Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta Seroquel XR 50 mg reatard tabletta Barackszínű, egyik oldalán "XR 50" vésettel ellátott tabletta Seroquel XR 150 mg retard tabletta Fehér színű, egyik oldalán "XR 150" vésettel ellátott tabletta Seroquel XR 200 mg retard tabletta Sárga színű, egyik oldalán "XR 200" vésettel ellátott tabletta Seroquel XR 300 mg retard tabletta Halványsárga színű, egyik oldalán "XR 300" vésettel ellátott tabletta Seroquel XR 400 mg retard tabletta Fehér színű, egyik oldalán "XR 400" vésettel ellátott tabletta 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóCheplapharm Arzneimittel GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Seroquel XR 50 mg retard tabletta 50 mg kvetiapint tartalmaz (kvetiapin-fumarát formájában) retard tablettánként. Seroquel XR 150 mg retard tabletta 150 mg kvetiapint tartalmaz (kvetiapin-fumarát formájában) retard tablettánként. Seroquel XR 200 mg retard tabletta 200 mg kvetiapint tartalmaz (kvetiapin-fumarát formájában) retard tablettánként. Seroquel XR 300 mg retard tabletta 300 mg kvetiapint tartalmaz (kvetiapin-fumarát formájában) retard tablettánként. Seroquel XR 400 mg retard tabletta 400 mg kvetiapint tartalmaz (kvetiapin-fumarát formájában) retard tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Seroquel XR 50 mg retard tabletta: 119 mg laktózt (vízmentes) tartalmaz retard tablettánként. Seroquel XR 150 mg retard tabletta: 71 mg laktózt (vízmentes) tartalmaz retard tablettánként. Seroquel XR 200 mg retard tabletta: 50 mg laktózt (vízmentes) tartalmaz retard tablettánként. Seroquel XR 300 mg retard tabletta: 47 mg laktózt (vízmentes) tartalmaz retard tablettánként. Seroquel XR 300 mg retard tabletta: 27 mg nátriumot tartalmaz retard tablettánként. Seroquel XR 400 mg retard tabletta: 15 mg laktózt (vízmentes) tartalmaz retard tablettánként. Seroquel XR 400 mg retard tabletta: 27 mg nátriumot tartalmaz retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mag mikrokristályos cellulóz nátrium-citrát laktóz-monohidrát magnézium-sztearát hipromellóz 2208 Bevonat hipromellóz 2910 makrogol 400 titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) (50, 200 és 300 mg tabletta) vörös vas-oxid (E172) (50 mg tabletta) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Seroquel XR javasolt: * a skizofrénia kezelésére. * a bipoláris zavar kezelésére: o A bipoláris zavar közepesen súlyos vagy súlyos mániás epizódjainak kezelésére. o A bipoláris zavar major depressziós epizódjainak kezelésére. o A mániás vagy depressziós epizódok kiújulásának megelőzésére olyan bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, akik korábban reagáltak a kvetiapinnal végzett kezelésre. * a major depressziós epizódok kiegészítő kezelésére olyan major depressziós (MDD) betegeknél, akik az antidepresszáns monoterápiára nem megfelelően reagáltak (lásd 5.1 pont). A kezelés megkezdése előtt az orvosnak mérlegelnie kell a Seroquel XR biztonságossági profilját (lásd 4.4 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az adagolási séma minden indikációban eltérő. Ezért meg kell győződni arról, hogy a betegek egyértelmű tájékoztatást kapnak a saját betegségükre vonatkozó megfelelő adagolásról. A Seroquel XR-t naponta egyszer éhgyomorra kell alkalmazni. A tablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad szétvágni, összerágni vagy összetörni. Felnőttek: A skizofrénia, valamint a bipoláris zavar közepesen súlyos vagy súlyos mániás epizódjainak kezelésére A Seroquel XR-t étkezés előtt legalább egy órával kell adni. A napi dózis a terápia megkezdésekor az első napon 300 mg, a második napon pedig 600 mg. A javasolt napi dózis 600 mg, azonban klinikailag indokolt esetben a dózis naponta 800 mg-ra emelhető. A dózist a hatásos 400 mg és 800 mg közötti tartományban kell beállítani, a klinikai választól és a beteg toleranciájától függően. A fenntartó terápia skizofrénia esetén nem igényel dózisváltoztatást. A bipoláris zavar major depressziós epizódjainak kezelésére A Seroquel XR-t lefekvéskor kell alkalmazni. A teljes napi adag a terápia első négy napján: 50 mg (az 1. napon); 100 mg (a 2. napon); 200 mg (a 3. napon) és 300 mg (a 4. napon). A napi ajánlott dózis 300 mg. Klinikai vizsgálatokban további előny a 600 mg-mal kezelt betegcsoportnál a 300 mg-mal kezelt csoporthoz képest nem volt tapasztalható (lásd. 5.1 pont). Egyes betegeknél előnyös lehet a 600 mg-os dózis alkalmazása. 300 mg-nál nagyobb dózist csak a bipoláris zavar kezelésében jártas orvos írhat fel. Toleranciaproblémák esetén egyes betegeknél a klinikai vizsgálatok szerint mérlegelni kell a minimum 200 mg-ra történő dóziscsökkentést. A bipoláris zavar kiújulásának megelőzésére A bipoláris zavar mániás, kevert vagy depressziós epizódjai kiújulásának megelőzésére azoknál a betegeknél, akiknél a bipoláris betegség akut kezelésében a Seroquel XR hatásosnak bizonyult, ugyanazzal a lefekvéskor adott dózissal folytatandó a terápia. A Seroquel XR dózisa a klinikai választól és a betegek egyéni toleranciájától függően napi 300 mg és 800 mg közötti tartományban alkalmazható. Fontos, hogy a fenntartó terápiára a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. Az MDD major depressziós epizódjainak kiegészítő kezelésére A Seroquel XR-t lefekvés előtt kell alkalmazni. A napi dózis a terápia megkezdésekor az első és második napon 50 mg, a harmadik és negyedik napon pedig 150 mg. Rövid távú vizsgálatokban kiegészítő kezelésként (amitriptilinnel, bupropionnal, citaloprámmal, duloxetinnel, eszcitaloprámmal, fluoxetinnel, paroxetinnel, szertralinnal és venlafaxinnal - lásd 5.1 pont) napi 150 és 300 mg dózisnál mutatkozott meg az antidepresszáns hatás, rövid távú monoterápiás vizsgálatokban pedig napi 50 mg dózisnál. Nagyobb adagok esetén fokozott a nemkívánatos események kockázata. Ezért az orvosoknak biztosítaniuk kell, hogy a legalacsonyabb hatásos adagot alkalmazzák a kezelésre, a napi 50 mg dózissal kezdve. A beteg egyedi értékelése alapján kell eldönteni, hogy szükséges-e a dózis megemelése napi 150-300 mg-ra. Átállítás Seroquel azonnali hatóanyag-felszabadulású tablettáról A kényelmesebb adagolás érdekében azok a betegek, akik folyamatosan azonnali hatóanyag-felszabadulású Seroquel tablettát szedtek megosztott dózisban, átállíthatók a Seroquel XR-re, ekvivalens napi egyszeri dózisra. Egyéni beállítások szükségesek lehetnek. Idősek Egyéb antipszichotikumokhoz és antidepresszánsokhoz hasonlóan a Seroquel XR-t is óvatosan kell alkalmazni, különösen az adagolás kezdeti időszakában. A Seroquel XR adagmódosítás üteme lassabb, a napi terápiás dózis pedig alacsonyabb lehet, mint a fiatalabb betegek esetén. A kvetiapin átlagos plazma clearance-e idősebb korban 30-50%-kal kisebb volt, mint a fiatal betegek esetén. Idős betegek kezelését 50 mg/nap dózissal kell kezdeni. A dózis napi 50 mg-mal emelhető - a klinikai választól és a betegek egyéni toleranciájától függően - a hatásos dózis eléréséig. Az MDD major depressziós epizódjainak kezelésében idős betegeknél az adagolást napi 50 mg dózissal kell kezdeni az 1-3. napon, ezt a negyedik napon napi 100 mg-ra, a 8. napon pedig napi 150 mg-ra kell emelni. A legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni, a napi 50 mg dózissal kezdve. A beteg egyéni értékelése alapján, ha a dózist napi 300 mg-ra kell emelni, ezt kizárólag a kezelés 22. napja után lehet megtenni. Bipoláris betegség depressziós epizódjainak kezelésében 65 év feletti betegeknél a hatásosságot és a biztonságosságot még nem értékelték. Gyermekek és serdülők A Seroquel XR nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők kezelésére az ezen korcsoportban történő alkalmazásra vonatkozó alátámasztó adatok hiánya miatt. