Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldat porlasztásra. Tiszta, sárgás színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóChiesi Pharmaceuticals GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 300 mg tobramicint tartalmaz 4 ml-es, egyadagos tartályonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid kénsav nátrium-hidroxid injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Pseudomonas aeruginosa okozta krónikus tüdőfertőzések kezelése cisztás fibrózisban (CF) szenvedő, 6 éves és annál idősebb betegeknél. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Bramitob kizárólag inhalációs alkalmazásra szolgál, és nem alkalmas parenterális felhasználásra. A terápiát a cisztás fibrózis kezelésében tapasztalt orvosnak kell megkezdenie. Az ajánlott adag felnőttek, valamint 6 éves és annál idősebb gyermekek számára egy egyadagos tartály (300 mg) naponta kétszer (reggel és este) 28 napon keresztül. Az egyes adagok közötti időtartam a lehető legjobban közelítsen a 12 órához. Ha a Bramitob-kezelés 28 napja letelt, a betegeknek a következő 28 napra abba kell hagyniuk a Bramitob-terápiát. A 28 napos aktív terápiát 28 napos kezelésmentes ciklus követi (28 napos terápia és 28 napos terápiamentes ciklus), amelyet a későbbiekben is fenn kell tartani. 6 évesnél fiatalabb gyermekek A Bramitob hatásosságát és biztonságosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Idősek A tobramicint megfelelő elővigyázatossággal kell alkalmazni időseknél, akik csökkent vesefunkcióval rendelkezhetnek (lásd 4.4 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek A tobramicint megfelelő elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél ismert vagy gyanított, hogy vesekárosodás áll fenn. Nefrotoxicitás esetén a Bramitob-kezelést le kell állítani addig, ameddig a tobramicin szérumkoncentrációja nem csökken 2 mikrogramm/ml alá (lásd 4.4 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodás esetén a Bramitob dózisának módosítása nem szükséges. Az adagolást nem kell a testtömeg szerint módosítani. Valamennyi beteg esetében naponta kétszer egy egyadagos tartály Bramitob (300 mg tobramicin) a megfelelő adag. A tobramicin-kezelést ciklusok formájában mindaddig folytatni kell, amíg a kezelőorvos megítélése szerint a gyógyszeres kezelésben szereplő Bramitob klinikailag előnyös a beteg számára. Amennyiben kimutatható a pulmonalis státusz klinikai romlása, fontolóra kell venni egyéb Pseudomonas-ellenes terápia alkalmazását. Az alkalmazás módja Az egyadagos tartályt kizárólag közvetlenül a felhasználás előtt szabad felbontani. Minden fel nem használt oldatot, amely felbontás után azonnal nem került felhasználásra, meg kell semmisíteni, és sohasem szabad eltenni újbóli alkalmazás céljából. A Bramitob alkalmazásánál be kell tartani az általános higiéniai előírásokat. Az alkalmazáshoz használt készüléknek tisztának és megfelelően működőnek kell lennie, és az inhaláló készüléket csak a beteg személyesen használhatja, melyet rendszeresen tisztítania és fertőtlenítenie kell. Az inhaláló készülék tisztására és fertőtlenítésére vonatkozóan lásd az inhaláló készülékhez mellékelt utasításokat. Maximálisan tolerálható napi adag A Bramitob maximálisan tolerálható napi adagja eddig nem került meghatározásra. Az egyadagos tartály alkalmazásának menete: 1. Párszor hajtogassa a tartályt előre és hátra. 2. A használni kívánt tartályt válassza le óvatosan a többiről, először a tetejénél, majd középen. 3. Nyissa fel a tartályt, a tetejét elforgatva. 