Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Krém. Fehér vagy halványsárga, szagtalan, homogén, hidrofil, o/v emulziós krém. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A krém 100 mikrogramm ösztradiolt tartalmaz grammonként (ösztradiol-hemihidrát formájában). Ismert hatású segédanyagok: A krém 10 mg benzil-alkoholt, valamint 90 mg cetil-sztearil-alkoholt tartalmaz grammonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Benzil-alkohol, cetil-palmitát (Ph. Eur.), cetil-sztearil-alkohol (Ph.Eur.) (növényi eredetű), nátrium-citrát (E331), oktildodekanol (Ph. Eur.), poliszorbát 60, szorbitán-sztearát (E491), tisztított víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Ösztrogénhiány miatt kialakult vaginalis atrophia tüneteinek kezelése menopauzán átesett nőknél. A 65 éven felüli nőbetegek kezelésére vonatkozó tapasztalat korlátozott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A postmenopausalis tünetek kezelésének megkezdésére, valamint a kezelésre a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni a legrövidebb időtartamig (lásd a 4.4 pontot is). Az alkalmazás módja: Krém vaginalis alkalmazásra. A Linoladiol-t applikátor segítségével kell alkalmazni. Az applikátort minden használat után meleg vízzel kell megtisztítani. A kezelést bármely alkalmas napon meg lehet kezdeni. A partnernél esetlegesen jelentkező mellékhatások megelőzésének érdekében a Linoladiol közvetlenül nemi aktus előtt, illetve síkosítóként nem alkalmazható. A Linoladiol segédanyagokat (egyéb összetevőket, főként sztearátokat) tartalmaz, ezért a Linoladiol latex termékkel (pl. óvszerrel, spirállal) történő együttes alkalmazása csökkentheti ezeknek a termékeknek a hatékonyságát, és ezzel együtt azok megbízhatóságát is. Kezdőadag: Egy teljes applikátornyi adagot (= 2 g krém) kell felhelyezni lefekvés előtt. A kezelés első hetében a krémet minden második nap kell alkalmazni, tehát 48 órás időközönként. Fenntartó adagolás a 2-4. hétre: Hetente kétszer egy teljes applikátornyi adagot (= 2 g krém) kell felhelyezni lefekvés előtt. A Linoladiol készítményt - egyszeri kezelésként - legfeljebb 4 hétig szabad alkalmazni. A tartós kezelés, valamint az ismételt kezelések biztonságossága az endometriumra nem ismert. Mivel a Linoladiol-kezelés során szisztémás expozíció lép fel, a 4 hetet meghaladó, tartós alkalmazás nem javasolt. A Linoladiol legfeljebb 4 hétig tartó alkalmazása során nem szükséges progesztogénpótlás. Ha a tünetek 4 héten túl is fennállnak, alternatív kezelési módokat kell mérlegelni. Ha nem várt vérzés jelentkezik, a Linoladiol-kezelést fel kell függeszteni, amíg a vérzés oka tisztázódik (az endometriumra vonatkozó biztonságosság érdekében lásd a 4.4 pontot). Ha egy adag kimaradt, a lehető leghamarabb pótolni kell, amint a beteg észreveszi. Kétszeres adag alkalmazását el kell kerülni. A 65 éven felüli nőbetegek kezelésére vonatkozó tapasztalat korlátozott. Gyermekek és serdülők A Linoladiol gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Linoladiol nem alkalmazható az alábbi esetekben: - Jelenleg vagy korábban fennálló, illetve feltételezett emlőrák. - Jelenleg fennálló vagy feltételezett, ösztrogénfüggő, malignus tumor (pl. endometriumrák). - Diagnosztizálatlan genitális vérzés. - Kezeletlen endometrium hyperplasia. - Korábbi vagy jelenleg fennálló vénás thromboembolia (mélyvénás trombózis, tüdőembólia). - Ismert thrombophiliás betegségek (például protein C-, protein S- vagy antitrombinhiány, lásd 4.4 pont) esetén. - Aktív vagy a közelmúltban fennálló artériás thromboemboliás betegség (pl. angina, myocardialis infarctus). - Akut vagy az anamnézisben szereplő májbetegség, mindaddig, amíg a májfunkciós vizsgálatok eredményei vissza nem tértek a normál értékekre. - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Porifiria. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A postmenopausalis tünetek kezelésére hormonpótló kezelés (HRT) csak olyan tünetek esetén kezdhető meg, amelyek negatívan befolyásolják az életminőséget. Minden esetben - legalább évente - gondosan mérlegelni kell a kezelés kockázatait és előnyeit, és a hormonpótló kezelést csak addig szabad folytatni, amíg a kezelés előnyei felülmúlják a kockázatokat. A Linoladiol nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akik szisztémás hormonpótlásban részesülnek (HRT). A Linoladiol-kezelés során, minden egyes alkalmazás után, a plazma ösztradiol-szintje a menopauzán átesett nőkre jellemző fiziológiás tartomány fölé emelkedik. Ezért biztonságossági okok miatt a kezelés maximális időtartama 4 hétre korlátozott. A lehetséges szisztémás hatások tekintetében éberség szükséges. Orvosi vizsgálat/követés A hormonpótló kezelés megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a beteg teljes személyes és családi kórelőzményét. A fizikális vizsgálatnak (beleértve a kismedencei és emlővizsgálatot) ezen, valamint az ellenjavallatokon és az alkalmazásra vonatkozó figyelmeztetéseken kell alapulnia. A kezelés alatt időszakos kontrollvizsgálatok javasoltak az adott nőbeteg esetében megfelelő gyakorisággal és jelleggel. A nőket tanáccsal kell ellátni, hogy milyen, az emlőben kialakult elváltozásokat kell jelenteniük a kezelőorvosuknak/az ápoló személyzetnek. A vizsgálatokat - beleértve a megfelelő képalkotó eljárásokat, pl. a mammográfiát is - az egyén klinikai állapotának megfelelően módosított, jelenleg elfogadott szűrési gyakorlat szerint kell végezni. Felügyeletet igénylő állapotok Ha az alábbi állapotok valamelyike fennáll, korábban előfordult és/vagy terhesség vagy korábbi hormonkezelés során súlyosbodott, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Figyelembe kell venni, hogy ezek az állapotok kiújulhatnak vagy súlyosbodhatnak az ösztrogénkezelés alatt, különösen az alábbiak: - Leiomyoma (méhfibrómák) vagy endometriosis. - Thromboemboliás elváltozások rizikófaktorainak megléte (lásd alább). - Ösztrogénfüggő tumor kockázati tényezői pl. elsőfokú rokonnál emlőrák fordult elő. - Magas vérnyomás. - Májbegetségek (pl. májadenoma). - Diabetes mellitus érrendszeri érintettséggel vagy anélkül. - Epekövesség. - Migrén vagy (súlyos) fejfájás. - Szisztémás lupus erythematosus. - Endometrium hyperplasia a kórtörténetben (lásd alább). - Epilepszia. - Asztma. - Otosclerosis. A kezelés azonnali leállításának indokai A kezelést le kell állítani abban az esetben, ha ellenjavallatot fedeznek fel, valamint az alábbi esetekben: - Sárgaság vagy a májfunkció romlása. - A vérnyomás jelentős emelkedése. - Új keletű, migrén típusú fejfájás. - Terhesség. Endometrium hyperplasia és carcinoma Ép méhhel rendelkező nőknél az endometrium hyperplasia és carcinoma kockázata fokozott, ha önmagában ösztrogént adagolnak huzamosabb időn keresztül. A kezelés időtartamától és az ösztrogén adagjától függően az endometriumrák jelentett kockázatnövekedése, az ösztrogén-monoterápiát alkalmazó nők esetén 2-szeres és 12-szeres között változik a hormonpótló kezelést nem alkalmazókhoz viszonyítva. A kockázat a kezelés leállítása után még legalább 10 évig emelkedett maradhat. A kockázatra vonatkozó becsléseket a szisztémás expozícióból (HRT) vezették le. A Linoladiol-lal való tartós vagy ismételt kezelések biztonságoságát az endometriumra nem vizsgálták klinikai tanulmányokban, ezért azok nem ismertek. Mivel a Linoladiol krémmel való kezelés során szisztémás expozíció lép fel, a maximum 4 hetet meghaladó, tartós alkalmazása nem javasolt (egyszeri alkalmazás esetén) (lásd 4.2 pont). Ha a kezelés alatt vagy a kezelést követően bármikor vérzés vagy pecsételés jelentkezik, annak