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján rendelkezésre álló bizonyítékok a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban találhatók. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén adagmódosítás nem szükséges. Májkárosodás A kvetiapin főleg a májban metabolizálódik. Ezért Seroquel XR-t ismert májkárosodás fennállása esetén - különösen a kezelés kezdeti időszakában - óvatosan kell alkalmazni. Májkárosodásban a kezdő dózis 50 mg/nap. A dózis napi 50 mg-mal emelhető - a klinikai választól és a betegek egyéni toleranciájától függően - a hatásos dózis eléréséig. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A citokróm P450 3A4-inhibitorok, mint pl. HIV-proteáz-inhibitorok, azol-típusú gombaellenes szerek, eritromicin, klaritromicin és nefazodon egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mivel a Seroquel XR több javallattal is rendelkezik, a biztonságossági profilt az adott beteg diagnózisa és az alkalmazott dózis alapján kell mérlegelni. A gyógyszer major depressziós zavarban szenvedő betegeknél kiegészítő kezelésként történő alkalmazásának hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták, monoterápiaként felnőtt betegeknél történő alkalmazásának hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát azonban igen (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A kvetiapin nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők kezelésére az ezen korcsoportban történő alkalmazást alátámasztó adatok hiánya miatt. A kvetiapinnal folytatott klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a felnőtt betegeknél meghatározott biztonságossági profil mellett bizonyos mellékhatások (lásd 4.8 pont) nagyobb gyakorisággal jelentkeztek a gyermekek és serdülők esetén, mint a felnőtteknél (étvágynövekedés, szérum prolaktinszint emelkedése, hányás, rhinitis és syncope), vagy gyermekeknél és serdülőknél más következményekkel járhatnak (extrapiramidális tünetek és ingerlékenység), valamint egy olyan mellékhatást tapasztaltak, amelyet korábban a felnőtt betegekkel folytatott vizsgálatokban nem (vérnyomás-emelkedés). A pajzsmirigyhormonok szintjének változását szintén megfigyelték gyermekeknél és serdülőknél. Ezenkívül a kvetiapinnal végzett kezelés hosszú távú biztonságosságát a növekedés és a testi fejlődés tekintetében 26 hétnél hosszabb ideig nem vizsgálták. A gondolkodás és a viselkedés fejlődésére vonatkozó hosszú távú hatások nem ismertek. Gyermekek és serdülők részvételével folytatott placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a kvetiapin a placebóhoz képest az extrapiramidális tünetek megemelkedett incidenciájával hozható összefüggésbe a skizofréniával, bipoláris mániával és bipoláris depresszióval kezelt betegek körében (lásd 4.8 pont). Öngyilkosság/szuicid gondolatok vagy klinikai romlás A depresszió a szuicid gondolatok, az önkárosítás és az öngyilkosság (öngyilkossággal összefüggő események) kockázatának növekedésével jár együtt. Ez a veszélyeztetettség mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel a javulás nem feltétlenül jelentkezik a kezelés első néhány hetében, esetleg ennél hosszabb idő során sem, a betegeket a javulás bekövetkeztéig szoros megfigyelés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság kockázata a javulás korai szakaszaiban fokozódhat. Emellett az orvosoknak figyelembe kell venniük az öngyilkossággal kapcsolatos események lehetséges kockázatát a kvetiapin-kezelés hirtelen abbahagyása esetén a kezelt betegség ismert rizikófaktorai miatt. Más olyan pszichiátriai zavarok is járhatnak az öngyilkossággal kapcsolatos események megnövekedett kockázatával, amelyekre a kvetiapint felírják. Ezen állapotok kísérőjelenségei lehetnek a major depressziós epizódok. Ezért az egyéb pszichiátriai zavarban szenvedő betegek kezelésekor ugyanazokat az óvintézkedéseket kell alkalmazni, mint a major depresszióban szenvedő betegek kezelésénél. Azok a betegek, akiknél már előfordultak öngyilkossággal kapcsolatos események, illetve azok, akiknél már a terápia megkezdése előtt jelentős fokú öngyilkossági késztetés tapasztalható, az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkossági kísérletek szempontjából nagyobb kockázatnak vannak kitéve, ezért a kezelés idején alapos megfigyelés alatt kell tartani őket. Antidepresszáns gyógyszerekkel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise azt mutatta, hogy a pszichiátriai betegségben szenvedő felnőtt betegeknél 25 éves kor alatt a placebóhoz képest nagyobb az öngyilkos viselkedés kockázata, amikor antidepresszánsokat szednek. A gyógyszeres kezelés alatt a betegeket, különösen a nagy kockázatnak kitett betegeket, szoros megfigyelés alatt kell tartani, különösen a kezelés korai szakaszában és adagmódosítások után. A betegek (és gondozóik) figyelmét fel kell hívni arra, hogy a klinikai állapot rosszabbodása, öngyilkossági viselkedés vagy gondolatok, illetve szokatlan viselkedésváltozások megfigyelése szükséges, és a tünetek jelentkezése esetén azonnal forduljanak orvoshoz. Bipoláris betegség major depressziós epizódjainak kezelésében folytatott rövidebb távú klinikai vizsgálatokban megfigyelték, hogy a kvetiapinnal kezelt fiatal felnőtt (25 év alatti) betegeknél megemelkedett a szuicid veszélyeztetettség kockázata a placebóval kezelt betegekhez képest (3% vs. 0%). MDD-s betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban a fiatal felnőtt (25 év alatti) betegeknél megfigyelt öngyilkossággal összefüggő események incidenciája 2,1% (3/144) volt a kvetiapin és 1,3% (1/75) a placebo esetében. Egy populációs alapú, retrospektív vizsgálat, amelyben major depressziós zavarban szenvedő betegeket kvetiapinnal kezeltek, azt mutatta, hogy az önkárosítás és az öngyilkosság kockázata megemelkedett az olyan 25 - 64 éves betegeknél, akiknek kórtörténetében kvetiapin és egyéb antidepresszánsok együttes használata során nem fordult elő önkárosítás. Metabolikus kockázat A metabolikus profil romlásának - beleértve a testsúly, a vércukor (lásd: hyperglycaemia) és a lipidek változásait - klinikai vizsgálatokban megfigyelt kockázata miatt a beteg metabolikus paramétereit a kezelés megkezdésekor fel kell mérni, és a paraméterek változásait a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell. E paraméterek romlása a klinikai gyakorlatnak megfelelően kezelendő (lásd még 4.8 pont). Extrapiramidális tünetek Bipoláris megbetegedés major depressziós epizódjai, illetve a major depressziós megbetegedés kezelésében felnőttek körében végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek előfordulási gyakorisága magasabb volt a kvetiapinnal kezelt betegeknél, mint a placebocsoportban (lásd 4.8 és 5.1 pontok). A kvetiapin alkalmazása akathisiával társult, amely a beteg számára kellemetlen és nagy gondot okozó ingerlékenységgel és folyamatos mozgáskényszerrel jellemezhető, ami gyakran társul azzal, hogy a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hetében jelentkezik. Azoknál a betegeknél, ahol ezek a tünetek jelentkeznek, a dózis emelése káros lehet. Tardiv dyskinesia Tardiv dyskinesia jeleinek és tüneteinek jelentkezésekor fontolóra kell venni az adag csökkentését vagy a kvetiapinnal végzett kezelés leállítását. A tardiv dyskinesia tünetei súlyosbodhatnak vagy akár a kezelés megszakítását követően is felléphetnek (lásd 4.8 pont). Somnolentia és szédülés A kvetiapin-kezelést kapcsolatba hozták a somnolentiával, illetve az ezzel összefüggő tünetekkel, pl. a sedatióval (lásd 4.8 pont). Bipoláris depresszió és a major depresszió kezelésében végzett klinikai vizsgálatokban a tünetek általában a kezelés első 3 napján jelentkeztek, főként enyhe vagy közepes intenzitással. Azoknál betegeknél, akiknél súlyos somnolentia lép fel, legalább 2 hétig, illetve a tünetek enyhüléséig gyakoribb kapcsolattartásra lehet szükség, és a kezelés leállítását is fontolóra kell venni. Orthostaticus hypotonia A kvetiapin-kezelést orthostaticus hypotoniával és ezzel kapcsolatos szédüléssel hozták összefüggésbe (lásd 4.8 pont), amely a somnolentiához hasonlóan általában az adagolás kezdeti időszakában lép fel. Ez megnövelheti a véletlen sérülés (elesés) előfordulását, különösen idős betegeknél. Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy fokozott óvatossággal járjanak el, amíg meg nem ismerik a gyógyszer lehetséges hatásait. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni ismert cardiovascularis, cerebrovascularis betegségek előfordulása esetén, és olyan állapotokban, amelyek hipotoniára hajlamosítanak. Orthostaticus hypotonia jelentkezése esetén fontolóra kell venni az adag csökkentését vagy a fokozatosabb titrálást, különösen cardiovascularis alapbetegségben szenvedő betegeknél. Alvási apnoe szindróma Alvási apnoe szindrómát jelentettek kvetiapint szedő betegeknél. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében alvási apnoe szerepel vagy fennáll annak kockázata, mint például a túlsúlyos/elhízott betegek és a férfiak, és egyidejűleg a központi idegrendszerre ható nyugtatószert kapnak. Epilepsziás rohamok Kontrollált klinikai vizsgálatokban a kvetiapinnal és a placebóval kezelt betegek között a görcsrohamok előfordulásában nem volt különbség. Azon betegeknél, amelyek kórtörténetében epilepsziás rendellenesség szerepel, nem állnak rendelkezésre adatok a görcsrohamok incidenciájára vonatkozóan. Más antipszichotikumokhoz hasonlóan, a kvetiapin-kezelés során is óvatosság ajánlott az anamnézisben szereplő epilepsziás roham esetén (lásd 4.8 pont). Neurolepticus malignus szindróma A neurolepticus malignus szindrómát összefüggésbe hozták az antipszichotikumokkal történő kezeléssel, beleértve a kvetiapint is (lásd 4.8 pont). A klinikai tünetei közé tartozik a hyperthermia, a megváltozott mentális státusz, az izommerevség, a vegetatív instabilitás, valamint a megnövekedett kreatin-foszfokinázszint. E tünetek jelentkezése esetén a kvetiapinnal végzett kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelő orvosi kezelésben kell részesíteni. Súlyos neutropenia és agranulocytosis A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatok során súlyos neutropenia (neutrofilszám < 0,5 × 109/l) előfordulásáról számoltak be. A súlyos neutropenia legtöbb esetben a kvetiapin-terápia megkezdését követő néhány hónapon belül jelentkezett, és nem mutatott dózisfüggést. A forgalomba hozatal után időszakban néhány halálos kimenetelű eset is előfordult. A neutropenia lehetséges kockázati tényezői a már korábban is fennálló alacsony fehérvérsejtszám és az anamnézisben szereplő gyógyszerindukált neutropenia. Néhány eset olyan betegeknél is előfordult, akiknél korábban nem álltak fenn kockázati tényezők. Azon betegek esetében, akiknél a neutrofilszám 1,0 × 109/l-nél alacsonyabb, a kvetiapin alkalmazását le kell állítani. Az ilyen betegeket megfigyelés alatt kell tartani a fertőzés jelei és tünetei tekintetében, valamint figyelemmel kell kísérni a neutrofilszámot (amíg az meg nem haladja az 1,5 × 109/l értéket) (lásd 5.1 pont). Fertőzéssel vagy lázzal jelentkező betegeknél - különösen, ha nincs nyilvánvaló hajlamosító tényező - neutropeniára kell gyanakodni, és az állapotot klinikailag megfelelő módon kell kezelni. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kvetiapin-kezelés alatt fellépő, az agranulocytosisra vagy fertőzésre utaló jelekről/tünetekről (például láz, gyengeség, letargia vagy torokfájás) azonnal számoljanak be. Az ilyen betegeknél minél hamarabb meg kell határozni a fehérvérsejtszámot és az abszolút neutrofilszámot - különösen hajlamosító tényezők hiányában. Antikolinerg (muszkarin) hatások A norkvetiapinnak, a kvetiapin aktív metabolitjának, közepes-magas az affinitása számos muszkarinreceptor-altípushoz. Ez hozzájárul az antikolinerg hatásokat tükröző mellékhatások megjelenéséhez, ha a kvetiapint az ajánlott dózisban alkalmazzák, ha más, antikolinerg hatású gyógyszerrel együtt alkalmazzák, valamint túladagolás esetén. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket szednek. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél jelenleg fennáll vagy korábban előfordult vizeletretenció, klinikailag jelentős prosztata hypertrophia, intestinalis obstructio vagy ezzel összefüggő állapotok, megemelkedett szemnyomás vagy szűk zugú glaucoma (lásd 4.5, 4.8, 5.1 és 4.9 pontok). Interakciók Lásd még 4.5 pont. Erős májenzim-induktorok, mint karbamazepin vagy fenitoin együttes adása lényegesen csökkenti a kvetiapin plazmakoncentrációját, és ez hatással lehet a kvetiapin-terápia hatásosságára. A kvetiapinnal végzett kezelés csak akkor kezdhető el májenzim-induktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a kvetiapinnal végzett kezelés várható előnye meghaladja a májenzim-induktor-kezelés abbahagyásának kockázatát. Fontos, hogy a májenzim-induktor-kezelés bármilyen változtatása fokozatosan történjen. Szükség esetén olyan gyógyszerrel kell helyettesíteni, amelynek nincs enziminduktor hatása (pl. nátrium-valproát). Testsúly A kvetiapinnal kezelt betegeknél a testsúly növekedéséről számoltak be, amelyet rendszeresen ellenőrizni kell, és a klinikailag megfelelő módon, az alkalmazott antipszichotikus kezelési irányelveknek megfelelően kezelni kell (lásd 4.8 és 5.1 pontok). Hyperglycaemia Ritkán hyperglycaemiáról és/vagy cukorbetegség kialakulásáról, illetve annak alkalmanként ketoacidózissal járó súlyosbodásáról, illetve kómáról, esetenként halálozásról számoltak be (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben ezt megelőzően testsúlynövekedésről számoltak be, amely hajlamosító tényező lehet. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt az alkalmazott antipszichotikus irányelveknek megfelelően. Az antipszichotikummal, így a kvetiapinnal kezelt betegeknél folyamatosan figyelni kell a hyperglycaemia jeleit és tüneteit (például polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), a cukorbetegeknél, illetve a cukorbetegség egyéb rizikófaktoraival rendelkező betegeknél rendszeresen monitorozni kell a vércukorszint egyensúlyának romlását. A testsúlyt rendszeresen ellenőrizni kell. Lipidek A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatokban a trigliceridek és az összkoleszterin szintjének emelkedését, valamint a HDL-koleszterin szintjének csökkenését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Ezek az eltérések a klinikai gyakorlatnak megfelelően kezelendők. QT-szakasz megnyúlás Klinikai vizsgálatokban és az alkalmazási előírásnak megfelelően alkalmazva a kvetiapin nem eredményezte az abszolút QT-szakasz következetes megnyúlását. A posztmarketing alkalmazás során a QT-szakasz megnyúlását jelentették a terápiás adagok mellett (lásd 4.8 pont) és túladagoláskor (lásd 4.9 pont). Más antipszichotikumokhoz hasonlóan a kvetiapin felírásakor is óvatosan kell eljárni azon betegek esetében, akiknél cardiovascularis betegség vagy a családi anamnézisben megnyúlt QT-szakasz mutatható ki. Fokozott óvatosság szükséges azokban az esetekben is, amelyekben a kvetiapint más, a QT-szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, egyidejűleg adott neuroleptikumok esetében, különösen idős betegeknél, congenitalis "hosszú/megnyúlt QT-szindrómában", pangásos szívelégtelenségben, szívizom