4. A tartály falait közepesen erősen nyomva finoman nyomja ki a tartály teljes tartalmát a porlasztókészülék üvegcsövébe. Ezt követően körülbelül 15 percen át kell inhalálni egy PARI TURBO BOY kompresszorral ellátott PARI LC PLUS (gyógyszeradagolási sebesség: 6,2 mg/perc, teljes leadott gyógyszermennyiség: 92,8 mg, átlagos aerodinamikai átmérő: D10 0,65 µm, D50 3,15 µm, D90 8,99 µm), vagy egy PARI BOY Sx kompresszorral felszerelt PARI LC SPRINT (gyógyszeradagolási sebesség: 6,7 mg/perc, teljes leadott gyógyszermennyiség: 99,8 mg, átlagos aerodinamikai átmérő: D10 0,70 µm, D50 3,36 µm, D90 9,41 µm) nevű, többször használatos porlasztó segítségével. A Bramitob inhalálásakor a beteg egyenesen ül vagy áll, és normálisan lélegzik a porlasztó belégző feltétjén keresztül. Orrcsipeszek segíthetnek abban, hogy a beteg a száján keresztül lélegezzen. A betegnek folytatnia kell a standard mellkasi fizioterápiás kezelést. Ha klinikailag szükségesnek látszik, a megfelelő bronchodilatátorok alkalmazását folytatni kell. Amennyiben a betegek többféle légzőrendszeri terápiában részesülnek, ajánlott, hogy a gyógykezelések a következő sorrendben történjenek: bronchodilatátor, mellkasi fizioterápia, egyéb inhalációs gyógyszerek, és végezetül a Bramitob. A Bramitob nem keverhető össze egyéb inhalációs gyógyszerekkel. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, egyéb aminoglikoziddal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Együttadás olyan erős diuretikumokkal, mint pl. furoszemid vagy etakrinsav, melyekről kimutatták az ototoxikus hatást. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános figyelmeztetések A tobramicin csak megfelelő elővigyázatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akiknél ismert vagy gyanítható vese-, hallási, vestibularis vagy neuromuscularis funkciózavar, vagy súlyos aktív haemoptysis áll fenn. A betegek vesefunkcióját, és a VIII. agyideg (n. vestibulo-cochlearis) funkcióját folyamatosan monitorozni kell ismert vagy gyanítható vesefunkció-romlásnál, valamint azoknál a betegeknél is, akiknél a vesefunkció kezdetben normális, de a kezelés során rendellenes veseműködésre utaló jelek alakulnak ki. Vesekárosodásra vagy hallás- és/vagy vestibularis funkciózavarokra utaló bizonyíték esetén a készítmény alkalmazását le kell állítani, vagy az adag módosítása szükséges. A tobramicin szérumkoncentrációjának monitorozásához csak vénából vett, és nem ujjbegyből vett vérminta használható (az utóbbi egy nem validált mérési eljárás). Megfigyelték, hogy az ujjak bőrének kontaminációja a tobramicin inhalációra előkészítése és inhalációja során a hatóanyag szérumszintjének téves megnövekedését eredményezheti. Ez a kontamináció nem kerülhető el teljesen a vizsgálat előtti alapos kézmosással sem. Bronchospasmus Bronchospasmus előfordulhat gyógyszerek belélegzésekor, és ilyenről beszámoltak az inhalációsan alkalmazott tobramicin esetében is. A Bramitob első adagját orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni, az inhalálást megelőzően bronchodilatátort kell adni, ha ez részét képezi a beteg jelenlegi gyógyszeres kezelésének. A porlasztás előtt és után mérni kell a FEV1 (erőltetett kilégzési térfogat) értékét. Amennyiben hörgőtágító-kezelésben nem részesülő betegnél a terápia által előidézett bronchospasmusra van bizonyíték, a tesztet egy másik alkalommal meg kell ismételni, most már bronchodilatátor használata mellett. A hörgőtágító terápia alkalmazása mellett is bekövetkező bronchospasmus allergiás reakciót jelezhet. Amennyiben allergiás reakció gyanúja merülne fel, a Bramitob alkalmazását le kell állítani. A bronchospasmust a szakma szabályainak megfelelően kell kezelni. Neuromuscularis rendellenességek A Bramitob alkalmazásakor nagyfokú elővigyázatosság szükséges a neuromuscularis megbetegedésekben, parkinzonizmusban, vagy más, izomgyengeséggel jellemzett kórképekben szenvedők esetében, ideértve