okát ki kell vizsgálni, amely magában foglalhatja az endometrialis malignitás kizárását szolgáló endometrium-biopsziát is. A nők figyelmét fel kell hívni, hogy keressék fel kezelőorvosukat, amennyiben a Linoladiol-kezelés során vérzés vagy pecsételés lép fel. A nem ellensúlyozott ösztrogén-stimuláció az endometriosis reziduális gócainak premalignus vagy malignus transzformációját okozhatja. Ennélfogva azon nők esetében, akik fennálló endometriosis miatt hysterectomián estek át, fokozott elővigyázatossággal kell eljárni, különösen abban az esetben, ha residualis endometriosist állapítottak meg náluk. Emlőrák Az átfogó bizonyítékok az emlőrák fokozott kockázatát mutatták ki az ösztrogén-progesztogén kombinációt vagy a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést kapó nőknél, amely függ a hormonpótló kezelés időtartamától. Az ösztrogén-monoterápiát alkalmazó hysterectomizált nőknél a WHI- (Women's Health Initiative) vizsgálat nem talált megemelkedett emlőrákkockázatot. A megfigyeléses vizsgálatok elsősorban a mellrák kockázatának kismértékű megemelkedéséről számoltak be, ami alacsonyabb, mint az ösztrogén-progesztogén kombinációt alkalmazók esetén (lásd 4.8 pont). Egy nagy volumenű metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy a kezelés leállítását követően a fokozott kockázat idővel csökken, és a kiindulási értékre való visszatérés időtartama a korábbi hormonpótló kezelés időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat. A hormonpótló kezelés, különösen az ösztrogén-progesztogén kombinációs kezelés növeli a mammográfiás felvételek denzitását, ami hátrányosan befolyásolhatja a mellrák radiológiai felismerését. Petefészekrák A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák. Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik ösztrogén-monoterápiát, vagy kombinált ösztrogén-progesztogén hormonpótló kezelést kapnak. Ez az enyhe kockázatemelkedés 5 éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken. Néhány más vizsgálat, például a WHI-vizsgálat, hasonló vagy valamelyest alacsonyabb kockázatot mutatott ki a kombinált hormonpótló kezelés alkalmazásával kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Vénás thromboembolia A hormonpótló kezelés 1,3-3-szorosára növeli a vénás thromboembolia (mélyvénás trombózis, tüdőembólia) kialakulásának kockázatát. Az efféle esetek előfordulása valószínűbb a hormonpótló kezelés első évében, mint később. A VTE kockázata ismert thrombophiliában szenvedő betegeknél fokozott, és a hormonpótló kezelés tovább növelheti ezt a kockázatot, ezért ezeknél a betegeknél a hormonpótló kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A vénás thromboembolia általánosan ismert kockázati tényezői az ösztrogének alkalmazása, az idős életkor, a nagyobb műtét, az elhúzódó immobilizáció, az elhízás (testtömegindex >30 kg/m2), a terhességi/gyermekágyi szakasz, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a rák. A visszértágulatnak a vénás thromboembolia kialakulásában betöltött lehetséges szerepéről nincs konszenzus. Mint minden posztoperatív beteg esetében, mérlegelni kell, hogy milyen megelőző intézkedésekre van szükség a műtétet követő VTE kialakulásának megelőzése érdekében. Ha a tervezett műtétet hosszan tartó ágynyugalom követi, ajánlott a Linoladiol alkalmazását felfüggeszteni. Azon nők esetében, akiknek saját kórtörténetében vénás thromboemboliás esemény nem, azonban egy elsőfokú rokonuk kórtörténetében fiatalkori trombózis szerepelt, szűrővizsgálat ajánlható fel, annak korlátaira vonatkozó részletes megbeszélést követően (a szűrővizsgálat az összes trombofíliás eset csupán egy bizonyos hányadát képes kimutatni). Amennyiben olyan thrombophiliára hajlamosító rendellenességet azonosítanak, amely a családtagokban thrombosist idézett elő, illetve amennyiben a rendellenesség súlyos (pl. antithrombin-, protein S- vagy protein C-hiány vagy ezek kombinációja), a hormonpótló kezelés ellenjavallt. Azoknál a nőknél, akik már tartós antikoaguláns-kezelésben részesülnek, gondosan mérlegelni kell a hormonpótló kezelés alkalmazásának előny-kockázat arányát. Amennyiben a kezelés megkezdése után VTE alakul ki, a kezelést abba kell hagyni. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, amennyiben a trombózis lehetséges tünetét (pl. a láb fájdalmas duzzanata, hirtelen fellépő mellkasi fájdalom, légszomj) észlelik. Koszorúér-betegség Randomizált, kontrollos vizsgálatokból a myocardialis infarctussal szembeni védelemre vonatkozóan nem áll rendelkezésre bizonyíték fennálló koszorúér-betegségben vagy annak hiánya esetén olyan nőknél, akik kombinált ösztrogén-progesztogén kezelést vagy ösztrogén-monoterápiát kaptak. A randomizált, kontrollos adatok nem igazolták a koszorúér-betegség fokozott kockázatát ösztrogén-monoterápiát alkalmazó, méheltávolításon átesett nőknél. Ischaemiás stroke A kombinált ösztrogén-progesztogén kezelés, valamint az ösztrogén-monoterápia összefüggésben áll az ischaemiás stroke kockázatának legfeljebb másfélszeres növekedésével. A relatív kockázat nem változik az életkorral vagy a menopauza óta eltelt időtartammal. Mindazonáltal, mivel az alapkockázat nagymértékben függ az életkortól, a stroke általános kockázata a hormonpótló kezelésben részesülő nők esetében az életkorral emelkedik. Egyéb állapotok Az ösztrogének folyadékvisszatartást válthatnak ki, ezért a szív vagy a vese működésének zavarában szenvedő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani. A fennálló hypertriglyceridaemiában szenvedő nőket szigorúan ellenőrizni kell az ösztrogénpótló, illetve hormonpótló kezelés során, mivel ilyenkor - ritkán - a plazma-triglyceridek nagymértékű megemelkedése következett be, mely pancreatitishez vezetett az ösztrogén-terápia során. Az ösztrogének megnövelik a pajzsmirigyhormon-kötő globulin (Thyroid Binding Globulin - TBG) mennyiségét, ami megnöveli a teljes keringő pajzsmirigyhormon mennyiségét, amit a fehérjéhez kötött jód (Protein-bound Iodine - PBI), a T4-szint (oszlop vagy radio-immunoassay) vagy T3-szint (radio-immunoassay) révén mérnek. A T3 gyantafelvétele csökkent, ami a TBG emelkedett szintjét tükrözi. A szabad T4- és szabad T3-koncentrációk változatlanok. A szérumban nőhet egyes kötőfehérjék szintje, így a kortikoidkötő globulin (CBG) vagy a nemihormonkötő globulin (SHBG) szintje, ami a keringő kortikoszteroidok, valamint a szexuálszteroidok szintjének megemelkedéséhez vezet. A szabad vagy biológiailag aktív hormon koncentrációi nem változnak. Egyéb plazmafehérjék szintje megemelkedhet (angiotenzinogén/renin-szubsztrát, alfa 1 antitripszin, cöruloplazmin). A hormonpótló kezelés nem javítja a kognitív funkciót. A WHI-vizsgálatból származó egyes bizonyítékok a valószínű demencia fokozott kockázatára utalnak azoknál a nőknél, akik 65 éves életkor felett kezdenek alkalmazni folyamatos, kombinált hormonpótló kezelést vagy ösztrogén-monoterápiát. Helyi káros hatások Az intravaginalis applikátor kismértékű, helyi sérülést okozhat, különösen, súlyos vaginalis atrophia esetén. Segédanyagok: benzil-alkohol és cetil-sztearil-alkohol Ez a gyógyszer 20 mg benzil-alkoholt tartalmaz alkalmazott adagonként. A benzil-alkohol enyhe helyi irritációt okozhat. Ez a gyógyszer cetil-sztearil-alkoholt tartalmaz, amely helyi bőrreakciót válthat ki (pl. kontakt dermatitist). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Linoladiol valószínűleg nincs hatással az éberségre vagy a koordinációra. 4.9 Túladagolás Nemkívánatos hatások - így például gyomor-bél-rendszeri panaszok, hányinger stb. - jelentkezhetnek a Linoladiol nagy mennyiségben való véletlen vagy szándékos alkalmazása esetén. A kezelés tüneti. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Linoladiol kölcsönhatásait más gyógyszerekkel nem vizsgálták. Ugyanakkor az ösztrogének metabolizmusa fokozódhat olyan anyagok együttes alkalmazása révén, amelyek ismerten indukálják a gyógyszer-metabolizmusban részt vevő enzimeket, különösen a citokróm P450-enzimeket, mint például az antikonvulzív szerek (például fenobarbitál, fenitoin, karbamazepin) és a fertőzés elleni szerek (például rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). A ritonavir és a nelfinavir, bár erős inhibitorokként ismertek, ezzel szemben indukciós tulajdonságokat mutatnak, ha szteroidhormonokkal együtt alkalmazzák azokat. A közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum-ot) tartalmazó gyógynövénykészítmények fokozhatják az ösztrogének metabolizmusát. Klinikai szempontból, az ösztrogének fokozott lebontása csökkent hatáshoz és a havivérzési profil megváltozásához vezethet. Vaginalis alkalmazás esetén elkerüljük a "first pass"-hatást a májban, ezért a vaginalisan alkalmazott ösztrogénekre kevésbé vannak hatással az enziminduktorok, mint a szájon át alkalmazott hormonok esetében. 6.2 Inkompatibilitások Nem ismert. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Forgalomba hozatalt követő tapasztalat A Linoladiol alkalmazásával összefüggésben a következő nem kívánt hatásokról számoltak be: Szervrendszer (MedDRA) Nem gyakori (? 1/1 000 - < 1/100) Nagyon ritka (<1/10 000), Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Átmeneti, enyhe helyi irritáció (pl. viszketés, égés). Enyhe váladékozás Túlérzékenységi bőrreakció (allergiás kontakt ekcéma) Az alábbi mellékhatások szájon át adott és/vagy transdermalis ösztrogén-kezeléssel kapcsolatosak (osztályhatások): Szervrendszer Gyakori ? 1/100 - < 1/10 (?1% és <10%) Nem gyakori > 1/1000 - < 1/100 (>0,1% és <1%) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vaginitis, ideértve a vaginalis candidiasist Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Pszichiátriai kórképek Depresszió Libidóváltozások, hangulatzavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés, fejfájás, migrén, szorongás Szembetegségek és szemészeti tünetek Kontaktlencse-intolerancia Érbetegségek és tünetek Vénás trombózis, tüdőembólia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger, puffadás, hasi fájdalom Máj és epebetegségek, illetve tünetek Epehólyag-betegség. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Alopecia Chloasma/melasma, hirsutismus, pruritus, bőrkiütés A csont és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi fájdalom, lábgörcsök A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Kóros méhvérzés (áttörő vérzés/pecsételés), emlőfájdalom, emlőérzékenység, emlőmegnagyobbodás, emlőváladékozás, leukorrhoea Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömegváltozások (növekedés vagy csökkenés), emelkedett trigliceridszint Egyéb kockázatok Az ösztrogén/progesztogén-készítményekkel kapcsolatosan egyéb mellékhatásokról is beszámoltak. - A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: erythema multiforme, erythema nodosum, vascularis purpura. - Lehetséges demencia 65 év felett (lásd 4.4 pont). - Epehólyag-betegség. Emlőrákkockázat - Több mint 5 évig kombinált ösztrogén-progesztogén kezelést alkalmazó nőknél akár kétszeres kockázatról számoltak be az emlőrák kialakulását illetően. - A csak ösztrogén-kezelést alkalmazók fokozott kockázata alacsonyabb, mint az ösztrogén-progesztogén kombináció esetén. - A kockázat szintje függ az alkalmazás időtartamától (lásd 4.4 pont). - A legnagyobb randomizált, placebokontrollos vizsgálatnak (a WHI-vizsgálatnak) és a prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb volumenű