hypertrophiában, hypokalaemiában és hypomagnesaemiában szenvedő betegek esetében (lásd 4.5 pont). Cardiomyopathia és myocarditis A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban cardiomyopathiás és myocarditises esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Cardiomyopathia vagy myocarditis gyanúja esetén mérlegelni kell a kvetiapin-kezelés felfüggesztését. Súlyos, bőrt érintő nemkívánatos reakciók A kvetiapin-kezeléssel összefüggésben nagyon ritkán súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű, bőrt érintő nemkívánatos reakciókat (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) jelentettek, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), a toxicus epidermalis necrolysist (TEN), az akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP), az erythema multiformét (EM) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütést /drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)/. A súlyos, bőrt érintő nemkívánatos reakciók általában a következő tünetegyüttes egy vagy több tünetével jellemezhetők: kiterjedt bőrkiütés, ami lehet viszkető vagy pustulákkal járó bőrkiütés, exfoliatív dermatitis, láz, lymphadenopathia és lehetséges eosinophilia vagy neutrophilia. Ezeknek a reakcióknak a legtöbbje a kvetiapin-kezelés elkezdését követően 4 héten belül alakult ki, néhány DRESS-reakció a kvetiapin-kezelés elkezdését követően 6 héten belül jelentkezett. Amennyiben ezekre a súlyos bőrreakciókra utaló jelek és tünetek mutatkoznak, a kvetiapin-kezelést azonnal fel kell függeszteni és fontolóra kell venni egyéb terápiás lehetőséget. Megvonás A kvetiapin-kezelés hirtelen felfüggesztésekor akut megvonási tünetekről számoltak be, mint pl. álmatlanság, hányinger, fejfájás, hasmenés, hányás, szédülés és ingerlékenység. Fokozatos, legalább egy-két héten át tartó megvonás ajánlott (lásd 4.8 pont). Demenciához társuló pszichózisban szenvedő idős betegek A kvetiapin alkalmazását demenciához társuló pszichózis kezelésére nem engedélyezték. Atípusos antipszichotikumokkal kezelt demenciás betegek körében végzett, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján megközelítőleg háromszor nagyobb a cerebrovascularis megbetegedések kialakulási kockázata. Ennek a fokozott kockázatnak a mechanizmusa nem ismert. Más antipszichotikumoknál vagy más betegpopulációknál nem zárható ki a kockázat megemelkedése. A kvetiapint a stroke kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél körültekintően kell alkalmazni. Az antipszichotikus szerek körében végzett metaanalízis eredményei alapján a demenciához társuló pszichózisban szenvedő időskorú betegek mortalitási kockázata emelkedik a placebóval szemben. Két különböző, 10 hetes, placebokontrollos vizsgálatban ugyanebben a betegpopulációban (n=710; átlagos életkor: 83 év, tartomány: 56-99 év) a kvetiapinnal kezelt betegek mortalitási aránya 5,5% volt, szemben a placebocsoport 3,2%-os arányával. E vizsgálatokban különböző, az adott betegpopulációban várható halálokok szerepeltek. Parkinson-kórban szenvedő idős betegek/parkinsonismus Egy populációs alapú, retrospektív vizsgálat, amelyben major depressziós zavarban szenvedő betegeket kvetiapinnal kezeltek, azt mutatta, hogy a kvetiapin-kezelés során a > 65 éves betegek mortalitási kockázata megemelkedett. Ez az összefüggés nem volt megállapítható, amikor az elemzésből kivették a Parkinson-kórban szenvedő betegeket. A kvetiapin felírásakor óvatosan kell eljárni a Parkinson-kórban szenvedő idős betegek esetében. Dysphagia A kvetiapinnal kapcsolatban dysphagia előfordulásáról (lásd 4.8 pont) is beszámoltak. A kvetiapint körültekintően kell alkalmazni azon betegeknél, akiknél az aspirációs pneumonia kockázata fennáll. Székrekedés és bélelzáródás A székrekedés a bélelzáródás kockázati tényezője. A kvetiapin alkalmazása mellett székrekedésről és bélelzáródásról is beszámoltak (lásd 4.8 pont). Ezek közt halállal végződő esetek is előfordultak olyan betegeknél, akik a bélelzáródás magasabb kockázatának vannak kitéve, köztük azoknál, akik több, bélmotilitást csökkentő gyógyszert is szednek, és/vagy nem számolnak be a székrekedés tüneteiről. A bélelzáródást/ileust mutató betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, és sürgősen ellátásban kell részesíteni. Vénás thromboembolia (VTE) Az antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásakor vénás thromboembolia (VTE) eseteiről számoltak be. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran megjelennek a VTE szerzett kockázati tényezői, a kvetiapinnal végzett kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni. Pancreatitis A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni időszakban pancreatitisről is beszámoltak. A forgalomba hozatal utáni beszámolók esetében - noha nem minden esetben álltak fenn kockázati tényezők - sok betegnél álltak fenn pancreatitisszel igazoltan összefüggő tényezők, például emelkedett trigliceridszint (lásd 4.4 pont), epekövek és alkoholfogyasztás. További információk Mániás epizódok kezelésében a kvetiapin nátrium-valproáttal vagy lítiummal való együttes alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a kombinációs terápiát a betegek jól tolerálták (lásd 4.8 és 5.1 pontok). A vizsgálatok szerint a hatások a kezelés 3. hetére összeadódnak. Laktóz A Seroquel XR laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A Seroquel XR 50 mg, 150 mg és 200 mg retard tabletta kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". A Seroquel XR 300 mg retard tabletta és a Seroquel XR 400 mg retard tabletta 27 mg nátriumot tartalmaz retard tablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,35%-ának felnőtteknél. Helytelen gyógyszeralkalmazás és visszaélés Helytelen gyógyszeralkalmazás és visszaélés eseteit jelentették. A betegek kórtörténetében szereplő alkohollal vagy gyógyszerrel/kábítószerrel való visszaélés esetében a kvetiapin felírásakor elővigyázatosságra lehet szükség. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A központi idegrendszerre gyakorolt primer hatása miatt a kvetiapin befolyásolhatja a szellemi éberséget igénylő tevékenységeket. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek gépeket, amíg egyéni érzékenységük nem tisztázott. 4.9 Túladagolás Tünetek A leírt klinikai panaszok és tünetek a gyógyszer ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából (álmosság és szedáció, tachycardia, hypotensio és antikolinerg hatások) származtak. A túladagolás a QT-szakasz megnyúlásához, görcsrohamokhoz, status epilepticushoz, rhabdomyolysishez, légzésdepresszióhoz, vizeletretentióhoz, zavartsághoz, deliriumhoz és/vagy agitatióhoz, kómához és halálhoz vezethet. A már meglévő súlyos cardiovascularis megbetegedés megemelkedett kockázati tényezőt jelenthet a túladagolás során kialakuló hatásokban (lásd 4.4 pont Orthostaticus hypotonia). A túladagolás kezelése A kvetiapinnak specifikus antidotuma nincs. Súlyos mérgezés esetén gondolni kell arra, hogy azt többféle gyógyszer egyidejű hatása is okozhatja. Intenzív terápia (légutak átjárhatóságának biztosítása, megfelelő oxigenizálás és lélegeztetés, cardiovascularis rendszer működésének monitorozása és gyógyszeres támogatása) javasolt. A szakirodalom alapján a delíriumot és agitatiót, valamint egyértelműen antikolinerg szindrómát mutató betegek 1-2 mg fizosztigminnel kezelhetők (folyamatos EKG-monitorozás mellett). Ez standard kezelésként nem javasolt, mivel a fizosztigmin hátrányosan befolyásolhatja a szív ingerületvezetését. A fizosztigmin akkor alkalmazható, ha nincsenek EKG-rendellenességek. Szívritmuszavarok, bármilyen fokú blokk, illetve kiszélesedett QRS