a myasthenia gravist is, mivel az aminoglikozidok a neuromuscularis funkcióra gyakorolt kuráre-szerű hatásuk miatt súlyosbíthatják az izomgyengeség mértékét. Nefrotoxicitás Habár a nefrotoxicitás összefüggésben lehet a parenterális aminoglikozid-terápiával, a tobramicinnel végzett klinikai vizsgálatok során nefrotoxicitásra utaló bizonyítékokat nem találtak. A készítményt megfelelő elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél ismert vagy gyanítható, hogy vesekárosodás áll fenn, és az ilyen esetekben a tobramicin szérumkoncentrációját monitorozni kell, pl. a szérumszint-vizsgálatokat két-három adag után el kell végezni - szükség esetén az adagolást módosítani kell -, és ezt három-négynaponként meg kell ismételni a kezelés során. Abban az esetben, ha a vesefunkció változik, még gyakoribb szérumszint-ellenőrzést kell végezni, valamint az adagolást és az adagolási intervallumokat is módosítani kell. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket, akiknek a szérum-kreatininkoncentrációja meghaladta a 2 mg/dl (176,8 mikromol/l) értéket, az eddig elvégzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be. A jelenlegi klinikai gyakorlat szerint ajánlatos a terápia megkezdése előtt elvégezni a vesefunkció vizsgálatát. A vesefunkciót időszakosan újra kell értékelni a szérum-karbamid- és -kreatininszintek a tobramicin-terápia legalább minden 6 befejezett ciklusa után (180 napos porlasztott aminoglikoziddal végzett terápia) történő, rendszeres monitorozásával. Amennyiben bizonyíték van vesekárosító hatásra, a tobramicin-terápiát teljesen le kell állítani egészen addig, ameddig a szérumkoncentrációk minimum értékei 2 mikrogramm/ml alá nem esnek. A tobramicin-terápia az orvosi javaslat alapján ezután újra megkezdhető. Az egyidejűleg parenterális aminoglikozid-terápiában részesülő betegeket szorosan monitorozni kell, számításba véve a kumulatív toxicitás kockázatát. A vesefunkciók monitorozása különösen fontos időseknél, akiknél a vesefunkció csökkenése nem feltétlenül nyilvánvaló olyan rutin szűrővizsgálatok során, mint a vér-karbamidszint vagy szérum-kreatininszint vizsgálata. A kreatinin-clearance érték meghatározása hasznosabb lehet. A vizelet vizsgálata szükséges a fehérje, a sejtes elemek, és a cilinderek fokozott kiválasztódásának kimutatására. A szérum-kreatininszint és a kreatinin-clearance (előnyben részesítve a vér-karbamidszinttel szemben) időszakos mérése szükséges. Ototoxicitás A mind hallás-, mind vestibularis károsodások formájában megjelenő ototoxicitás ismert jelenség a parenteralisan adagolt aminoglikozidok esetében. A vestibularis toxicitás megjelenhet vertigo, ataxia vagy szédülés formájában. A tobramicinnel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban mérsékelt hypacusist és vertigót figyeltek meg, míg más porlasztott tobramicinnel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban nem jelentkezett halláskárosodás akár a halláscsökkenés, mint panasz értékelésével, akár audiometriás mérésekkel vizsgálták. Nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján megállapítható, hogy a halláskárosodás kialakult néhány olyan beteg esetében, akiknek az anamnézisében megelőzően vagy egyidejűleg hosszan tartó intravénás aminoglikozid-kezelés szerepelt. A kezelőorvosnak mérlegelnie kell az aminoglikozidok adásának veszélyességét a vestibularis és cochlearis toxikus károsodások előidézésében, és a Bramitob-terápia teljes periódusa alatt el kell végeznie a hallásfunkciós vizsgálatokat. A korábbi hosszan tartó szisztémás aminoglikozid-terápia következtében kockázatnak kitett betegek esetében szükséges lehet megfontolni az audiológiai kivizsgálás elvégzését a tobramicin-terápia megkezdése előtt