Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér, kerek, lapos, 11 mm-es, metszett élű tabletta, mindkét oldalán törővonallal és oldalbevágással, az egyik oldalán a törővonal fölött "T", alatta "1" jelzéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPharmaSwiss Česká republika s.r.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 250 mg terbinafint tartalmaz tablettánként (terbinafin-hidroklorid formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, hipromellóz, magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok A terbinafinra érzékeny gombafertőzések kezelése, mint a tinea corporis, tinea cruris és tinea pedis (dermatofiták okozta fertőzések, lásd 5.1 pont), ha a fertőzés helye, súlyossága vagy kiterjedése alapján ez indokolt. Onychomycosis kezelése (a köröm terbinafinra érzékeny gombás fertőzése), melyet dermatofiták okoznak. Megjegyzés: Az orálisan adott Myconafine tabletta nem hatásos pityriasis versicolor esetében. A hivatalos helyi előírásokat kell figyelembe venni, pl. az antimikrobás gyógyszerek megfelelő használatára és felírására vonatkozó nemzeti ajánlásokat. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek 250 mg naponta egyszer. Bőrfertőzések A kezelés időtartama: * Tinea pedis (ujjak közötti, talpi/mokasszin-típusú): 2-6 hét. * Tinea corporis, Tinea cruris: 2-4 hét. * Candidiasis: 2-4 hét. A fertőzés jeleinek és tüneteinek teljes megszűnése csak néhány héttel a mycologiai gyógyulás után várható. Onychomycosis A legtöbb beteg számára a sikeres kezelés időtartama általában 6-12 hét. A kézköröm gombás fertőzése esetén a legtöbb esetben 6 hetes terápia elegendő. Lábujjköröm gombás fertőzése: a legtöbb esetben 12 hetes terápia elegendő. Bizonyos esetekben, amikor a köröm növekedési üteme lassú, hosszabb kezelésre lehet szükség. A lábujjköröm-onychomycosisban néhány betegnél akár 6 hónapig terjedő kezelésre is szükséges lehet. Gombás körömfertőzésben az optimális klinikai hatás csak a mikológiai gyógyulást követő néhány hét elteltével jelenik meg, de csak a kezelés befejezése után több hónappal válik teljessé, ami az egészséges köröm lenövési idejével egyezik meg. Gyermekek és serdülők (< 18 év) Kevés tapasztalat áll rendelkezésre az orális terbinafin gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásával kapcsolatban, ezért alkalmazása nem ajánlott. Alkalmazása időseknél Nincs rá bizonyíték, hogy idős betegeknél más adagolásra lenne szükség, vagy arra vonatkozó tapasztalat, hogy a mellékhatások különböznének a fiatalabb betegeknél előforduló esetektől. Idős betegek terbinafin-tablettával történő kezelésének megkezdésekor figyelembe kell venni az esetlegesen fennálló vese- vagy májkárosodást (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A tebinafin tabletta alkalmazása krónikus vagy fennálló aktív májbetegségben nem javasolt. (lásd 4.4 pont) Vesekárosodás Mivel a terbinafin-tabletta vesekárosodásban szenvedő betegek körében történő alkalmazásáról nincsenek megfelelő tanulmányok, ezért ebben a betegcsoportban alkalmazása nem javasolt. (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás. A kezelés időtartama az indikációtól és a fertőzés súlyosságától függ. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Krónikus vagy akut májbetegség fennállása. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Májfunkció A Myconafine tablettával történő kezelés krónikus vagy aktív májbetegségben ellenjavallt. A Myconafine-kezelés elrendelése előtt májfunkciós teszteket kell végezni. Hepatotoxicitás a kezeltek előzetesen fennálló májbetegsége mellett és annak hiányában is kialakulhat, ezért a májfunkciós tesztek rendszeres elvégzése (4-6 hetes kezelés után) ajánlott. A májfunkciós teszt eredményeiben bekövetkezett emelkedés esetén a Myconafine-kezelést azonnal abba kell hagyni. Nagyon ritkán, a terbinafin-tablettával kezelt betegeknél, súlyos májelégtelenség kialakulásáról (a májelégtelenség esetenként halálos kimenetelű volt, vagy májtranszplantációt igényelt) számoltak be. A májelégtelenség kialakulásával járó esetekben, a betegek többségénél súlyos, szisztémás alapbetegség állt fenn (lásd 4.3 és 4.8 pont). A Myconafine-kezelés elrendelésekor a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy haladéktalanul jelentsék, ha az alábbi jeleket vagy tüneteket tapasztalják: viszketés, tisztázatlan hátterű ismétlődő hányinger, étvágytalanság, fáradékonyság, hányás, a has jobb felső régiójában jelentkező fájdalom, sárgaság, sötét színű vizelet vagy világos színű széklet. Ezen tünetek jelentkezésekor a betegek orális Myconafine-kezelését meg kell szakítani, és a májfunkció vizsgálatát haladéktalanul el kell végezni (lásd 4.8 pont). Bőrgyógyászati hatások Nagyon ritkán beszámoltak súlyos bőrreakciók (pl. Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütés [DRESS]) kialakulásáról terbinafin-tablettát szedő betegeknél. Progresszív bőrkiütés jelentkezése esetén a Myconafine tabletta szedését fel kell függeszteni. Hematológiai hatások Nagyon ritkán vérképzőszervi betegségek (neutropenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, pancytopenia) kialakulásáról számoltak be terbinafin-tablettát szedő betegeknél. A Myconafine tablettával kezelt betegeknél kialakuló minden vérképzőszervi betegség kóreredetét értékelni kell, és meg kell fontolni a gyógyszeres kezelés módosításának lehetőségét, beleértve a Myconafine tabletta szedésének megszakítását is. Azoknál a betegeknél, akiknél a terbinafin-kezelés során magas láz vagy torokgyulladás lép fel, vizsgálni kell a lehetséges hematológiai reakciókat. Vesefunkció Vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance kevesebb mint 50 ml/perc, vagy a szérum-kreatininszint több mint 300 mikromol/l) a terbinafin-tabletta alkalmazására vonatkozó megfelelő vizsgálatokat nem végeztek, így ilyen esetekben a terbinafin alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.3 és 5.2 pont). A terbinafin elővigyázatossággal alkalmazandó előzetesen fennálló psoriasis vagy lupus erythematosus esetén, mert igen ritkán a psoriasis és a lupus erythematosus súlyosbodását jelentették. Gyógyszerkölcsönhatások In vitro és in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a terbinafin gátolja a CYP2D6 enzim által végzett metabolizmust. Ezért az első sorban a CYP2D6 enzim által metabolizált gyógyszereket, pl. a triciklikus antidepresszánsokat (TCA-k), ß-blokkolókat, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókat (SSRI-k), 1A, 1B és 1C osztályú antiaritmiás szereket és B típusú monoamin-oxidáz-gátlókat (MAOI-k) egyidejűleg szedő betegeket szorosan kell ellenőrizni, ha az együtt adott gyógyszer terápiás tartománya szűk (lásd 4.5 pont). A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem végeztek vizsgálatokat a terbinafin-kezelés gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességekkel kapcsolatos hatásairól. Amennyiben nemkívánatos hatásként szédülés jelentkezik, a gépjárművezetés és a gépek kezelése kerülendő. 4.9 Túladagolás Néhány esetben számoltak be túladagolásról (legfeljebb 5 g). A tünetek a következők voltak: fejfájás, hányinger, epigastrialis fájdalom és szédülés. A túladagolás javasolt kezelése a gyógyszer szervezetből történő eltávolítása, elsősorban aktív szénnel, és tüneti kezelés, amennyiben szükséges. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a terbinafinra A terbinafin plazmaclearance-e felgyorsulhat olyan gyógyszerek hatására, melyek a metabolizmust indukálják, és csökkenhet azon gyógyszerek hatására, melyek a citokróm P450-rendszer inhibitorai. Ha ezen hatóanyagok együttes adása szükséges, egyidejűleg szükség lehet a terbinafin dózisának módosítására. A következő gyógyszerek növelhetik a terbinafin hatását vagy plazmakoncentrációját A cimetidin 33%-kal csökkentette a terbinafin clearance-ét. A flukonazol, CYP2C9- és CYP3A4-enzim-gátló hatásának köszönhetően, a terbinafin Cmax-értékét 52%-kal, az AUC-értékét pedig 69%-kal növelte. Hasonló növekedés fordulhat elő, ha más, a CYP2C9 és CYP3A4 enzimet is gátló gyógyszereket, mint például ketokonazolt és amiodaront adunk együtt terbinafinnal. A következő gyógyszerek csökkenthetik a terbinafin hatását vagy plazmakoncentrációját A rifampicin 100%-kal növelte a terbinafin clearance-ét. A terbinafin hatása más gyógyszerekre In vitro és egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a terbinafin elhanyagolható mértékben gátolja vagy serkenti a citokróm P450-rendszer által metabolizált gyógyszerek clearance-ét (pl. tolbutamid, terfenadin, triazolám vagy orális fogamzásgátlók), kivéve azokét, melyek a CYP2D6 enzimen keresztül metabolizálódnak (lásd alább). A terbinafin nem befolyásolja az antipirin és a digoxin clearance-ét. A terbinafin nem volt hatással a flukonazol farmakokinetikájára. Ezen kívül nem volt klinikailag jelentős kölcsönhatás a terbinafin és az esetlegesen együtt adott kotrimoxazol (trimetoprim és szulfametoxazol), zidovudin vagy teofillin között. Néhány esetben menstruációs zavarról számoltak be a terbinafin és orális fogamzásgátlók együttes alkalmazásakor, bár