esetén a fizosztigmin nem alkalmazható. A túladagolt gyógyszer felszívódásának megelőzését nem vizsgálták, de súlyos mérgezés esetén megfontolandó a gyomormosás, amennyiben az a bevételt követő egy órán belül kivitelezhető. Aktív szén alkalmazása megfontolandó. A kvetiapin túladagolása esetén a refrakter hypotensiót megfelelő intézkedésekkel, például intravénás folyadékokkal és/vagy szimpatomimetikumokkal kell kezelni. Az adrenalin és a dopamin kerülendő, mivel a béta-receptorok stimulációja kvetiapin indukálta alfablokád esetén súlyosbíthatja a hypotensiót. A szoros orvosi felügyelet és megfigyelés mindaddig szükséges, míg a beteg állapota nem rendeződik. A módosított hatóanyagleadású (XR) kvetiapin-készítmény túladagolásakor, az azonnali hatóanyagleadású (IR) készítmény túladagolásához képest később alakul ki a sedativ hatás csúcsa, illetve a sedativ állapot oldódása, és a beteg állapota lassabban javul. A módosított hatóanyagleadású (XR) kvetiapin-készítmény túladagolásakor gyomorbezoárok kialakulását jelentették, és megfelelő képalkotó diagnosztikai vizsgálat javasolt a beteg további ellátásnak megítéléséhez. A bezoár eltávolítására rutin eljárásként alkalmazott gyomormosás a massza ragacsos, gumiszerű állaga miatt sikertelen lehet. Néhány esetben a farmakobezoárt endoszkópos eljárással sikeresen eltávolították. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Tekintettel a kvetiapin primer központi idegrendszeri hatásaira, a kvetiapin körültekintően alkalmazható más, központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel együtt, valamint alkohollal. Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik egyéb antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket is szednek (lásd 4.4 pont). A kvetiapin a citokróm P450 által történő metabolizmusáért elsősorban a CYP3A4 felelős. Egy egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatban a kvetiapin (25 mg) és a CYP3A4-inhibitor ketokonazol együttes alkalmazása a kvetiapin AUC értékének 5-8-szoros emelkedését okozta. Ennek alapján a kvetiapin CYP3A4-inhibitorokkal való együttadása ellenjavallt. Hasonló okok miatt nem ajánlott grapefruitlé fogyasztása kvetiapin-terápia mellett. Abban a többdózisos klinikai vizsgálatban, amelyben a kvetiapin farmakokinetikáját vizsgálták karbamazepin-kezelés (ismert májenzim-induktor) előtt és közben, a karbamazepin együttadása szignifikánsan megnövelte a kvetiapin clearance-ét. Ez a clearance-növekedés csökkentette a szisztémás kvetiapin-expozíciót (AUC) az önmagában adott kvetiapin-érték 13%-ára (átlagosan), noha egyes betegeknél a hatás nagyobb volt. Az interakció következtében a plazmakoncentráció alacsonyabb lehet, ami befolyásolhatja a kvetiapinnal végzett kezelés hatásosságát. Kvetiapin és fenitoin (egy másik mikroszomális enziminduktor) együttes alkalmazása a kvetiapin clearance-ének nagymértékű, mintegy 450%-os növekedését okozta. A kvetiapinnal végzett kezelés csak akkor kezdhető el májenzim-induktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a kvetiapinnal végzett kezelés várható előnye meghaladja a májenzim-induktor-kezelés abbahagyásának kockázatát. Fontos, hogy a májenzim-induktor-kezelés bármilyen változtatása fokozatosan történjen. Szükség esetén olyan gyógyszerrel kell helyettesíteni, amelynek nincs enziminduktor hatása (pl. nátrium-valproát) (lásd 4.4 pont). A kvetiapin farmakokinetikáját az antidepresszáns hatású imipramin (CYP 2D6-inhibitor) és fluoxetin (CYP 3A4- és CYP 2D6-inhibitor) együttadása jelentősen nem befolyásolja. Riszperidonnal vagy haloperidollal (antipszichotikumok) való együttadás nem befolyásolta szignifikánsan a kvetiapin farmakokinetikáját. Kvetiapin és tioridazin együttes alkalmazása azonban a kvetiapin-clearance megközelítőleg 70%-os növekedését okozta. A kvetiapin farmakokinetikáját a cimetidin egyidejű adása nem befolyásolja. A lítium farmakokinetikáját a kvetiapin egyidejű adása nem befolyásolja. Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat során, amelyben lítium és Seroquel XR kombinációját placebo és Seroquel XR kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, a lítiummal is kezelt csoportban az extrapiramidális rendszerrel kapcsolatos események (különösen a tremor), a somnolentia és a testsúlygyarapodás magasabb incidenciáját figyelték meg, mint a placebóval is kezelt csoportban (lásd 5.1 pont). Együttadás során sem a nátrium-valproát, sem a kvetiapin farmakokinetikája nem változott klinikailag jelentős mértékben. Valproáttal, kvetiapinnal vagy mindkettővel kezelt gyermekek és serdülők retrospektív vizsgálatában a leukopenia és a neutropenia magasabb incidenciáját figyelték meg a kombinációs csoportban, mint a monoterápiás csoportokban. A gyakran használt cardiovascularis gyógyszerekkel nem végeztek célzott kölcsönhatás-vizsgálatokat. Fokozott óvatosság szükséges a kvetiapin és más, az elektrolit-egyensúlyt ismerten megbontó vagy a QT-szakaszt megnyújtó gyógyszerek együttes alkalmazásakor. Kvetiapint szedő betegeknél metadon és triciklikus antidepresszánsok enzim-immunvizsgálatának álpozitív eredményeiről számoltak be. Javasolt a kérdéses immunvizsgálati eredmények megfelelő kromatográfiás technika segítségével történő megerősítése. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A kvetiapinnal összefüggésben leggyakrabban (az esetek ? 10%-ában) jelentett mellékhatások a következők: somnolentia, szédülés, fejfájás, szájszárazság, megvonási tünetek, a szérum emelkedett trigliceridszintje, emelkedett összkoleszterinszint (túlnyomóan az LDL-koleszteriné), csökkent HDL-koleszterinszint, testsúlygyarapodás, csökkent hemoglobinszint és extrapiramidális tünetek. A kvetiapin-terápiával összefüggő mellékhatások incidenciáját az alábbi táblázatban (1. táblázat) foglaltuk össze a Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Munkacsoport 1995) formai ajánlása alapján. 1. táblázat Kvetiapinnal összefüggő mellékhatások A nemkívánatos események gyakoriságát az alábbiak szerint rangsorolják: Nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Vérképző- szervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek Csökkent hemoglobin-szint22 Leukopenia1, 28, csökkent neutrofilszám, emelkedett eozinofilszám27 Neutropenia1, thrombocyto-penia, anaemia, csökkent thrombocyta-szám13 Agranulocytosis26 Immun-rendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (ideértve az allergiás bőrreakciókat) Anafilaxiás reakció5 Endokrin betegségek és tünetek Hyper-prolactinaemia15, csökkent teljes T4-szint24, csökkent szabad T4-szint24, csökkent teljes T3-szint24, emelkedett TSH-szint24 Csökkent szabad T3-szint24, hypothyreosis21 Rendellenes antidiuretikus hormon- szekréció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek A szérum emelkedett triglicerid-szintje10,30, emelkedett összkoleszterinszint (túlnyomóan az LDL-koleszteriné)11,30, csökkent HDL-koleszterin-szint17,30, testtömeg-gyarapodás8,30 Megnövekedett étvágy, hyperglycaemiás szintű vércukorszint-emelkedés6, 30 Hyponatraemia19, diabetes mellitus1,5, már fennálló cukorbetegség súlyosbodása Metabolikus szindróma29 Pszichiátriai kórképek Rendellenes álmok és rémálmok, szuicid gondolatok és szuicid viselkedés20 Somnambu-lismus és kapcsolódó reakciók, például alvás közbeni beszéd és alvással kapcsolatos táplálkozási zavar Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés4, 16, somnolentia2,16, fejfájás, extra-piramidális tünetek1, 21 Dysarthria Görcsroham1, nyugtalan láb szindróma, tardiv dyskinesia1,5, syncope4,16, zavart állapot Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia4, palpitatio23 QT-szakasz megnyúlása1,12, 18 bradycardia32 