is. A fülzúgás fellépése elővigyázatosságot indokol, mivel ez tünete az ototoxicitásnak. Ha egy beteg fülzúgásról, vagy romló hallásról számol be az aminoglikozid-kezelés alatt, az orvosnak fontolóra kell vennie az audiológiai kivizsgálás szükségességét. Amennyiben lehetséges, azoknál a betegeknél, akik folyamatos kezelés alatt állnak, és emiatt magas az ototoxicitási kockázatuk, ajánlott az időszakos audiológiai kivizsgálás. Az egyidejűleg parenterális aminoglikozid-terápiában is részesülő betegeket klinikailag megfelelőképpen monitorozni kell, számításba véve a kumulatív toxicitás kockázatát. Haemoptysis A porlasztásra szolgáló oldatok inhalációja köhögési reflexet válthat ki. Az inhalációs célra szolgáló Bramitob alkalmazására aktív, súlyos haemoptysisben szenvedő betegeknél csak akkor kerülhet sor, ha a kezelés várható előnye meghaladja a további vérzés előidézésének kockázatát. Mikrobiológiai rezisztencia kialakulása Klinikai vizsgálatokban néhány, inhalációs tobramicin-kezelés alatt álló beteg vizsgált tenyészetében megnövekedett az aminoglikozid P. aeruginosa elleni minimális gátló koncentrációja (MIC). Ezért fennáll annak az elméleti kockázata, hogy az inhalációs formában alkalmazott tobramicinnel kezelt betegeknél kialakulhatnak olyan P. aeruginosa törzsek, amelyek rezisztensek az intravénás tobramicinnel szemben (lásd 5.1 pont). Klinikai vizsgálatokban Burkholderia cepacia fertőzésben szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Terhességre és szoptatásra vonatkozó információkat lásd a 4.6 pontban. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A jelentett mellékhatások alapján a tobramicinről feltételezhető, hogy valószínűleg nem befolyásolja ezeket a képességeket. Mindamellett szédülés és/vagy vertigo jelentkezhet, így azokat a betegeket, akik gépjárművet vezetnek, vagy gépeket kezelnek, fokozott elővigyázatosságra kell inteni. 4.9 Túladagolás Tünetek Az inhalációs adagolás a tobramicin alacsony szisztémás biohasznosulását eredményezi. Az aeroszol-túladagolás tünetei közé tartozhat a súlyos fokú rekedtség. A Bramitob véletlen lenyelésekor valószínűtlen a mérgezés bekövetkezése, mivel a tobramicin csak kismértékben szívódik fel az ép gyomor-bél traktusból. A Bramitob véletlen intravénás beadása esetében kialakulhatnak a parenteralis tobramicin túladagolás jelei és tünetei, amelyek közé tartozik a szédülés, a fülzúgás, vertigo, a hallásvesztés, a légzési zavar és/vagy neuromuscularis blokk és a vesekárosodás. Kezelés Az akut toxicitási tüneteket a Bramitob-kezelés azonnali leállításával kell kezelni, és el kell végezni az alapvető vesefunkciós vizsgálatokat. A tobramicin szérumkoncentrációinak meghatározása hasznosnak bizonyulhat a túladagolás monitorozása során. Bármely túladagolás esetében gondolni kell a Bramitob vagy más gyógyszerek megváltozott eliminációját okozó gyógyszerkölcsönhatások lehetőségére is. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Kerülni kell a Bramitob és más nefrotoxikus vagy ototoxikus potenciállal rendelkező gyógyszerek egyidejű és/vagy egymást követő alkalmazását. Bizonyos diuretikumok a szérum és a szövetek antibiotikum-koncentrációinak megváltoztatásával fokozhatják az aminoglikozidok toxicitását. A Bramitob etakrinsavval, furoszemiddel, karbamiddal vagy intravénásan, valamint per os alkalmazott mannittal nem adható együtt. Egyéb gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy fokozhatják a parenterális aminoglikozidok toxicitását: amfotericin B, cefalotin, ciklosporin, takrolimusz, polimixek (fokozott nefrotoxicitás kockázata), platinavegyületek (fokozott nefrotoxicitás és ototoxicitás kockázata), kolinészteráz-gátlók, botulinum toxin (neuromuscularis hatásaik miatt a tobramicinnel történő kombinált alkalmazásukat el kell kerülni). Egyéb Klinikai vizsgálatokban, a porlasztott tobramicin adásával egyidejűleg alkalmazott dornáz-alfával, mukolitikumokkal, béta-agonistákkal, inhalációs kortikoszteroidokkal, valamint más orális vagy parenterális, Pseudomonas elleni antibiotikumokkal kezelt betegek esetében hasonló mellékhatásokat tapasztaltak, mint amilyeneket a kontrollcsoport mutatott. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer a porlasztóban nem keverhető össze más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Bramitob-bal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban (4) és nem kontrollos klinikai vizsgálatban (1) (565 kezelt beteg) a leggyakrabban előforduló mellékhatások a légzőrendszeri panaszok voltak (köhögés, dysphonia). A klinikai vizsgálatok jelentett mellékhatásait lásd alább, az alábbi osztályozás szerint: Gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 -<1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések gombás fertőzés, oralis candidiasis nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás nem gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo, hypacusis, neuroszenzoros süketség (lásd 4.4 pont) nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés, dysphonia gyakori FEV1 csökkenés, nehézlégzés, légzési szörtyzörejek, haemoptysis, oropharyngealis fájdalom, produktív köhögés nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek fokozott nyáltermelődés, nyelvgyulladás, gyomortáji fájdalom, hányinger nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei bőrkiütés nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia, mellkasi diszkomfortérzet, nyálkahártya-szárazság nem gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei transzaminázszintek emelkedése nem gyakori A porlasztott tobramicint tartalmazó gyógyszerekkel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban az egyedüli mellékhatások, melyek a tobramicinnel kezelt betegeknél gyakrabban fordultak elő, mint a kontrollcsoportban, a dysphonia (13% vs. 7%) és a tinnitus (3% vs. 0%) voltak. Ezek a tinnitus esetek átmenetiek voltak, elmúltak a tobramicin-kezelés leállítása nélkül és audiogrammal igazoltan nem vezettek maradandó halláscsökkenéshez. A tinnitus kockázata nem növekedett a tobramicin-expozíció ismétlődő ciklusaival. Egyéb nemkívánatos hatások, melyek némelyike az alapbetegség velejárója is lehet, de a tobramicinnel való ok-okozati összefüggés nem volt kizárható: elszíneződött köpet, légúti fertőzés, myalgia, orrpolipok és otitis media. A fentieken kívül a kumulatív posztmarketing adatok alapján a porlasztott tobramicint tartalmazó gyógyszerek alkalmazásával kapcsolatosan a következő mellékhatások fordultak elő (a gyakorisági besorolás megegyezik a fentebb ismertetettel): Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések laryngitis ritka gombás fertőzések, oralis candidiasis nagyon ritka Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek lymphadenopathia nagyon ritka Az immunrendszer betegségei és tünetei túlérzékenység nagyon ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek anorexia ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, fejfájás, aphonia ritka aluszékonyság nagyon ritka A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei tinnitus, hallásvesztés (lásd 4.4 pont) ritka fülbetegségek, fülfájás nagyon ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés, pharyngitis, dysphonia, dyspnoe nem gyakori bronchospasmus, mellkasi diszkomfortérzet, tüdőbetegségek, haemoptysis, epistaxis, rhinitis, asthma, produktív köhögés ritka hyperventillatio, hypoxia, sinusitis nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek ízérzés zavara, a szájnyálkahártya kifekélyesedése, hányás, hányinger ritka hasmenés, hasi fájdalom nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei bőrkiütések ritka urticaria, pruritus nagyon ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei hátfájás nagyon ritka Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia, pyrexia, mellkasi fájdalom, fájdalomérzés, hányinger ritka rossz közérzet nagyon ritka Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredménye csökkent légzésfunkciós eredmények ritka Nyílt elrendezésű vizsgálatok és posztmarketing tapasztalatok szerint egyes betegeknél, akik korábban vagy egyidejűleg elhúzódó intravénás aminoglikozid-kezelésben részesültek, halláscsökkenés lépett fel (lásd 4.4 pont). A parenterális aminoglikozid-kezeléssel összefüggésben túlérzékenység, ototoxicitás és nefrotoxicitás kialakulását észlelték (lásd 4.3 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: aminoglikozid antibiotikumok ATC kód: J01GB01 A tobramicin olyan aminoglikozid típusú antibiotikum, amelyet a Streptomyces tenebrarius termel. Elsősorban a fehérjeszintézis gátlásán keresztül fejti ki hatását, amelynek következtében megváltozik a sejtmembrán permeabilitása, a sejtfal progresszív módon károsodik, majd végül sejthalál következik be. A gátló koncentrációkkal egyenlő, vagy annál valamivel nagyobb töménységben hatása már baktericid. Határértékek A tobramicin parenterális adagolására megállapított érzékenységi határértékek nem érvényesek a gyógyszer aeroszol formájában történő adagolására. A légúti váladék cisztás fibrózisban (CF) fékezi az inhalációs formában alkalmazott aminoglikozidok helyi biológiai aktivitását. Ez a minimális gátló koncentráció (Minimum inhibitory concentration, MIC) mintegy tízszeresének, illetve huszonötszörösének megfelelő aeroszol formájú tobramicin-koncentrációkat tesz szükségessé a légúti váladékban a P. aeruginosa szaporodásának visszaszorításához, illetve a baktericid hatáshoz. Kontrollos klinikai vizsgálatok során a tobramicin-kezelésben részesülő betegek 90%-a esetében a köpetben a tobramicin-koncentráció elérte a betegből kitenyésztett P. aeruginosa legmagasabb MIC értékének tízszeresét, a tobramicin-kezelésben részesülő betegek 84%-ánál pedig a köpeti koncentráció a legmagasabb MIC érték huszonötszörösét is. Még azoknak a betegeknek a többsége esetében is értek el klinikai előnyöket, akiknél olyan törzsek tenyésztek ki, amelyek a parenterális határértéknél magasabb MIC értékűek voltak. Érzékenység Az inhalációs alkalmazási mód esetében a szokásos érzékenységi határértékek hiányában óvatosan kell eljárni annak meghatározásakor, hogy az egyes mikroorganizmusok fogékonyak-e, vagy nem az inhalált tobramicin iránt. Az inhalációs tobramicinnel végzett klinikai vizsgálatokban a legtöbb olyan beteg (88%) esetében, akinek a P. aeruginosa tobramicinnel szembeni MIC értékei a kiinduláskor <128 mikrogramm/ml értéket mutattak, a tobramicin-kezelés során a tüdőfunkció javulását lehetett megfigyelni. A kiinduláskor ?128 mikrogramm/ml MIC értékű P. aeruginosa tenyészetek esetében betegek kisebb valószínűséggel mutattak klinikai javulást. Az in vitro adatok és/vagy klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján cisztás fibrózisban a tüdőfertőzésekkel kapcsolatba hozható mikroorganizmusok a tobramicin-terápiára valószínűleg a következőképpen reagálhatnak: Érzékeny kórokozók Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus Rezisztens kórokozók Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans Klinikai vizsgálatokban a tobramicin-kezelési séma hatására a tobramicin, az amikacin és a gentamicin minimális gátló koncentrációinak enyhe, de határozottan kimutatható emelkedése