ezen rendellenességek incidenciája megfelel azon esetekének, amikor az orális fogamzásgátlót önmagában szedték. A terbinafin növelheti az alábbi gyógyszerek hatását vagy plazmakoncentrációját Koffein A terbinafin 19%-kal csökkentette az intravénásan adott koffein clearance-ét. Vegyületek, melyek túlnyomó részt a CYP2D6 által metabolizálódnak In vitro és in vivo vizsgálatok szerint a terbinafin gátolja a CYP2D6-mediálta metabolizmust (lásd 5.2 pont). Ennek klinikai jelentősége lehet olyan vegyületek együttes adagolásakor, melyek túlnyomó részt ezen enzim közvetítésével bomlanak le, mint pl. a következő hatástani csoportok bizonyos tagjai: triciklusos antidepresszánsok (TCA-k), béta-blokkolók, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI), antiaritmiás szerek (beleértve az 1A, 1B és 1C osztály tagjait) és B típusú monoamin-oxidáz-gátlók (MAOI-k), különösen, ha azoknak szűk a terápiás tartománya (lásd 4.4 pont). A dextrometorfánt (köhögéscsillapító gyógyszer és CYP2D6-szubsztrát) intenzíven metabolizáló, egészséges alanyokon végzett vizsgálatokban a terbinafin átlagosan 16-97-szeresére növelte a dextrometorfán/dextrorfán metabolikus arányt a vizeletben. Így a terbinafin az intenzív CYP2D6-metabolizálókat (genotípus) gyenge metabolizálókká (fenotípus) alakíthatja át. Dezipramin A terbinafin 82%-kal csökkentette a dezipramin clearance-ét. A terbinafin csökkentheti az alábbi gyógyszerek hatását vagy plazmakoncentrációját Ciklosporin A terbinafin 15%-kal növelte a ciklosporin clearance-ét. Ritka esetekben a nemzetközi normalizált arány és/vagy a protrombinidő változásáról számoltak be terbinafint warfarinnal egyidejűleg kapó betegeknél. A táplálkozás hatása a gyógyszerre A terbinafin biohasznosulását az étkezés mérsékelten befolyásolja (kevesebb mint 20%-kal emeli meg az AUC-t), de emiatt dózismódosításra nincs szükség. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A következő mellékhatásokat figyelték meg klinikai vizsgálatok során vagy a forgalomba hozatalt követően: A mellékhatások (1 táblázat) a következő gyakorisági kategóriák szerint vannak csoportosítva szervrendszerenként: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). 1. táblázat Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Nagyon ritka Anaemia Hematológiai zavarok, mint pl. neutropenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Nem ismert Anaphylactoid reakciók, angiooedema, cutan és szisztémás lupus erythematosus Anaphylaxiás reakciók, szérumbetegség-szerű reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent étvágy Pszichiátriai kórképek Gyakori Nem gyakori Depresszió* Szorongás* Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Nem gyakori Hypogeusia**, dysgeusia, beleértve az ageusiát is**, szédülés Paraesthesia, hypoaesthesia Nem ismert Anosmia (szaglásvesztés), beleértve a permanens anosmiát is, hyposmia Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Nem ismert Látásromlás Homályos látás, csökkent látásélesség A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Nem ismert Tinnitus Hypacusis, halláscsökkenés Érbetegségek és tünetek Nem ismert Vasculitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Nem ismert Dyspepsia, hasi puffadás, csökkent étvágy, hányinger, enyhe hasfájás, hasmenés Pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka Májelégtelenség, hepatitis, sárgaság, cholestasis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Nem gyakori Allergiás bőrrekciók (bőrkiütés, urticaria). Fényérzékenységi reakciók Nagyon ritka Nem ismert Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, akut generalizált exanthemás pustulosis (amennyiben progresszív bőrkiütés alakulna ki, a Myconafine-kezelést meg kell szakítani), erythema multiforme, toxikus bőrkiütés, dermatitis exfoliativa, dermatitis bullosa. Psoriasiform eruptio vagy a psoriasis fellángolása. Alopecia Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütés. A csont- izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Nem ismert Arthralgia, myalgia. Ezek a tünetek a túlérzékenységi reakció részeként, az allergiás bőrreakciókkal összefüggésben fordulhatnak elő. Rhabdomyolysis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Nem gyakori Nem ismert Fáradtság Láz Influenzaszerű tünetek Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori Nem ismert Testtömegcsökkenés*** Emelkedett májenzimértékek, emelkedett kreatinin-foszfokináz-szint a vérben * A szorongás és depresszió a kóros ízérzés következménye. ** Csökkent ízérzés, beleértve az ízérzés elvesztését is, ami a kezelés felfüggesztése után általában néhány héten belül rendeződik. Néhány esetben beszámoltak az ízérzési zavar tartós fennállásáról. *** A testtömegcsökkenés az ízérzés zavarának a következménye. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Bőrgyógyászati készítmények; gombásodás elleni szisztémás készítmények, ATC-kód: D01BA02 Hatásmechanizmus A terbinafin széles spektrumú, gombaellenes hatású allilamin-származék, amely hatékony a bőr, a haj és a köröm dermatophytonjai által okozott fertőzésekben. A kezelésre érzékeny kórokozók: Trichophyton (pl. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (pl. M. canis), Epidermophyton floccosum, Candida (pl. Candida albicans) és a Malassezia élesztőgomba-nemzetség. A terbinafin alacsony koncentrációban is gombaellenes hatású a dermatofitákkal, penészgombákkal és bizonyos dimorf gombákkal szemben. A sarjadzógombákkal szembeni fungicid vagy fungisztatikus hatása a gombafajtól függ. A terbinafin szelektíven gátolja a szterol-bioszintézis korai fázisát. Ez ergoszterol-hiányhoz, valamint a szkvalének intracelluláris felhalmozódásához vezet a gombasejtek membránjában. Mind az ergoszterol-hiány, mind a szakvalének felhalmozódása felelős a gombasejtek pusztulásáért. A terbinafin a szkvalén-epoxidázt gátolja a gomba sejtmembránjában. A szkvalén-epoxidáz enzim nem kapcsolódik a citokróm P450-rendszerhez. Farmakodinámiás hatások Orálisan adva a hatóanyag a bőrben, hajban és körömben halmozódik fel olyan mennyiségben, mely fungicid hatású. A hatóanyag a kezelés befejezése után 15-20 nappal még mérhető mennyiségben van jelen. Klinikai vizsgálatok Onychomycosis Az Myconafine tabletta onychomycosis-kezelésben mutatott hatásosságát azoknak a lábujjköröm- és/vagy kézujjköröm-fertőzésben szenvedő betegek válaszreakciója illusztrálja, akik három, amerikai/kanadai placebokontrollos klinikai vizsgálatban vettek részt (SFD301, SF5 és SF1508). Az első lábujjköröm-vizsgálat eredményei, amelyeket a 48. héten értékeltek (12 hetes kezelés, 36 hetes követéssel a kezelés befejezése után), mikológiai gyógyulást mutattak a betegek 70%-ánál, ami a meghatározás szerint az egyidejűleg fennálló negatív KOH-teszt és negatív tenyésztési eredmény esetén mondható ki. A betegek 59%-ánál tapasztaltak hatásos kezelést (mikológiai gyógyulás plusz 0% körömérintettség, vagy > 5 mm-es új, egészséges köröm növekedése); a betegek 38%-ánál igazoltak mikológiai és klinikai gyógyulást (0%-os körömérintettség). A második, dermatophyton gombák okozta onychomycosisos lábujjköröm-vizsgálatban, amelyben nem dermatophyton gombákat is kitenyésztettek, a dermatophytonok esetében hasonló hatásosságot igazoltak. A dermatophyton onychomycosis jelenlétében kitenyészett nem dermatophyton gombák patogén szerepét nem igazolták. Ennek a társulásnak a klinikai jelentősége nem ismert. A kézujjköröm-vizsgálat eredményei, amelyeket a 24. héten értékeltek (6 hetes kezelés, 18 hetes követéssel a kezelés befejezése után) mikológiai gyógyulást a betegek 79%-ánál, hatásos kezelést a betegek 75%-ánál, és mikológiai gyógyulást plusz klinikai gyógyulást a betegek 59%-ánál mutattak. Az onychomycosis esetén a kezelés sikerességéig eltelt átlagos idő megközelítőleg 10 hónap volt az első lábujjköröm-vizsgálat, és 4 hónap volt a kézujjköröm-vizsgálat esetében. Az első lábujjköröm-vizsgálatban a klinikai gyógyulás elérése után legalább 6 hónappal és a Myconafine-kezelés befejezése után legalább egy évvel értékelt betegek esetén a klinikai relapszusarány megközelítőleg 15% volt. Tinea capitis A per os adott terbinafin (napi 62,5 - 250 mg) három összehasonlító, hatásossági vizsgálata, az SF 8001, SFE 304 és SF 8002 során összesen 117 értékelhető beteget találtak, akiknek több mint 97%-a gyermek volt. A napi egyszeri adagot az esti étkezés után adták 4 (terbinafin) vagy 8 héten át (grizeofulvin). A negatív mikológiai vizsgálatok és a tünetek csökkenésével igazolt hatásosságot a 8. héten és a kontrollvizsgálat alkalmával értékelték (a 12. héten az SF 8001 és SFE 304 vizsgálatban, és a 24. héten az SF 8002 vizsgálat esetén). Negatív mikológiai vizsgálati eredményt ért el a három vizsgálatban terbinafint kapó betegek 85%-a, 88%-a illetve 72%-a - szemben a grizeofulvin esetén észlelet 73%, 89% illetve 69%-kal. A származtatott változók alapján "hatásos kezelést" (negatív mikológiai eredmény plusz tünetmentesség vagy csak enyhe panaszok és tünetek) a terbinafinnal kezelt betegek 82%, 78%, illetve 69%-a ért el, szemben a grizeofulvint kapó betegeknél