Cardiomyopathia, myocarditis Szem-betegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Érbetegségek és tünetek Orthostaticus hypotonia4,16 Vénás thrombo-embolia1 Stroke33 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe23 Rhinitis Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek Szájszárazság Székrekedés, dyspepsia, hányás25 Dysphagia7 Pancreatitis1, bélelzáródás/ileus Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett szérum-glutamát-piruvát-transzamináz-szint (SGPT)3, emelkedett gamma-GT-szint3 Emelkedett szérum-glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (SGOT)3 Sárgaság5, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Angio-oedema5, Stevens-Johnson-szindróma5 Toxicus epidermalis necrolysis, erythema multiforme, akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), eosinophiliá-val és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütés (DRESS), cutan vasculitis Vázizomrendszeri és kötőszöveti betegségek Rhabdo-myolysis Vese- és húgyúti zavarok Vizeletretentio Terhesség, gyermekágy és perinatális állapotok Újszülöttkori gyógyszermegvonási szindróma31 A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Szexuális diszfunkció Priapismus, galactorrhoea, emlő-duzzadás, menstruációs zavar Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Megvonási tünetek1,9 Enyhe asthenia, perifériás oedema, ingerlékenység, pyrexia Neuro-lepticus malignus szindróma1, hypothermia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A vér kreatin-foszfokináz szintjének emelkedése15 (1) Lásd 4.4 pont. (2) A kezelés első két hetében aluszékonyság jelentkezhet, ami a készítmény további alkalmazása során általában megszűnik. (3) Egyes kvetiapinnal kezelt betegeknél a szérum transzaminázok (glutamát-piruvát-transzamináz, SGPT - angolszász nyelvterületen alanin-amino-transzferáz, ALAT; glutamát-oxálacetát-transzamináz, SGOT - angolszász nyelvterületen aszpartát-amino-transzferáz, ASAT) vagy a gamma-GT szintjének tünetmentes növekedését figyelték meg (a normál felsőérték 3-szorosát meghaladó eltérés). Ezek az eltérések a kvetiapin-kezelés folytatásakor is általában reverzibilisnek bizonyultak. (4) Egyéb (alfa-1-adrenerg blokkoló hatással rendelkező antipszichotikumokhoz hasonlóan, különösen a kezdeti dózis-titrálási időszakában a kvetiapin is kiválthat orthostaticus hypotoniát, ami szédüléssel, tachycardiával és egyes betegeknél ájulással járhat együtt (lásd 4.4 pont). (5) E mellékhatások gyakoriságának meghatározása a kvetiapin azonnali hatóanyag-felszabadulású gyógyszerformájával kapcsolatos mellékhatás-bejelentések alapján (Adverse Drug Report), forgalomba hozatal utáni adatokból történt. (6) Éhgyomri vércukorszint ?126 mg/dl (?7,0 mmol/l) vagy nem éhgyomri vércukorszint ?200 mg/dl (?11,1 mmol/l) legalább egy alkalommal. (7) A dysphagia előfordulási gyakoriságának emelkedését kvetiapin-kezelés mellett csak a bipoláris betegség depressziós fázisára irányuló klinikai vizsgálatokban figyelték meg. (8) Testsúlygyarapodás >7% a kiindulási értékhez képest. Túlnyomórészt a felnőttek kezelésének első heteiben jelentkezik. (9) A következő megvonási tüneteket figyelték meg leggyakrabban placebokontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatokban: álmatlanság, hányinger, fejfájás, hasmenés, hányás, szédülés és ingerlékenység. A tünetek előfordulása a kezelés megszakítása után 1 héttel jelentősen csökkent. (10) Trigliceridszint ?200 mg/dl (?2,258 mmol/l) (18 éves vagy afeletti betegek) vagy ?150 mg/dl (?1,694 mmol/l) (18 év alatti betegek) legalább egy alkalommal. (11) Koleszterinszint ?240 mg/dl (?6,2064 mmol/l) (18 éves vagy afeletti betegek) vagy ?200 mg/dl (?5,172 mmol/l) (18 év alatti betegek) legalább egy alkalommal. Az LDL-koleszterinszint ?30 mg/dl-es (?0,769 mmol/l) növekedését nagyon gyakran figyelték meg. Azoknál a betegeknél, ahol ez a növekedés előfordult, az átlagos változás 41,7 mg/dl (?1,07 mmol/l) volt. (12) Lásd az alábbi szöveget. (13) Thrombocytaszám < 100 × 109/l legalább egy alkalommal. (14) A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatás-jelentések alapján a megemelkedett kreatin-foszfokináz-szint nem hozható kapcsolatba neurolepticus malignus szindrómával. (15) Prolaktinszint (>18 éves betegeknél): >20 mikrogramm/l (>869,56 pmol/l) férfiaknál; >30 mikrogramm/l (>1304,34 pmol/l) nőknél bármely alkalommal. (16) Eleséshez vezethet. (17) HDL-koleszterin: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) férfiaknál; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) nőknél bármely alkalommal. (18) Azon betegek incidenciája, akiknél a QTc-szakasz <450 msec-ról ?450 msec-re módosult, ?30 msec növekedéssel. A kvetiapinnal végzett placebokontrollos vizsgálatokban a klinikailag jelentős megnyúlást mutató betegek incidenciájának változása hasonló volt a kvetiapin és a placebocsoportban. (19) Változás >132 mmol/l-ről ?132 mmol/l-re legalább egy alkalommal. (20) Szuicid késztetésről és szuicid viselkedésről számoltak be a kvetiapinnal végzett terápia alatt és nem sokkal a kezelés befejezése után (lásd 4.4 és 5.1 pontok). (21) Lásd 5.1 pont. (22) Csökkent hemoglobinszint (férfiaknál ?13 g/dl [8,07 mmol/l], nőknél ?12 g/dl [7,45 mmol/l]) jelentkezett legalább egy alkalommal a kvetiapinnal kezelt betegek 11%-ánál az összes vizsgálatot tekintve, beleértve a nyílt kiterjesztéseket is. E betegeknél a hemoglobinszint maximális csökkenésének átlaga bármelyik időpontban -1,50 g/dl volt. (23) Ez gyakran tachycardiával, szédüléssel, orthostaticus hypotoniával és/vagy kardiális/légzőszervi alapbetegséggel járt együtt. (24) A normál kiindulási értéktől a kiindulás utáni bármelyik időpontban potenciálisan klinikailag fontos értékre való eltérés alapján, az összes vizsgálatot tekintve. A teljes T4, szabad T4, teljes T3 és szabad T3 eltérésének definíciója: <0,8 × alsó normálérték (pmol/l), a TSH eltérése pedig > 5 mNE/l bármelyik időpontban. (25) Idős (?65 éves) betegek emelkedett hányásgyakorisága alapján. (26) A neutrofilszám ?1,5 × 109/l kiindulási értékéről a kezelés alatt bármelyik időpontban <0,5 × 109/l értékre történő csökkenése alapján, valamint a súlyos neutropeniát (<0,5 × 109/l) és fertőzést mutató betegek alapján a kvetiapin összes klinikai vizsgálatában (lásd 4.4 pont). (27) A normál kiindulási értéktől a kiindulás utáni bármelyik időpontban potenciálisan klinikailag fontos értékre való eltérés alapján, az összes vizsgálatot tekintve. Az eozinofilszám eltérésének definíciója: >1 × 109 sejt/l bármelyik időpontban. (28) A normál kiindulási értéktől a kiindulás utáni bármelyik időpontban potenciálisan klinikailag fontos értékre való eltérés alapján, az összes vizsgálatot tekintve. A fehérvérsejtszám eltérésének definíciója: ?3 × 109 sejt/l bármelyik időpontban. (29) A metabolikus szindrómára vonatkozó mellékhatás-beszámolók alapján, a kvetiapin összes klinikai vizsgálatát tekintve. (30) Klinikai vizsgálatokban néhány betegnél a testsúly, a vércukorszint és a lipidszint metabolikus tényezők közül egynél több rosszabbodását figyelték meg a (lásd 4.4 pont). (31) Lásd 4.6 pont. (32) A kezelés kezdetekor vagy annak környékén jelentkezhet, és hypotensióval és/vagy syncopéval járhat. A bradycardiára és kapcsolódó eseményekre vonatkozó mellékhatás-beszámolókon alapuló gyakoriság, a kvetiapin összes klinikai vizsgálatát tekintve. (33) Egy retrospektív, nem-randomizált epidemiológiai vizsgálat alapján. QT-szakasz-megnyúlást, kamrai arrhythmiát, hirtelen megmagyarázhatatlan halálesetet, szívmegállást és torsades de pointes-et jelentettek neuroleptikumok alkalmazása során, amelyek gyógyszercsoportra jellemző hatásoknak tekintendők. A kvetiapin-kezeléssel kapcsolatos súlyos bőrreakciókat jelentettek, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), a toxicus epidermalis necrolysist (TEN), és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütést (DRESS szindrómát). Gyermekek és serdülők A fent leírt mellékhatások megjelenésére lehet számítani a gyermekek és serdülők kezelésekor is. A következő táblázat azokat a mellékhatásokat foglalja össze, amelyek a gyermekek és serdülők (10-17 éves kor) között nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint a felnőtteknél, vagy amelyeket felnőtteknél nem tapasztaltak. 