metaanalízisének eredményein alapuló abszolút kockázatbecsléseket az alábbiakban mutatjuk be. Prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb metaanalízise Az emlőrák becsült többletkockázata 5 éves alkalmazás után 27 kg/m2 testtömegindexű nőknél Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor (év) Incidencia hormonpótló kezelést soha nem alkalmazó 1000 nőre vetítve, 5 éves időtartam alatt (50-54 éves)* Kockázati arány Többletesetek száma hormonpótló kezelést alkalmazó 1000 nőre vetítve, 5 év után Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés 50 13,3 1,2 2,7 Kombinált ösztrogén-progesztogén 50 13,3 1,6 8,0 *Angliában 2015-ben 27 kg/m2 testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján. Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog. Az emlőrák becsült többletkockázata 10 éves alkalmazás után 27 kg/m2 testtömegindexű nőknél Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor (év) Incidencia hormonpótló kezelést soha nem alkalmazó 1000 nőre vetítve, 10 éves időtartam alatt (50-59 éves)* Kockázati arány Többletesetek száma hormonpótló kezelést alkalmazó 1000 nőre vetítve, 10 év után Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés 50 26,6 1,3 7,1 Kombinált ösztrogén-progesztogén 50 26,6 1,8 20,8 *Angliában 2015-ben 27 kg/m2 testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján. Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog. Endometrium hyperplasia és carcinoma Uterusszal rendelkező, menopauzán átesett nők Az endometriumrák kockázata 1000, uterusszal rendelkező, hormonpótló kezelést nem alkalmazó nőre számítva kb. 5. Az epidemiológiai tanulmányokban, a csak ösztrogénnel végzett hormonpótlás időtartamától és az ösztrogén dózisától függően, az endometriumrák kockázatának növekedése 5 és 55 közötti extra diagnosztizált eset között mozgott 1000, 50 és 65 év közötti nőre vetítve. Petefészekrák A csak ösztrogénnel történő vagy a kombinált ösztrogén-progesztogén hormonpótló kezelés alkalmazását a petefészekrák kis mértékben fokozott kockázatával hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). 52 epidemilógiai tanulmány metaanalízise a petefészekrák megnövekedett kockázatáról számol be a jelenleg hormonpótlásban részesülő nők esetében olyan nőkhöz hasonlítva, akik soha nem részesültek hormonpótlásban (RR: 1,43, 95%-os CI: 1,31-1,56). Az olyan 50 és 54 év közötti nők esetén, akik 5 éven keresztül kaptak hormonpótló kezelést, ez kb. 1 többletesetet eredményez 2000 felhasználóra vetítve. Az olyan 50 és 54 év közötti nők esetében, akik nem részesülnek hormonpótlásban, 2000 nőből mintegy 2 petefészekrákos esetet diagnosztizálnak egy 5 éves időtartam alatt. Vénás thromboembolia kockázata A hormonpótló kezelés 1,3-3-szorosára növeli a vénás thromboembolia (mélyvénás trombózis, tüdőembólia) kialakulásának relatív kockázatát. Az embóliás események előfordulása a hormonpótló kezelés első évében a legvalószínűbb (lásd 4.4 pont). A WHI-vizsgálatok eredményeit az alábbiakban ismertetjük: WHI-vizsgálatok - a VTE járulékos kockázata 5 éves alkalmazást követően Életkor-tartomány (év) Incidencia 1000 nőre vetítve, a placebokaron, 5 év alatt Kockázati arány és 95%-os CI Többletesetek száma 1000 felhasználóra vetítve Orális ösztrogén (monoterápia)* 50-79 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Orális, kombinált ösztrogén-progesztogén 50-79 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) * Hysterectomizált nőkön végzett vizsgálat. Koszorúér-betegség kockázata A koszorúér-betegség kockázata enyhén megemelkedett a kombinált ösztrogén-progesztogén hormonpótló kezelésben részesülő 60 év felettiek körében (lásd 4.4 pont). Ischaemiás stroke kockázata Az ösztrogén-monoterápia és az ösztrogén-progesztogén terápia alkalmazása az ischaemiás stroke relatív