észlelt 66%, 74%, illetve 59%-ával. Az SF 8001-vizsgálatban a különbség statisztikailag szignifikáns volt, és a terbinafinnak kedvezett. Két II. fázisú, a kezelés időtartamát kereső vizsgálatot összesen 342 t. capitisben szenvedő beteg (főként gyermek) fejezett be. Egy 12 hetes randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportú vizsgálatot végeztek az Egyesült Államokban és Kanadában a Trichophyton fajok által okozott tinea capitis fertőzésben szenvedő gyermekeknél (SFO327C T201). A vizsgálat célja az volt, hogy meghatározza a naponta egyszer, testtömegre korrigált dózisokban adott terbinafin-tablettával történő kezelés optimális időtartamát (1, 2 vagy 4 hét) és biztonságosságát. Egy másik, 16 hetes, randomizált, aktív kontrollos, párhuzamos csoportú, multicentrikus vizsgálatot Európában végeztek a Microsporum fajok okozta tinea capitisben szenvedő (4 évesnél idősebb) betegeken. A terbinafin-kezelés időtartam-karok (6, 8, 10 és 12 hét) kettős vak elrendezésűek, míg a grizeofulvin aktív komparátor kar nyílt elrendezésű volt (SFO327C T202). A vizsgálat célja az volt, hogy a Microsporum fajok okozta tinea capitisben szenvedő betegeknél meghatározza a biztonságos és a legmegfelelőbb terápiás időtartamot. A terbinafin alkalmazott dózisa mindkét vizsgálatban a testtömegen alapult, az alábbiak szerint: <20 kg: 62,5 mg, 20-40 kg: 125 mg, > 40 kg: 250 mg; naponta egyszer. A terbinafint mindkét vizsgálatban nagyon jól tolerálták. A hatásossági adatok analízise azt mutatta, hogy a Trichophyton fajok okozta t. capitis esetén mind a 2 hetes, mind pedig a 4 hetes kezelési időtartam jó hatásosságot biztosított. A Microsporum-vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a teljes gyógyulási arányokban a különböző terápiás időtartamú csoportok között, és a 6 hetes kezelés magas teljes gyógyulási arányt mutatott (62%), jó tolerabilitással és compliance-szel. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a terbinafin a grizeofulvinnal végzett standard terápiához képest a Trichophyton fajok okozta t. capitis kezelési idejét 6-8 hétről mindössze 2-4 hétre csökkentette. A tinea capitisben végzett II. fázisú klinikai vizsgálatokban az 588 bevont gyermeknél jelentett nemkívánatos események általánosságban enyhék, viszonylag ritkák voltak, és gyakran bizonytalan volt a kezeléssel való összefüggésük. Tizenegy beszámoló szólt emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) szintről, és egy az ízérzékelés elvesztéséről. Az egyéb események közé tartoztak az enyhe gastrointestinalis vagy bőrtünetek, valamint az interkurrens fertőzésekre utaló laboratóriumi eredmények. A bőr gombás fertőzései (tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis) és a bőr Candida nemzettségbe tartozó (pl. Candida albicans) élesztőgombák okozta fertőzései, ahol a fertőzés lokalizációja, súlyossága vagy kiterjedése következtében a per os kezelést általában indokoltnak tartják. Három kontrollos, kettős vak, randomizált, multicentrikus vizsgálat, az 5OR (4 hetes vizsgálat), a 6-7OR (4 hetes vizsgálat) és a 11-21OR (6 hetes vizsgálat) értékelte a terbinafin-tabletta hatásosságát és biztonságosságát a tinea corporis és cruris kezelése esetén. Két kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (5OR, 6-7OR) értékelte a naponta kétszer 125 mg terbinafin hatásosságát a tinea corporisszal/crurisszal diagnosztizált betegeknél. A vizsgálatokban összesen 46 beteget randomizáltak terbinafinra és 49-et placebóra. A csoportok közt nem volt jelentős különbség a demográfiai jellemzők és az anamnesis adatai tekintetében. A negatív mikológiai vizsgálati eredményekkel és a klinikai tünetek csökkenésével igazolt hatásosságot a 4. héten és a kontrollvizsgálat alkalmával értékelték. A placebóval kezelt betegeknél mindkét vizsgálatban csak minimális hatásosságot találtak a kezelés végén és a kontrollvizsgálatkor a szájon át adott terbinafin hatásosságához képest. A harmadik vizsgálat (11-21OR), egy 6 hetes, kettős vak, randomizált multicentrikus vizsgálat a naponta kétszer adott 125 mg terbinafin hatásosságát és biztonságosságát a naponta kétszer adott 250 mg grizeofulvinéval hasonlította össze. A hatásossági analízisbe minden csoportból 126 beteget vontak be. Ez a vizsgálat nagyarányú mikológiai gyógyulást, a jelek és tünetek csökkenését mutatta a terbinafinnal kezelt vizsgálati karon, és szignifikánsan jobb (93-94%) összesített hatásosságot jelzett a kezelés végén és a kontrollvizsgálatkor a naponta kétszer adott 125 mg terbinafin esetén, a komparátor 