatt kialakuló száraz köhögés szerepel, a valzartánt szedő betegek 19,5%-ában, a tiazid diuretikumot szedők 19,0%-ában jelentkezett köhögés, míg az ACE-gátlót szedők esetében 68,5%-ban (p<0,05). Hypertoniás betegeknek adva a valzartánt, a vérnyomáscsökkenés a pulzusszám változása nélkül következik be. A legtöbb betegben, egyszeri per os alkalmazása után az antihipertenzív hatás 2 órán belül kezdődik, és a vérnyomáscsökkenés kb. 4-6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennáll. Ismételt adagolás során a maximális vérnyomáscsökkenés bármely dózis esetén 2-4 héten belül bekövetkezett, és a hosszantartó kezelés alatt fennmaradt. Hidroklorotiaziddal kombinálva további jelentős vérnyomáscsökkenés érhető el. A valzartán hirtelen megvonása nem eredményezett rebound hypertoniát és egyéb nem kívánt klinikai eseményt. A 2-es típusú diabetesben és microalbuminuriában is szenvedő hypertoniás betegeknél a valzartánról kimutatták, hogy csökkenti az albumin vizelet útján történő kiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vizsgálatban 332 2-es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedő, normális vagy magas vérnyomású és megfelelő veseműködésű (szérumkreatinin <120 µmol/l) betegnél (átlagos életkor: 58 év; 265 férfi) tanulmányozták a vizelettel kiválasztott albumin (UAE) csökkenését a valzartán (80-160 mg/nap) hatására az amplodipinhez (5-10 mg/nap) képest (valzartán: 58 µg/perc; amlodipin: 55,4 µg/perc). 24 hét után a valzartán 42%-kal (-24,2 µg/perc; 95% CI: -40,4 - -19,1), az amlopidin pedig kb. 3%-kal (-1,7 µg/perc; 95% CI: -5,6 - 14,9) csökkentette az albumin vizelet útján történő ürülését (p<0,001) annak ellenére, hogy a vérnyomás hasonló mértékben csökkent a két csoportban. A Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) vizsgálatban 391 2-es típusú diabetesben és albuminuriában szenvedő (átlag=102 µg/perc; 20-700 µg/perc), megfelelő veseműködésű (átlagos szérumkreatinin = 80 µmol/l), hypertoniás (vérnyomás = 150/88 Hgmm) beteg részvételével mélyrehatóbban tanulmányozták a valzartán hatását a vizelettel kiválasztott albumin csökkenésére. A betegeket véletlenszerűen a három különböző valzartán dózissal (160, 320, ill. 640 mg/nap) kezelt csoport egyikébe sorolták, majd 30 hétig kezelték. A vizsgálat célja az optimális valzartán dózis megállapítása volt, amellyel a 2-es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél csökkenthető az albumin vizelet útján történő kiválasztása. 30 hét után az albumin vizelet útján történő kiválasztásának százalékos változása a 160 mg valzartán hatására jelentős mértékben, 36%-kal (95% CI: 22 - 47%), 320 mg valzartán hatására pedig 44%--kal csökkent (95% CI: 31 - 54%) az alapszinthez viszonyítva. Ennek alapján arra következtettek, hogy a 2-es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegekben a 160-320 mg valzartán klinikailag jelentős csökkenést idézett elő az albumin vizelet útján történő kiválasztásában. Egyéb: A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin-II receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin-II receptor blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin-II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin-II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirennel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban. Hidroklorotiazid A tiazid diuretikumok elsősorban a vese distalis kanyarulatos csatornáiban hatnak. Kimutatták, hogy a vese cortexében van egy nagy affinitású receptor, és ez a tiazid diuretikumok elsődleges kötődési helye, ezen gátolják a NaCl transzportot a distalis kanyarulatos csatornákban. A tiazidok hatásmechanizmusa feltehetőleg a Cl- helyért történő kompetíció útján a Na+Cl- symporter gátlásán keresztül érvényesül, ezáltal befolyásolva az elektrolit-reabszorpció mechanizmusát: megközelítőleg azonos mértékben direkt módon növelik a Na+ és Cl- kiválasztást, és indirekt módon a diuretikus hatás révén csökkentik a plazmavolument, ennek következtében növelik a plazma renin aktivitását, növelik az aldoszteron szekréciót, továbbá a vizelettel történő káliumvesztést, és csökkentik a szérum káliumszintet. Mivel a renin-aldoszteron közti kapcsolat az angiotenzin-II közvetítésével jön létre, valzartán együttadásával a szérum káliumszintcsökkenés nem olyan kifejezett, mint ami a hidroklorotiazid monoterápia esetén észlelhető. Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Valzartán/hidroklorotiazid A hidroklorotiazid szisztémás biohasznosulása a valzartánnal való együttes adásakor kb. 30%-kal csökken. A valzartán kinetikáját nem befolyásolja számottevően a hidroklorotiaziddal való együttes alkalmazás. Ez a megfigyelt interakció nem befolyásolja a valzartán és hidroklorotiazid kombinált alkalmazását, mivel a kontrollos klinikai vizsgálatok egyértelmű antihipertenzív hatást mutattak ki, ami nagyobb mértékű volt, mint bármelyik hatóanyag monoterápiában történő alkalmazása vagy placebo adása esetén. Valzartán Felszívódás A valzartán önmagában történő orális alkalmazása után a készítmény 2-4 órán belül éri el a maximális plazmakoncentrációt. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23%. Táplálékkal együtt való bevétele esetén a valzartán-terhelés (amit a plazmakoncentráció alatti görbe [AUC] mér) kb. 40%-kal, a maximális plazmakoncentráció (Cmax) pedig kb. 50%-kal csökken, jóllehet a dózis bevételét követő 8 óra eltelte után a koncentráció hasonló volt a két csoportban, azaz táplálékkal és éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC csökkenése azonban nem vezet a hatás klinikailag jelentős csökkenéséhez, ezért a valzartán bevehető táplálékkal és étkezéstől függetlenül is. Eloszlás A valzartán steady-state (egyensúlyi állapot) megoszlási volumene körülbelül 17 l, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik el kiterjedten a szövetekben. A valzartán erősen kötődik szérumfehérjékhez (94-97%-ban), főleg szérum albuminhoz. Biotranszformáció A valzartán nem megy át nagy mértékű biotranszformáción, hiszen az adag csupán 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi metabolitot azonosítottak a plazmában, alacsony koncentrációban (a valzartán plazmakoncentráció alatti görbéjének kevesebb mint 10%-a). Ez a metabolit farmakológiai szempontból inaktív. Elimináció A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t1/2? <1 óra és t1/2ß kb. 9 óra). A valzartán elsősorban a széklettel (az adag kb. 83%-a) és a vizelettel (az adag kb. 13%-a) választódik ki, nagyrészt változatlan formában. Intravénás alkalmazás után a valzartán plazma clearance-e kb. 2 l/óra, vese clearance-e pedig 0,62 l/óra (a teljes clearance kb. 30%-a). A valzartán féléletideje 6 óra. Hidroklorotiazid Felszívódás Egy per os adag után a hidroklorotiazid felszívódása gyors (tmax kb. 2 óra). Az átlagos AUC emelkedése lineáris és a terápiás tartományban a dózissal arányos. A tápláléknak a hidroklorotiazid felszívódására gyakorolt hatásának, ha van ilyen, klinikai jelentősége csekély. A hidroklorotiazid abszolút biohasznosulása per os alkalmazás esetén 70%. Eloszlás A látszólagos megoszlási volumen 4-8 l/kg. A keringő hidroklorotiazid a szérumfehérjékhez kötődik (40-70%), főként a szérumalbuminhoz. A hidroklorotiazid ezen felül akkumulálódik az erythrocytákban, ami a plazmaszint kb. 3-szorosát éri el. Elimináció A hidroklorotiazid túlnyomórészt változatlan vegyület formájában eliminálódik. A hidroklorotiazid a plazmából a terminális eliminációs fázisban átlagosan 6-15 órás felezési idővel eliminálódik. Ismételt adagolás mellett a hidroklorotiazid kinetikája nem változik, és napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció minimális. A felszívódott dózis több mint 95%-a változatlan vegyület formájában a vizeletben választódik ki. A renalis clearance passzív filtrációból és a renalis tubulusokba történő aktív szekrécióból tevődik össze. Speciális betegcsoportok Időskorúak Néhány idős egyénben a valzartán szisztémás expozíciója a fiatalabbakhoz képest valamivel nagyobb volt, azonban ennek nem volt klinikai jelentősége. Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a hidroklorotiazid szisztémás clearance-e mind az egészséges, mind a hypertoniás idős betegek esetén kisebb, mint az egészséges fiatal önkénteseknél. Vesekárosodás A Diovan HCT ajánlott adagja esetén nem szükséges az adag módosítása azoknál a betegeknél, akiknek a glomeruláris filtrációs rátája (GFR) 30-70 ml/perc. Súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR <30 ml/perc) és dialysis kezelés alatt álló betegek Diovan HCT-vel való kezelésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A valzartán erős plazmakötődése következtében haemodialysissel nem távolítható el, ezzel szemben a hidroklorotiazid ürülése dialysissel elérhető. Veseműködési zavar fennállása esetén a hidroklorotiazid átlagos plazma csúcskoncentráció és AUC-értéke emelkedett, és a vizelettel történő kiválasztás aránya csökkent. Az enyhe - közepesen súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a hidroklorotiazid AUC 3-szoros növekedését figyelték meg. A súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a hidroklorotiazid AUC 8-szoros növekedését figyelték meg. A hidroklorotiazid alkalmazása ellenjavallt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Májkárosodás Egy enyhe (n=6) és közepes mértékű (n=5) májműködési zavarban szenvedő betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a valzartán expozíciója az egészséges önkénteseknél észleltnek megközelítőleg a kétszeresére nőtt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Nem állnak rendelkezésre adatok a súlyos májműködési zavarban szenvedő betegek valzartán-kezelésére vonatkozóan (lásd 4.3 pont). A májbetegség nem befolyásolja jelentősen a hidroklorotiazid farmakokinetikáját. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A valzartán - hidroklorotiazid kombináció per os alkalmazást követő potenciális toxicitását patkányokon és selyemmajmokon legfeljebb 6 hónapig tartó vizsgálatok során értékelték. Nem született olyan eredmény, ami kizárná a terápiás dózisok emberen történő alkalmazását. A krónikus toxicitási vizsgálatokban észlelt, a kombináció által okozott elváltozásokat legnagyobb valószínűséggel a valzartán összetevő okozta. A toxikológiai célszerv a vese volt, a reakció jelentősebb volt a selyemmajmoknál, mint a patkányoknál. A kombináció vélhetően a renalis hemodinamika megváltozásán keresztül vesekárosodás kialakulásához vezetett (tubularis basophiliával kísért nephropathia, a plazma karbamid-, plazma kreatinin- és a szérum káliumszint emelkedésével, a vizeletmennyiség növekedésével, valamint a vizelet elektrolitszintjének emelkedésével patkányoknál 30 mg/kg/nap valzartán + 9 mg/kg/nap hidroklorotiazid és selyemmajmoknál 10 + 3 mg/kg/nap dózisoktól kezdve). Ez a dózis patkányoknál a mg/m2-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9-szerese a valzartán és 3,5-szerese a hidroklorotiazid esetén. Ez a dózis selyemmajmoknál a mg/m2-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,3-szerese a valzartán és 1,2-szerese a hidroklorotiazid esetén. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg-os beteg esetén). A valzartán - hidroklorotiazid kombináció nagy dózisai (patkányoknál 100 + 31 mg/kg/nap és selyemmajmoknál 30 + 9 mg/kg/nap dózisoktól kezdve) a vörösvértest paraméterek csökkenését (vörösvértestszám, hemoglobin, hematokrit) idézték elő. Ez a dózis patkányoknál a mg/m2-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 3,0-szorosa a valzartán és 12-szerese a hidroklorotiazid esetén. Ez a dózis selyemmajmoknál a mg/m2-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9-szerese a valzartán és 3,5-szerese a hidroklorotiazid esetén. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg-os beteg esetén). Selyemmajmoknál gyomornyálkahártya-károsodást észleltek (30 + 9 mg/kg/nap dózistól kezdve). A kombináció a vesékben az afferens arteriolák hyperplasiáját is előidézte (patkányoknál 600 + 188 mg/kg/nap és selyemmajmoknál 30 + 9 mg/kg/nap dózisoktól kezdve). Ez a dózis selyemmajmoknál a mg/m2-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 0,9-szerese a valzartán és 3,5-szerese a hidroklorotiazid esetén. Ez a dózis patkányoknál a mg/m2-alapon számított maximális javasolt humán dózisnak a 18-szorosa a valzartán és 73-szorosa a hidroklorotiazid esetén. (A számítások per os adott 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációt feltételeznek egy 60 kg-os beteg esetén). A fent említett hatások a magas valzartán dózisok farmakológiai hatásainak tulajdoníthatók (a renin-felszabadulás angiotenzin-II-indukálta gátlásának blokádja, a renin-termelő sejtek stimulációja mellett), melyek az ACE-gátlók esetén is kialakulnak. Úgy tűnik, ezeknek az eredményeknek a valzartán terápiás dózisainak embereknél történő alkalmazása esetén nincs jelentősége. A valzartán - hidroklorotiazid kombináció mutagenitását, kromoszóma törést okozó hatását és karcinogenitását nem vizsgálták, mivel a két hatóanyag között fellépő gyógyszerkölcsönhatásra nincs bizonyíték. Ezeket a vizsgálatokat azonban külön-külön elvégezték a valzartánnal és a hidroklorotiaziddal, és nem észleltek a mutagenitásra, kromoszóma törést okozó hatásra és karcinogenitásra utaló bizonyítékot. Patkányban az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap), a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testsúlygyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülöttekben (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkányban alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m2 alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték). Hasonló eredményeket tapasztaltak a valzartán/hidroklorotiazid kombináció esetén patkányoknál és nyulaknál. A valzartán/hidroklorotiazid kombinációval patkányokkal és nyulakkal végzett embrio-foetalis fejlődési (szegment II) vizsgálatokban nem volt teratogenitásra utaló bizonyíték. Az anyai toxicitást okozó dózisoknál azonban foetotoxicitást észleltek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Diovan HCT 80 mg/12,5 mg filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al vagy PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás 14, 28 (naptáros csomagolás), 30, 56, 98 (naptáros csomagolás), 280 filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al vagy PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás 56x1, 98x1, 280x1 filmtabletta Diovan HCT 160/12,5 mg és 160/25 mg filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al vagy PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás 14, 28 (naptáros csomagolás), 56, 98 (naptáros csomagolás), 280 filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al vagy PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás 56x1, 98x1, 280x1 filmtabletta Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on, a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-6552/01 Diovan HCT 80/12,5 mg filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban, 28 db OGYI-T-6552/02 Diovan HCT 80/12,5 mg filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban, 98 db OGYI-T-6552/03 Diovan HCT 80/12,5 mg filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban, 28 db OGYI-T-6552/04 Diovan HCT 80/12,5 mg filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban, 98 db OGYI-T-6552/05 Diovan HCT 160/12,5 mg filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban, 28 db OGYI-T-6552/06 Diovan HCT 160/12,5 mg filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban, 98 db OGYI-T-6552/07 Diovan HCT 160/12,5 mg filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban, 28 db OGYI-T-6552/08 Diovan HCT 160/12,5 mg filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban, 98 db OGYI-T-6552/09 Diovan HCT 160/25 mg filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban, 28 db OGYI-T-6552/10 Diovan HCT 160/25 mg filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban, 98 db OGYI-T-6552/11 Diovan HCT 160/25 mg filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban, 28 db OGYI-T-6552/12 Diovan HCT 160/25 mg filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban, 98 db 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA Diovan HCT 80/12,5 mg filmtabletta A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. október 7. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. december 11. Diovan HCT 60/12,5 mg filmtabletta A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. december 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. december 11. Diovan HCT 160/25 mg filmtabletta A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. december 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. december 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. február 14. 20 OGYÉI/10091/2022 OGYÉI/10095/2022 OGYÉI/10099/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Valzartán Az angiotenzin-II receptor antagonisták (AIIRA) alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az AIIRA alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). A terhesség első trimeszterében alkalmazott ACE-gátlókkal történő kezelést követően fellépő teratogenitás kockázatával kapcsolatos epidemiológiai bizonyítékok nem meggyőzőek. Ennek ellenére, a kockázat enyhe növekedése nem zárható ki. Jóllehet az angiotenzin-II receptor antagonisták (AIIRA) kezelés kockázatára vonatkozó kontrollált epidemiológiai adatok nem állnak rendelkezésre, az említett gyógyszercsoport esetében hasonló kockázat állhat fenn. Hacsak az AIIRA kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA-kezelést azonnal meg kell szakítani és - szükség esetén - alternatív kezelést kell megkezdeni. Az AIIRA-kezelésnek a terhesség II. és III. trimeszterében történő alkalmazásával kapcsolatban ismert, hogy magzatkárosító hatást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponyacsontosodás megkésése) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) fejt ki (lásd továbbá az 5.3 pontot). Amennyiben az AIIRA hatása a terhesség második trimeszterében lépett fel, a veseműködés és a koponyacsont ultrahangos vizsgálata ajánlott. Azoknál az újszülötteknél, akiknek anyja AIIRA-t szedett, szorosan figyelemmel kell kísérni, hogy előfordul-e hypotonia (lásd 4.3 és 4.4 pont). Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második- és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foeto-placentáris perfúziót, és foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, az elektrolit-egyensúly felborulását és thrombocytopeniát. Szoptatás Nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan. A hidroklorotiazid kiválasztódik az emberi anyatejbe. Ezért a Diovan HCT szoptatás alatt történő alkalmazása nem javasolt. Olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, amely biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek esetében. | 