kockázatának legfeljebb 1,5-szeres növekedésével függ össze. A haemorrhagiás stroke kockázata nem emelkedett a hormonpótlás alkalmazása során. A relatív kockázat nem függ az életkortól és az alkalmazás időtartamától, de mivel az alapkockázat nagymértékben függ az életkortól, a stroke általános kockázata a hormonpótló kezelésben részesülő nők esetében az életkor előrehaladtával nő, lásd 4.4 pont. WHI-vizsgálatok - Az ischaemiás stroke* járulékos kockázata 5 éves alkalmazást követően Életkor-tartomány (év) Incidencia a placebokaron 5 év alatt, 1000 nőre számítva Kockázati arány és 95% os CI Többletesetek száma 1000 felhasználóra vetítve, 5 év alatt 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * Nem tettek különbséget az ischaemiás és haemorrhagiás stroke között Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ösztrogének. Természetes és félszintetikus ösztrogének önmagukban, ATC kód: G03C A03 A hatóanyag, a szintetikus 17-béta-ösztradiol kémiailag és biológiailag megegyezik az endogén humán ösztradiollal. A 17-béta-ösztradiol biológiai hatása számos specifikus ösztrogénreceptoron keresztül valósul meg. A szteroid-receptor komplex a sejtek DNS-éhez kötődik, és specifikus fehérjék szintézisét indukálja. A vaginalis hámborítás maturációja az ösztrogénektől függ. Az ösztrogének növelik a felszínes és intermedier sejtek számát, és csökkentik a bazális sejtek számát a hüvelykenetben. Az ösztrogének a normális tartományban (4,5) tartják a vaginalis pH-t, ami erősíti a normál bakteriális flórát. A vaginalisan alkalmazott ösztrogén enyhíti az ösztrogénhiány miatt kialakult vaginalis atrophia tüneteit a menopauzán átesett nőknél. A vaginalis tünetek enyhülését a kezelés első 4 hete alatt sikerült elérni. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Vaginalis alkalmazás esetén az ösztradiol felszívódik a vaginalis hámszövetből, és olyan koncentrációban jut be a véráramba, amely meghaladja a postmenopausalis tartományt. Egyszeri dózisú, 2 g Linoladiol krém alkalmazását követően, amely 200 mikrogramm ösztradiolnak felel meg, az alábbi értékeket határozták meg: AUC0-36 = 1285,2 pg/ml × óra; Cmax = 103,5 pg/ml. Az ösztradiol felezési idejének mértani átlaga 5,05 óra volt, nagy mértékű egyének közötti variabilitással. Egy négyhetes, többszörös dózisú vizsgálat során az ösztradiol szérumkoncentrációjának átlaga a kiinduláskor 6,4 pg/ml, a mélyponti koncentráció (becsült érték, kb. 36 órával a gyógyszer utolsó alkalmazása után) pedig 15,1 pg/ml volt. Cmax-szintet ebben a tanulmányban nem mértek. A májban és a bélrendszerben az ösztradiol gyorsan ösztronná, majd ösztriollá alakul át. Az ösztradiol átalakulása ösztriollá irreverzibilis. Az ösztriol több mint 95%-a a vizelettel ürül ki, főként glükuronidok formájában. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A 17-béta-ösztradiol egy jól ismert hatóanyag. A nem klinikai vizsgálatok nem nyújtottak további adatokat a klinikai biztonságosság kapcsán azokon felül, amelyek már szerepelnek az alkalmazási előírás egyéb pontjaiban. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 25 g krém, lyukasztó tüskével ellátott, csavaros HDPE kupakkal lezárt, belső oldalán védő lakkréteggel bevont alumíniumtubusba töltve. 1 tubus és 1 PE applikátor dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse 56 33611 Bielefeld Németország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Linoladiol alkalmazása terhesség esetén nem javallt. Amennyiben a Linoladiol-kezelés időtartama alatt a nő teherbe esik, a kezelést azonnal meg kell szakítani. A véletlen magzati ösztrogén-expozícióval kapcsolatosan a legtöbb eddigi epidemiológiai vizsgálat eredményei nem jeleznek teratogén vagy foetotoxicus hatást. Szoptatás A Linoladiol a szoptatás ideje alatt nem alkalmazható. | 