2. táblázat A kvetiapinnal összefüggő azon mellékhatások, amelyek gyakrabban fordulnak elő gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél, illetve amelyeket felnőtteknél nem tapasztaltak A nemkívánatos események gyakoriságát az alábbiak szerint rangsorolják: Nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Endokrin betegségek és tünetek Emelkedett prolaktinszint1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágynövekedés Idegrendszeri betegségek és tünetek Extrapiramidális tünetek3, 4 Ájulás Érbetegségek és tünetek Emelkedett vérnyomás2 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis zavarok Rhinitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ingerlékenység3 1. Prolaktinszint (<18 éves betegek): >20 mikrogramm/l (>869,56 pmol/l) fiúknál; >26 mikrogramm/l (>1130,428 pmol/l) lányoknál bármely alkalommal. A betegek kevesebb mint 1%-ánál emelkedett >100 mikrogramm/l-nél magasabbra a prolaktinszint. 2. A vérnyomás (a nemzeti egészségügyi hatóságok kritériumai alapján meghatározott) klinikailag szignifikáns küszöbérték fölé tolódása vagy 20 Hgmm-nél nagyobb szisztolés vagy 10 Hgmm-nél nagyobb diasztolés emelkedés bármely alkalommal, két akut (3-6 hetes), placebokontrollos, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálat adatai alapján. 3. Megjegyzés: A gyakoriság megegyezik a felnőtteknél megfigyelttel, de más klinikai kórképekhez társulhat gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél. 4. Lásd 5.1 pont. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antipszichotikumok, diazepinek, oxazepinek és tiazepinek ATC kód: N05AH04 Hatásmechanizmus A kvetiapin atípusos antipszichotikum. A kvetiapin és aktív plazma metabolitja, a norkvetiapin számos neurotranszmitter receptorral lép kölcsönhatásba. A kvetiapin és a norkvetiapin az agy szerotonin (5HT2) és dopamin D1 és D2-receptoraihoz egyaránt affinitást mutat. Valószínűleg ez a receptorantagonizmus-kombináció (amely az 5HT2-receptorok irányában nagyobb szelektivitást mutat, mint a D2-receptorok felé) járul hozzá a kvetiapin antipszichotikus hatásához, és ahhoz, hogy az a típusos antipszichotikumokhoz képest kevesebb extrapiramidalis mellékhatással (EPS) jár. A kvetiapinnak és a norkvetiapinnak nincs értékelhető affinitása a benzodiazepin-receptorokhoz, viszont magas affinitással kötődik a hisztaminerg és az alfa-1 adrenerg receptorokhoz és közepes affinitással az alfa-2 adrenerg receptorokhoz. A kvetiapinnak szintén nincs értékelhető vagy csak kis affinitása van a muszkarinreceptorokhoz, míg a norkvetiapinnak közepes-magas az affinitása többféle muszkarinreceptorhoz, ami megmagyarázhatja az antokolinerg (muszkarin) hatásokat. A NET gátlása és norkvetiapin 5HT1A-receptorokra kifejtett részleges agonista hatása hozzájárulhat a Seroquel XR antidepresszáns terápiás hatásosságához. Farmakodinámiás hatások A kvetiapin hatását antipszichotikus aktivitási tesztek, például a kondicionált elkerülési teszt bizonyítja. Mind funkcionális, mind elektrofiziológiai vizsgálatok során kimutatták, hogy gátolja a dopamin-agonisták hatását, növeli a dopamin anyagcseretermékek koncentrációját, mely a D2-receptor blokád neurokémiai indexe. Preklinikai vizsgálatok során, amikor a kvetiapin esetleges EPS-t okozó hatását vizsgálták, a típusos antipszichotikumoktól eltérő atípusos hatásprofilt észleltek. Tartós alkalmazás során sem észleltek dopamin D2-receptor hiperszenzitivitást. Hatékony dopamin D2-receptor-gátlás esetén is csak gyenge catalepsiát vált ki. A kvetiapin hatása szelektív a limbikus rendszerre, mert krónikus szedését követően az A10 mezolimbikus neuronok depolarizációjának gátlását hozza létre, míg az A9 nigrostriatalis dopamin-tartalmú neuronokban ez a hatás nem jön létre. A kvetiapin akut, illetve krónikus szedés során csekély mértékben okoz dystoniát mind haloperidollal szenzitizált, mind gyógyszerrel még nem kezelt Cebus majmokban (lásd 4.8 pont). Klinikai hatásosság Skizofrénia A Seroquel XR hatásosságának bizonyítására skizofrénia kezelésében 6 hetes placebokontrollos vizsgálatokat végeztek a DSM-IV kritériumainak megfelelő skizofrén betegek és Seroquel XR-re átállított, korábban Seroquel azonnali hatóanyag-felszabadulású tablettát szedő, klinikailag stabil skizofrén járóbetegek esetében. A placebokontrollos klinikai vizsgálatban az elsődleges végpont a PANSS-összpontszám változása volt a kiindulási értéktől az utolsó értékelésig. A Seroquel XR 400 mg/nap, 600 mg/nap és 800 mg/nap dózisú adagolás a psychoticus tünetek statisztikailag jelentős javulását eredményezte a placebóhoz viszonyítva. A 600 és 800 mg-os napi dózisok nagyobb hatékonyságot mutattak a 400 mg/nap adaghoz képest. A 6 hetes aktív kontrollos átállítási vizsgálatban az elsődleges végpont a kezelésre nem reagáló betegek aránya volt, vagyis akik hatástalanság miatt abbahagyták a vizsgálati kezelést, vagy akiknél a PANSS-összpontszám 20 vagy annál több százalékkal emelkedett a randomizációtól bármely vizitig. A napi 400-800 mg dózis közé beállított Seroquel (azonnali hatóanyag-felszabadulású) tablettát szedők körében a hatékonyság megmaradt, amikor az ekvivalens napi egyszeri dózisban adható Seroquel XR-re állították át őket. Egy hosszú távú, 16 hetes, stabil skizofrén betegeken végzett klinikai vizsgálatban a betegség kiújulásának megelőzésében a Seroquel XR hatékonyabbnak bizonyult a placebóhoz képest. A Seroquel XR-rel kezelt betegek körében a relapszus megjelenésének becsült kockázata 6 hónapos kezelés után 14,3% volt, összevetve a placebóval kezeltekkel, akiknél 68,2% volt. Az átlag dózis 669 mg volt. Nincsenek további biztonságossági ténymegállapítások a maximum 9 hónapig (átlagosan 7 hónapig) alkalmazott Seroquel XR-kezeléssel kapcsolatban. A mellékhatás-jelentések szerint az EPS, illetve a testsúlynövekedés nem emelkedett a hosszú távú Seroquel XR-kezelés során. Bipoláris zavar Két vizsgálatban, amelyekben a kvetiapint monoterápiaként alkalmazták mérsékelt és súlyos mániás epizódok kezelésére 3, illetve 12 héten át, a Seroquel hatékonyabbnak bizonyult a placebónál a mániás tünetek enyhítésében. A Seroquel XR hatásossága egy másik 3 hetes vizsgálatban is jelentősnek bizonyult a placebóhoz képest. A Seroquel XR napi adagja 400-800 mg, az átlagos napi adagja pedig 600 mg volt. Mániás epizódok kezelésében a Seroquel nátrium-valproáttal vagy lítiummal való 3 és 6 hetes együttes alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a kombinációs terápiát a betegek jól tolerálták. A vizsgálatok szerint a hatások a kezelés 3. hetére összeadódnak. Egy második vizsgálatban nem mutattak ki additív hatást a 6. héten. Egy klinikai vizsgálatban, amelyben bipoláris I és bipoláris II zavarban szenvedő betegek depressziós epizódjait kezelték, napi 300 mg Seroquel XR nagyobb hatékonyságot mutatott a MADRS összpontszám csökkentésében, mint a placebo. A kvetiapin további 4 klinikai vizsgálatában, amelyekben 8 héten át bipoláris I vagy bipoláris II zavar közepesen súlyos vagy súlyos mániás epizódjában szenvedő betegek