86-87%-os összesített hatásosságához képest. Összefoglalva, a 4-6 héten át, naponta kétszer adott 125 mg terbinafin a fent említett nagy hatásossági vizsgálatokban a tinea corporis/cruris kezelése során a placebóhoz és a forgalomban lévő gyógyszerhez, a grizeofulvinhoz viszonyítva is statisztikailag jobb hatásosságot mutatott. Egy kettős vak, placebokontrollos, 4 hetes vizsgálatban (SF 00438) a naponta kétszer adott 125 mg terbinafint hasonlították össze placebóval cutan candidiasisban szenvedő betegeknél. Mindkét terápiás karra 22 beteget randomizáltak, akik közül mindkét karon 19-et értékeltek. Közülük a terápiás karon a betegek 29%-a, és a placebót kapók 17%-a mutatott mikológiai gyógyulást a kezelés végén, és a terbinafinnal kezelt betegek 67%-ának volt negatív mikológiai eredménye a követési időszak végén. Tekintettel a fenti válaszadási arányokra, a terbinafin-kezelés minimális időtartamának 2 hétnek kell lennie, de a gyógyulás eléréséhez a betegek mintegy felénél 3-4 hetes kezelésre lehet szükség. Két kettős vak, kontrollos vizsgálat hasonlította össze a naponta kétszer adott 125 mg terbinafint placebóval (39-40OR) és a naponta kétszer adott 250 mg grizeofulvinnal (20OR) tinea pedis kezelése során. Mindkét vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek krónikus, recurrens betegsége volt. A 39-40OR vizsgálatban a terbinafint kapó betegek 65%-ánál számoltak be mikológiai gyógyulásról a kontrollvizsgálatkor, míg a placebóval kezelt betegek egyike sem reagált a kezelésre. A 20OR vizsgálatban a terbinafin a 6 hetes kezelés utáni kontrollvizsgálatkor észlelt 88%-os gyógyulási aránnyal sokkal hatásosabbnak bizonyult, mint a 45%-os gyógyulási aránnyal bíró grizeofulvin. Ezek a betegek a további megfigyelés során 10 hónap után 94%-os gyógyulási arányról számoltak be, szemben az ugyanebben a betegcsoportban a grizeofulvin mellett észlelt 30%-os hatásossággal. 3. táblázat Fő hatásossági vizsgálatok - tinea corporis/cruris, tinea pedis, Candida fertőzések Vizsgálat Típus Gyógyszer Az értékelhető betegek száma Kiesés Mikológiai eredmények, % negatív Klinikai eredmények A kezelés végén Kontrollvizsgálatkor A kezelés végén Kontrollvizsgálatkor 5OR 4 hetes, kettős vak - placebo terbinafin 125 mg naponta kétszer placebo 13 15 4 2 64 0 89 0 54 0 62 0 6-7OR 4 hetes kettős vak - placebo terbinafin 125 mg naponta kétszer placebo 33 34 8 6 97 29 97 36 85 12 91 12 11-21OR 6 hetes 125 naponta kétszer kettős vak - grizeofulvin terbinafin 125 mg naponta kétszer grizeofulvin 250 mg naponta kétszer 126 126 13 16 95 88 100 94 93 87 94 86 SF 00438 2 hetes kettős vak - placebo terbinafin 125 mg naponta kétszer placebo 19 19 3 3 29 17 67 47 11 11 47 11 39-40OR 6 hetes 125 naponta kétszer kettős vak - placebo terbinafin 125 mg naponta kétszer placebo 23 18 3 6 68 13 77 0 59 0 65 0 20OR 6 hetes 125 naponta kétszer kettős vak - grizeofulvin terbinafin 125 mg naponta kétszer grizeofulvin 250 mg naponta kétszer 16 12 2 6 94 27 100 55 75 27 88 45 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át történő bevételt követően a terbinafin jól felszívódik (> 70%). Egyszeri per os 250 mg terbinafin-adag 1,5 órával a bevételt követően 1,3 µg/ml maximális plazmakoncentrációt eredményezett. Dinamikus egyensúlyi állapotban (a 70%-os dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg 28 nap alatt érhető el) a terbinafin csúcskoncentrációja átlagosan 25%-kal volt magasabb, a plazma-AUC pedig 2,3-szerese volt az egyszeri adagot követően észlelhető értéknek. Eloszlás A terbinafin erősen kötődik a plazmafehérjékhez (99%). Gyorsan átdiffundál a bőr dermis rétegén és a lipofil karakterű stratum corneumban akkumulálódik. A terbinafin kiválasztódik a faggyúban is, magas koncentrációt ér el a hajtüszőkben, a hajban és a faggyúmirigyekben gazdag bőrterületekben. Bizonyíték van arra, hogy a kezelés első heteiben bejut a körömlemezbe is. Biotranszformáció A terbinafint gyorsan és nagymértékben metabolizálja legalább hét CYP izoenzim, elsősorban a CYP2C9, a CYP1A2, a CYP3A4, a CYP2C8 és a CYP2C19. A biotranszformáció során gombaellenes hatással nem rendelkező metabolitok képződnek. Elimináció A metabolitok elsősorban a vizelettel választódnak ki. A plazma-AUC emelkedéséből egy kb. 30 órás hatékony felezési idővel lehet számolni. Többszöri adagok adása utáni prolongált vérvételek trifázisos eliminációt és megközelítőleg 16,5 napos terminális felezési időt jeleztek. Biohasznosulás A terbinafin abszolút biohasznosulása a first-pass metabolizmus következtében körülbelül 50%. Különleges betegcsoportok Életkor Az életkor nem befolyásolta klinikailag releváns mértékben a terbinafin dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációját. Vese- és májkárosodás Előzetesen fennálló vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) vagy májbetegségben szenvedő betegeknél az egyszeri dózis farmakokinetikájának vizsgálata azt mutatja, hogy a terbinafin clearence-e kb. 50%-kal csökkenhet. A terbinafin biohasznosulását az étkezés mérsékelten befolyásolja, de nem olyan mértékben, hogy dózismódosításra szükség lenne. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt adagolású dózistoxicitás Patkányokon és kutyákon végzett hosszú távú (egy évig terjedő) vizsgálatokban, legfeljebb napi kb. 100 mg/ttkg per os dózis alkalmazásakor egyik fajnál sem észleltek toxikus hatásokat. Magasabb dózisoknál elsősorban a máj és a vesék a lehetséges célszervek. Egy majmoknál végzett, 32 hetes ismételt adagolású vizsgálatban magasabb dózisoknál (napi 50 mg/ttkg-os nem toxikus dózisok esetén) a retina fénytörési rendellenességeit észlelték. Ezeket a rendellenességeket a szem szövetében megjelenő egyik terbinafin-metabolit okozza, és a tünetek a kezelés leállítása után megszűnnek. A rendellenességekhez szövettani elváltozások nem társultak. Az intravénásan alkalmazott terbinafin 4 hetes vizsgálatokban központi idegrendszeri zavarokat, köztük hipoaktivitást, ataxiát és görcsrohamokat eredményezett patkányoknál (napi ?30 mg/ttkg) és majmoknál (napi 75 mg/ttkg). Mutagenitás és karcinogenitás In vitro és in vivo végzett standard genotoxicitási vizsgálatok nem utalnak mutagén vagy klasztogén hatásra. Egereken végzett kétéves karcinogenitási vizsgálat során - 130 mg/ttkg/nap (hímeknél), illetve 156 mg/ttkg/nap (nőstényeknél) terbinafin-dózis mellett - nem észleltek a kezelésnek tulajdonítható neoplasztikus vagy egyéb kóros elváltozást. Patkányokon végzett kétéves karcinogenitási vizsgálatban a májtumor gyakoribb előfordulását figyelték meg a hímeknél, a legmagasabb 69 mg/ttkg/nap dózis adagolása mellett, mely dózisban a szisztémás expozíció hasonló a klinikai expozícióhoz. A valószínűleg a peroxiszóma-proliferációnak tulajdonítható malformitások kialakulása fajspecificitást mutat, mivel a karcinogenitási vizsgálatban sem egereknél, sem kutyáknál, sem majmoknál nem észlelték. Reprodukcióra kifejtett toxicitás Egy termékenységi és reprodukciós vizsgálatban patkányokat kezeltek szájon át adott terbinafinnal (napi 10, 50 vagy 250 mg/ttkg) a párzás előtt 9 héttel (hímeknél) vagy 2 héttel (nőstényeknél) kezdve, amelyet a vemhesség és a szoptatás során is folytattak. Nem figyeltek meg a termékenységet vagy a reprodukciós teljesítményt befolyásoló hatásokat. Azonban napi 250 mg/ttkg dózisnál (amely a testfelszín alapján számított MRHD (maximálisan ajánlott humán dózis) 10-szeresének felel meg) szülői toxicitásra (csökkent testtömeg-gyarapodás, kisebb vemhességi arány és alomnagyság), az ivadékok magasabb pre- és perinatális mortalitására, valamint az ivadékok születés utáni késleltetett fejlődésére utaló adatokat észleltek. Az embriofoetalis, valamint a születés előtti és utáni toxicitásra vonatkozó információkat lásd a 4.6 pontban. Fiatal állatokon végzett vizsgálatok Egy fiatal patkányokon végzett 8 hetes per os vizsgálat során a toxikus hatást nem okozó adag (no-toxic-effect level, NTEL) közel 100 mg/ttkg/nap volt, és az egyetlen kóros elváltozás a máj súlyának enyhe növekedése volt, míg növekedésben lévő kutyáknál ? 100 mg/ttkg/nap adag mellett [az AUC-értékek megközelítőleg a gyermekeknél mért érték 13-szorosa (hím kutyák), illetve 6-szorosa (nőstény kutyák)], központi idegrendszeri zavarokra utaló tünetek jelentkeztek, beleértve az egyes állatoknál egyetlen alkalommal fellépő convulsiókat. Hasonló eredményeket figyeltek meg felnőtt patkányoknál és majmoknál a terbinafin intravénás alkalmazását követő magas szisztémás expozíció esetén. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Tabletták színtelen, átlátszó, PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban vagy fehér, LDPE, garanciazáras, csavaros kupakkal lezárt fehér HDPE-tartályban és dobozban. Kiszerelések: Buborékcsomagolás: 7, 8, 10, 14, 28, 30, 42, 50, 56, 98 vagy 112 db tabletta. Tartály: 50 vagy 100 db tabletta. Nem feltétlenül minden kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Lejárati idő 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA PharmaSwiss Česka Republika s.r.o. Jankovcova 1569/2c, 17000 Praha 7 Csehország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20 313/01 (28 db buborékcsomagolásban) OGYI-T-20 313/02 (30 db buborékcsomagolásban) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. március 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. augusztus 10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. május 8. 