mutatkozott a vizsgált P. aeruginosa tenyészetekben. A kezelés minden következő 6 hónapja további emelkedést eredményezett, amelyeknek nagyságrendje hasonló volt a kontrollos klinikai vizsgálatok 6 hónapja alatt megfigyeltnek. A krónikusan fertőzött CF-es betegekből kitenyésztett P. aeruginosa esetében az impermeabilitás volt a leggyakrabban megfigyelt aminoglikozid rezisztencia-mechanizmus, amelyet az összes aminoglikozid iránti érzékenység általános hiánya jellemzett. A CF-ben szenvedő betegekből kitenyésztett P. aeruginosa olyan adaptív aminoglikozid rezisztenciát mutatott, amelyet az antibiotikum adásának megszüntetése után a fogékonyság újbóli visszatérése jellemzett. Egyéb információk Kontrollos klinikai vizsgálatok során a Bramitob-bal, a fent leírt váltakozó ciklusok szerint végzett kezelés a tüdőfunkciók javulását eredményezte, az eredmények mind a kezelés időtartama alatt, mind 28 nappal a terápia befejezését követően a kiindulási érték felett maradtak. Klinikai vizsgálatokban a tobramicin-kezelésre vonatkozóan nincs adat 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél. Nincsen arra utaló bizonyíték, hogy a legfeljebb 18 hónapig Bramitob-kezelésben részesült betegek esetében nagyobb lett volna a B. cepacia, S. maltophilia vagy A. xylosoxidans, fertőzés kialakulásának kockázata, mint a Bramitob-kezelésben nem részesült betegek esetében. Az Aspergillus fajok gyakrabban voltak kitenyészthetők a tobramicin-kezelésben részesült betegek köpetéből; mindamellett az olyan klinikai következményekről, mint az allergiás bronchopulmonalis aspergillosis (ABPA), csak ritkán számoltak be, a kontrollcsoporthoz hasonló gyakorisággal. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás és eloszlás A szisztémás felszívódást tekintve az orális alkalmazás során a hatóanyagnak csak 0,3-0,5%-a jelenik meg a vizeletben. 6, cisztás fibrózisban szenvedő beteg porlasztott tobramicinnel történt kezelése során azt találták, hogy az abszolút biohasznosulás átlaga a dózis körülbelül 9,1%-a. A tobramicin szisztémás felszívódása inhalációs alkalmazás esetén nagyon alacsony. Az inhalált gyógyszerből csekély mennyiség jut be a szisztémás keringésbe. Becslések szerint a bejutott gyógyszermennyiség kb. 10%-a rakódik le a tüdőben, és a 90%-a vagy a porlasztóban marad, vagy az oro-pharyngealis régióhoz tapad, illetve lenyelésre kerül, vagy pedig kilélegezve a levegőbe kerül. Köpet-koncentrációk: Tíz perccel a Bramitob első 300 mg-os dózisának belélegzése után a tobramicin átlagos koncentrációja a köpetben 695,6 mikrogramm/g volt (értéktartomány: 36-tól 2 638 mikrogramm/g-ig). A tobramicin a köpetben nem halmozódik fel. 20 hetes Bramitob-terápia után a köpet átlagos tobramicin-koncentrációja 10 perccel az inhaláció után 716,9 mikrogramm/g volt (tartomány: 40-től 2 530 mikrogramm/g-ig). Megfigyelték a köpet tobramicin-koncentrációinak nagyfokú ingadozását. Két órával az inhalálás után a tobramicin-koncentrációk a köpetben a belélegzés után 10 perccel mért értéknek mintegy 14%-ára csökkentek. Szérum-koncentrációk: A tobramicin szérumkoncentrációjának mediánja egyetlen 300 mg-os Bramitob-adag alkalmazása után 1 órával CF-es betegekben 0,68 mikrogramm/ml volt (értéktartomány: 0,06 mikrogramm/ml-1,89 mikrogramm/ml). 20 hetes tobramicin-kezelés után az egy órával az alkalmazás utáni szérum-tobramicin-koncentráció mediánja 1,05 mikrogramm/ml (értéktartomány: a kimutathatósági határérték alattitól 3,1 mikrogramm/ml-ig) volt. Elimináció Az inhalációs beadási módon alkalmazott tobramicin eliminációját ez ideig nem tanulmányozták. Intravénás beadást követően a szisztémásan felszívódott tobramicin főként glomerularis filtráció útján eliminálódik. A tobramicin szérumból történő eliminációjának felezési ideje körülbelül 2 óra. A tobramicinnek kevesebb, mint 10%-a kötődik plazmafehérjékhez. A Bramitob adagolását követően a fel nem szívódott tobramicin valószínűleg elsősorban a felköhögött köpettel távozik. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt dózistoxicitási vizsgálatok alapján a toxicitás célszervei a vesék és a vestibulo-cochlearis funkciók. Általánosságban a nefrotoxicitás és az ototoxicitás jeleit és tüneteit magasabb szisztémás tobramicin-szintek mellett lehet megfigyelni, mint amelyek az ajánlott klinikai dózis inhalálása esetén elérhetők. Nemklinikai vizsgálatokban, a belélegzett tobramicin alkalmazása maximum 28 egymást követő napon, a légutakban mérsékelt, nem specifikus és (a kezelést abbahagyva) teljesen reverzibilis irritációs jeleket, míg a legmagasabb dózist alkalmazva nefrotoxicitási tüneteket mutatott. Inhaláció formájában alkalmazott tobramicinnel nem végeztek reprodukciós toxicitási vizsgálatokat, de az organogenezis idején legfeljebb 100 mg/ttkg/nap szubkután dózisok alkalmazása patkányoknál nem bizonyult teratogénnek. Subcutan dózisok alkalmazása nyulaknál (20-40 mg/ttkg-os dózisban) anyai toxicitást és vetélést okozott, teratogenitás jeleinek bizonyítéka nélkül. Az állatkísérletekből rendelkezésre álló adatok alapján a toxicitás (pl. ototoxicitás) kockázatát bizonyos prenatalis expozíciós szinteknél nem lehet kizárni. A tobramicin genotoxicitása nem volt kimutatható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A készítmény 4 ml oldatot tartalmazó, egyadagos polietilén tartályba töltve, lezárt védőtasakban, dobozban kerül forgalomba; minden egyes tasak 4 db egyadagos tartályt tartalmaz. Kiszerelés: 4 db, 16 db, 28 db vagy 56 db egyadagos tartály dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Felbontás után a készítményt azonnal fel kell használni. A felhasznált adag egyadagos tartályát azonnal semmisítse meg. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. A Bramitob oldat normális esetben sárgás színű, de bizonyos változékonyság észlelhető a színben, ami nem jelenti az aktivitás csökkenését, amennyiben a gyógyszert az előírásoknak megfelelően tárolták. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év Az egyadagos tartály felnyitását követően: azonnal felhasználandó. A felhasználhatósági időn belül a készítmény (bontatlan vagy nyitott védőtasakban) legfeljebb 3 hónapig 25 °C alatt tárolható. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16/16, 1010 Bécs Ausztria Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A Bramitob-ot nem szabad alkalmazni terhesség és szoptatás ideje alatt, kivéve, ha az anya számára várható előnyök meghaladják a magzatot vagy a csecsemőt fenyegető kockázatok mértékét. Terhesség Az inhalációs tobramicin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Állatkísérletek nem utalnak a tobramicin teratogén hatásaira (lásd 5.3 pont). Mindazonáltal az aminoglikozidok okozhatnak magzati károsodást (pl. veleszületett süketséget) akkor, ha a terhes nőnél magas szisztémás koncentrációkat érnek el. Amennyiben terhesség alatt Bramitob alkalmzására kerül sor, vagy ha a beteg a Bramitob-kezelés idején esik teherbe, a magzatot fenyegető lehetséges veszélyekről tájékoztatni kell. Szoptatás A szisztémás tobramicin kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismeretes, hogy az inhalációs tobramicin alkalmazása eredményezhet-e elegendően magas szérumkoncentrációt ahhoz, hogy a tobramicin kimutatható legyen az anyatejben. A tobramicinnek a csecsemők esetében fennálló ototoxikus és nefrotoxikus potenciálja miatt el kell dönteni, hogy a szoptatást kell-e befejezni, vagy a Bramitob-terápiát kell leállítani. | 