vettek részt, a 300 mg és 600 mg Seroquel IR (azonnali hatóanyag-felszabadulású) a vonatkozó végpontok (a MADRS közepes javulása és a válasz, azaz a kiindulási értékhez képest legalább 50%-os javulás a MADRS összpontszámban) tekintetében jelentősen jobb volt a placebónál. A hatás intenzitása tekintetében nem volt különbség a 300 mg és a 600 mg Seroquel IR dózis között. A fenti vizsgálatok közül kettő esetében lefolytatott kiterjesztett fázisban igazolódott, hogy a Seroquel IR 300 vagy 600 mg alkalmazására reagáló betegek hosszú távú kezelése hatásos volt a placebokezeléshez képest a depressziós tünetek tekintetében, de nem volt hatásos a mániás tünetek vonatkozásában. Két, relapszusmegelőzésre indított klinikai vizsgálatban értékelték a kvetiapin hatását hangulatstabilizáló szerekkel kombinálva mániás, depresszív és kevert epizódok kezelésében. A kombináció minden esetben hatékonyabbnak bizonyult a visszaesésig (mániás, kevert vagy depressziós tüntetek) eltelt idő tekintetében, mint a hangulatstabilizáló monoterápia. A kvetiapin napi dózisa 400-800 mg volt, amelyet naponta kétszer adagoltak, lítiummal vagy nátrium-valproáttal kombinálva. Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat során, amelyben lítium és Seroquel XR kombinációját placebo és Seroquel XR kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, az YMRS átlagos javulásában a lítiummal, illetve a placebóval is kezelt csoportok közötti különbség 2,8 pont volt, a választ (vagyis az YMRS-ben a kiinduláshoz képest 50%-os javulást) mutatók százalékos arányában mutatkozó különbség pedig 11% (79% a lítiumot, 68% pedig a placebót is kapó csoportban). Egy hosszú távú (legfeljebb 2 év kezelést tartalmazó) klinikai vizsgálatban, amelyben a kvetiapin hatását a mániás, depressziós vagy kevert epizódok megelőzésében vizsgálták bipoláris I betegségben szenvedőknél, a kvetiapin hatásosabbnak bizonyult a visszaesésig (mániás, kevert vagy depressziós tüntetek) eltelt időtartam meghosszabbítása tekintetében, mint a placebo. Azon betegek száma, akiknél a hangulattal kapcsolatos esemény történt 91 (22,5%) volt a kvetiapin-csoportban, 208 (51,5%) a placebocsoportban és 95 (26,1%) a lítiummal kezelt csoportokban. Azon betegeknél, akik reagáltak a kvetiapin-terápiára, a kvetiapin-kezelés folytatásához képest a lítiumra váltás eredményei szerint a lítium-kezelés nem növelte a hangulati esemény kiújulásáig eltelt időt. Major depressziós epizódok MDD esetén Két rövid távú (6 hetes) vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik legalább egy antidepresszánsra nem reagáltak megfelelően. A meglévő antidepresszáns terápia (amitriptilin, bupropion, citaloprám, duloxetin, eszcitaloprám, fluoxetin, paroxetin, szertralin vagy venlafaxin) mellett kiegészítő kezelésként alkalmazott napi 150 mg és 300 mg Seroquel XR jobbnak bizonyult, mint az önmagában alkalmazott antidepresszáns terápia a depressziós tünetek kezelésében, amely a MADRS-összpontszám javulásában mutatkozott meg (LS átlagos változás a placebóhoz képest 2-3,3 pont). A gyógyszer hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát MDD-s betegek kiegészítő kezelésében nem vizsgálták, értékelték azonban a monoterápia hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát felnőtt betegeknél (lásd alább). Az alábbi vizsgálatokat a Seroquel XR monoterápiás alkalmazásával végezték, a Seroquel XR azonban kizárólag kiegészítő kezelésként javallott: A major depressziós zavarban szenvedő betegekkel elvégzett négy rövid távú (max. 8 hetes) monoterápiás vizsgálat közül háromban a napi 50 mg, 150 mg és 300 mg Seroquel XR hatásosabbnak bizonyult, mint a placebo a depressziós tünetek csökkentésében, amely a Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (depresszióértékelő skála) (MADRS) összpontszám javulásában mutatkozott meg (LS átlagos változás a placebóhoz képest 2-4 pont). Egy kiújulást megelőző monoterápiás vizsgálatban a legalább 12 hetes nyílt Seroquel XR-kezeléssel stabilizált depressziós betegeket 52 hetes napi egyszeri Seroquel XR- vagy placebokezelésre randomizálták. A Seroquel XR átlagos dózisa a randomizált fázis alatt napi 177 mg volt. A kiújulás incidenciája 14,2% volt a Seroquel XR-rel kezelt betegeknél és 34,4% a placebót kapóknál. Egy nem demens, idős (66-89 éves) major depressziós zavarban szenvedő betegekkel elvégzett rövid távú (9 hetes) vizsgálatban a napi 50-300 mg dózisban rugalmasan adagolt Seroquel XR hatásosabbnak bizonyult a placebónál a depressziós tünetek enyhítésében, amely a MADRS-összpontszám javulásában mutatkozott meg (LS átlagos változás a placebóhoz képest -7,54 pont). Ebben a vizsgálatban a Seroquel XR-csoportba randomizált betegek az 1-3. napon napi 50 mg adagot kaptak, amely a 4. napon napi 100 mg-ra, a 8. napon napi 150 mg-ra, illetve a klinikai válasz és a tolerálhatóság alapján maximum napi 300 mg-ra volt felemelhető. A Seroquel XR áltagos napi dózisa 160 mg volt. Az extrapiramidális tünetek kivételével (lásd 4.8 pont és "Klinikai biztonságosság" alább) a naponta egyszer alkalmazott Seroquel XR tolerálhatósága idős betegeknél hasonló volt a (18-65 éves) felnőtteknél észleltekhez. A 75 év feletti randomizált betegek aránya 19% volt. Klinikai biztonságosság Skizofrénia és bipoláris mánia indikációban végzett rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek előfordulása hasonló volt a placebónál tapasztalthoz (skizofrénia: 7,8% a kvetiapin és 8% a placebo esetén; bipoláris mánia: 11,2% a kvetiapin és 11,4% a placebo esetén). Nagyobb gyakorisággal figyeltek meg extrapiramidális tüneteket kvetiapinnal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest, MDD-vel és bipoláris depresszióval kapcsolatos rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban. Bipoláris depresszió kezelésében végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek kvetiapin-kezelés mellett 8,9%-ban, míg placebo alkalmazása esetén 3,8%-ban fordultak elő. Major depressziós zavarral kapcsolatos rövid távú, placebokontrollos vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek összes incidenciája 5,4% volt a Seroquel XR-csoportban és 3,2% a placebocsoportban. Major depressziós zavarban szenvedő idős betegek részvételével végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatban az extrapiramidális tünetek összes incidenciája 9,0% volt a Seroquel XR-csoportban és 2,3% a placebocsoportban. Bipoláris depresszió és MDD esetén az egyes nemkívánatos események (pl. akathisia, extrapiramidális megbetegedések, remegés, mozgászavar, dystonia, nyugtalanság, akaratlan izomrángások, pszichomotoros hyperaktivitás, izommerevség) előfordulási aránya egyik kezelési csoportban sem haladta meg a 4%-ot. Rövid távú, fix dózisú (napi 50 mg-tól napi 800 mg-ig), placebokontrollos (3-8 hetes) vizsgálatokban a kvetiapinnal kezelt betegeknél az átlagos testsúlynövekedés a napi 50 mg dózis esetén 0,8 kg, a napi 600 mg dózis esetén 1,4 kg volt (a 800 mg-os napi dózis esetében a testsúlynövekedés kisebb mértékű volt), a placebóval kezelt betegeknél mért 0,2 kg-mal szemben. Azon kvetiapinnal kezelt betegek százalékos aránya, akiknél ?7% testsúlynövekedést mértek a napi 50 mg dózis esetén 5,3%, a napi 400 mg esetén 15,5% volt (napi 600 és 800 mg esetén a növekedés kisebb mértékű volt), a placebóval kezelt betegeknél tapasztalható 3,7%-kal szemben. Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat, amelyben lítium és Seroquel XR kombinációját placebo és Seroquel XR kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, azt mutatta, hogy a Seroquel XR és a lítium kombinációja több mellékhatást eredményez (63%) mint a placebo és Seroquel XR | 