5 14 OGYÉI/44688/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A kockázat összefoglalása A terbinafinnal nem végeztek jól megtervezett vagy megfelelő kontrollos klinikai vizsgálatokat terhes nőknél. Egy megfigyeléses, betegregiszteren alapuló kohorszvizsgálatban nem emelkedett a jelentős malformációk vagy a spontán vetélések kockázata a per os terbinafinnak kitett terhességek során, a per os terbinafinnak ki nem tett terhességekhez képest (lásd: Humán adatok). A terbinafin reprodukciós állatkísérletekben nem okozott reprodukcióra kifejtett toxicitást patkányoknál és nyulaknál a testfelszín (body surface area, BSA) alapján számított maximális ajánlott humán dózist (maximum recommended human dose (MRHD) 12-szeresen, illetve 23-szorosan meghaladó orális adagokban alkalmazva (lásd: Állatkísérletes adatok). A terbinafin alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt. Adatok Humán adatok Dániában az egész országra kiterjedő, megfigyeléses, betegregiszteren alapuló kohorszvizsgálatot végeztek 1997. január 1. és 2016. december 31. között, egy 1 650 649 terhességet tartalmazó kohorszon. A jelentős malformációk és a spontán vetélések kiértékelése céljából 1:10 arányban hasonlítottak össze alapbetegségek szempontjából illesztett olyan terhességeket, amelyekben történt per os terbinafin-expozíció, olyanokkal, amelyeknél nem (malformációk: 522, illetve 5220, vetélés: 891:8910). A jelentős malformációk kockázatára vonatkozó prevalencia esélyhányadosa 1,01 volt (95%-os CI: 0,63-1,62) a per os terbinafin-expozíciónak kitett terhességekben, összehasonlítva a terbinafin-kezelés nélkülivel. Ugyanebben az összehasonlításban a spontán vetélés relatív hazárdja 1,06 volt (95%-os CI: 0,86-1,32). Nem észlelték a jelentős malformációk vagy spontán vetélések kockázatának emelkedését azokban a terhességekben, amelyek során per os terbinafin-expozíció történt. Állatkísérletes adatok Az embryofoetalis fejlődés patkányokon és nyulakon végzett vizsgálataiban per os terbinafint alkalmaztak az organogenezis időszakában napi 30, 100 vagy 300 mg/ttkg dózisban. Nem észleltek embriotoxikus vagy teratogén hatásokat a napi 300 mg/ttkg-os maximális vizsgálati dózisig patkányoknál és nyulaknál (ez a testfelszín alapján számított MRHD 12-szeresének, illetve 23-szorosának felel meg). Az organogenezis időszakában patkányoknál alkalmazott szubkután terbinafin (napi 10, 30 vagy 100 mg/ttkg) nem váltott ki teratogén vagy embriotoxikus hatást a legfeljebb napi 100 mg/ttkg-os dózisok esetén (ez a testfelszín alapján számított MRHD 4-szeresének felel meg). Egy a peri- és postnatalis fejlődést vizsgáló, patkányokon végzett vizsgálatban a szájon át alkalmazott terbinafin (napi 30, 100 vagy 300 mg/ttkg) nem eredményezett a terhességre és a szoptatásra kifejtett nemkívánatos hatásokat a legfeljebb napi 300 mg/ttkg-os dózisok esetén (ez a testfelszín alapján számított MRHD 12-szeresének felel meg). Nem észleltek a kezeléssel összefüggő hatásokat az F1 és az F2 generációkban. Szoptatás A kockázat összefoglalása A terbinafin átjut az emberi anyatejbe. Nincsenek adatok a terbinafin anyatejjel táplált csecsemőkre vagy az anyatej termelésére gyakorolt hatásairól. A terbinafin maximális aránya a tejben a plazmához képest 7:1, és a csecsemő által lenyelt terbinafin maximális mennyisége várhatóan a szoptató anyának beadott dózis 16%-a. A terbinafin legmagasabb koncentrációját az anyatejben az alkalmazás után 6 órán belül észlelték, ezt követően a terbinafin koncentrációja körülbelül 70%-kal csökkent az alkalmazást követő 6-12 óra alatt. A szoptatás fejlődésre és egészségre kifejtett előnyös hatásai mellett mérlegelni kell az Myconafine által, az anyatejjel táplált gyermekre kifejtett lehetséges nemkívánatos hatásokat is, valamint, hogy az anya klinikai állapota mennyire indokolja a Myconafine alkalmazását. Termékenység Fogamzóképes nők Nincsenek olyan adatok, amelyek fogamzóképes nőkre vonatkozó speciális ajánlásokat tennének szükségessé. Meddőség Nincs humán tapasztalatokból származó, releváns információ. A patkányokon végzett termékenységi vizsgálatok nem mutattak a termékenységre vagy a reproduktív teljesítményre gyakorolt, kedvezőtlen hatásokat (lásd 5.3 pont). | 
