Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Tervalon 50 mg filmtabletta: fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás alakú, mindkét oldalán domború filmbevonatú tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel ellátva. Mérete: megközelítően 11,0 x 5,5 mm. A filmtabletta egyenlő adagokra osztható. Tervalon 100 mg filmtabletta: fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás alakú, mindkét oldalán domború filmbevonatú tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel ellátva. Mérete: megközelítően 14,0 x 7,0 mm. A filmtabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Tervalon 50 mg filmtabletta: 50 mg lozartán-káliumot tartalmaz filmtablettánként. Tervalon 100 mg filmtabletta: 100 mg lozartán-káliumot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mikrokristályos cellulóz, mannit kroszpovidon vízmentes, kolloid szilícium-dioxid talkum magnézium-sztearát Tervalon 50 mg filmtabletta: Filmbevonat: Sepifilm 752 white (hipromellóz, mikrokristályos cellulóz, makrogol 2000 sztearát, titán-dioxid (E171) makrogol 6000 Tervalon 100 mg filmtabletta: Filmbevonat: hipromellóz 2910/5 makrogol 6000 titán-dioxid (E171) talkum Javallat4.1. Terápiás javallatok * Esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél, valamint 6-18 éves gyermekeknél és serdülőknél. * Hypertonia-elleni kezelés részeként, hypertoniában, és proteinuriával járó (? 0,5 g/nap), 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek vesebetegségének kezelése (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). * Krónikus szívelégtelenség kezelése (felnőtt betegek esetén), ahol az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátlókkal történő kezelés intolerancia, főként köhögés vagy ellenjavallat miatt nem alkalmazható. Azokat a szívelégtelenségben szenvedő betegeket, akiknek az állapotát egy ACE-gátlóval stabilizálták, nem szabad lozartánra átállítani. A betegeknek legalább 40%-os balkamrai ejekciós frakcióval kell rendelkezniük, klinikailag stabil állapotban kell lenniük, és a krónikus szívelégtelenségre beállított kezelésben kell részesülniük. * A stroke kockázatának csökkentése EKG-val igazolt balkamra-hypertrophiában szenvedő hypertoniás felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont, LIFE vizsgálat, Rassz). Adagolás4.2. Adagolás és alkalmazás Adagolás Hypertonia A betegek többségénél a szokásos kezdő és fenntartó adag naponta egyszer 50 mg. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás a kezelés megkezdése után 3-6 héttel érhető el. Egyes betegeknél a hatás tovább fokozható az adag naponta egyszer 100 mg-ra történő emelésével (reggeli bevétel). A lozartán együtt adható egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel, főként vízhajtókkal (pl. hidroklorotiaziddal) (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Napi ? 0,5 g mértékű proteinuriában szenvedő, 2-es típusú diabeteses és hypertoniás betegek A szokásos kezdő dózis naponta egyszer 50 mg. Az adag a vérnyomás alakulásának megfelelően naponta egyszer 100 mg-ra emelhető a terápia bevezetését követő első hónap után. A lozartán együtt adható egyéb vérnyomáscsökkentő készítményekkel (pl. diuretikumokkal, kalciumcsatorna-gátlókkal, alfa-, illetve béta-blokkolókkal és centrálisan ható szerekkel) (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont), valamint inzulinnal és más, általánosan használt orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal, glitazonokkal, és glükozidáz-gátlókkal). Szívelégtelenség Szívelégtelenségben a lozartán szokásos kezdő dózisa naponta egyszer 12,5 mg. A dózist általában egyhetes időközönként kell emelni (azaz napi 12,5 mg, napi 25 mg, majd napi 50 mg, napi 100 mg, a napi egyszer 150 mg maximális adagig) a beteg toleranciájának megfelelően. A Tervalon 50 mg filmtabletta csak felezhető, ezért amennyiben 12,5 mg dózis szükséges, a forgalomban kapható egyéb, 12,5 mg adagolást biztosító gyógyszer alkalmazása javasolt. A stroke kockázatának csökkentése EKG-val igazolt balkamra-hypertrophiában szenvedő hypertoniás betegeknél A szokásos kezdő adag naponta egyszer 50 mg. A vérnyomáscsökkentésre adott válasz függvényében alacsony dózisban hidroklorotiazidot is kell adni, vagy a lozartán adagját napi 100 mg-ra kell emelni. Különleges betegcsoportok Alkalmazása intravascularis volumenhiányban szenvedő betegeknél Intravascularis volumenhiányban szenvedő (pl. magas dózisú vízhajtókkal kezelt) betegeknél a napi egyszer 25 mg-os kezdő dózis alkalmazását kell fontolóra venni (lásd 4.4 pont). Vesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegek A vesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Májkárosodás Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében májkárosodás szerepel, alacsonyabb adag alkalmazását kell megfontolni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre kezelési tapasztalat. A lozartán ennélfogva ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők 6 hónapos - <6 éves kor A biztonságosságot és hatásosságot 6 hónapos - <6 éves gyermekek esetében nem értékelték. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 és 5.2 pontban találhatók, de az adagolásra nem tehető javaslat. 6-18 éves kor A 20 kg-nál nehezebb, de 50 kg-nál könnyebb betegek esetében, akik le tudják nyelni a tablettákat, a javasolt adag naponta egyszer 25 mg. (Kivételes esetekben az adag maximum naponta egyszer 50 mg-ra emelhető.) Az adagolást a vérnyomáscsökkentésre adott válasz függvényében kell módosítani. Az 50 kg-nál nehezebb betegeknél a szokásos adag naponta egyszer 50 mg. Kivételes esetekben az adag módosítható maximum naponta egyszer 100 mg-ra. Az 1,4 mg/kg (illetve 100 mg) feletti napi adagokat gyermekgyógyászati betegeken nem vizsgálták. A lozartán 6 évesnél fiatalabb gyermekeknek nem javasolt, mivel e betegcsoportra vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre. A 30 ml/min/1,73 m2 alatti glomeruláris filtrációs rátájú gyermekeknek a lozartán nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre erre vonatkozó adat (lásd még 4.4 pont). A lozartán májkárosodásban szenvedő gyermekeknek nem javasolt (lásd még 4.4 pont). Idősek Noha 75 éves kor felett meg kell fontolni a 25 mg-os kezdő adag alkalmazását, a dózismódosítás időskorú betegeknél általában nem szükséges. Az alkalmazás módja A lozartán tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni. A lozartán tabletták bevehetők étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). - Súlyos májkárosodás. - A Tervalon egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység Angioedema Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében angiooedema (az arc, ajkak, torok és/vagy nyelv duzzanata) szerepel, szigorú megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont). Hypotonia és az elektrolit-/vízháztartás egyensúlyzavara Tünetekkel járó hypotonia fordulhat elő azon betegek esetén, akik nagy dózisú diuretikum-kezelés, sószegény étrend, hasmenés vagy hányás miatt intravascularis volumen- és/vagy nátriumhiányban szenvednek, főként az első adag vagy dózisemelés után. A lozartán adagolásának megkezdése előtt ezeket az állapotokat rendezni kell, vagy alacsonyabb kezdő adagot kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Ez a 6-tól 18 éves korú gyermekekre is vonatkozik. Az elektrolit-háztartás zavara Az elektrolit-háztartás zavara - a diabetes meglététől függetlenül - vesekárosodás esetén gyakori, és kezelendő. Egy nephropathiás, 2-es típusú diabeteses betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a lozartánnal kezelt betegeknél a hyperkalaemia előfordulási gyakorisága nagyobb volt a placebót kapó csoporthoz képest (lásd 4.8 pont,). Ennek megfelelően a kálium plazmakoncentrációit és a kreatinin-clearance értékeket szigorúan monitorozni kell, főként azon betegeknél, akik szívelégtelenségben szenvednek vagy akiknek a kreatinin-clearance-értéke 30-50 ml/perc. Lozartán együttes alkalmazása nem javasolt káliummegtakarító diuretikumokkal, káliumpótlókkal, káliumtartalmú sópótlókkal, vagy olyan más gyógyszerekkel, melyek növelhetik a szérum káliumszintjét (például a trimetoprim tartalmú készítmények) (lásd 4.5 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Májkárosodás Farmakokinetikai adatok alapján, melyek a cirrhosisban szenvedő betegekben szignifikánsan magasabb lozartán plazmakoncentrációt igazoltak, alacsonyabb adag alkalmazása javasolt azon betegeknek, akik kórtörténetében májkárosodás szerepel, Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazott lozartánra vonatkozóan nem áll rendelkezésre terápiás tapasztalat. Ennélfogva a lozartán súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). A lozartán alkalmazása májkárosodásban szenvedő gyermekeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A renin-angiotenzin rendszer gátlása következtében megváltozott vesefunkcióról (a veseelégtelenséget is beleértve) számoltak be (főként olyan betegek esetén, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszertől függ, mint pl. súlyos szívelégtelenségben vagy korábban fennálló renalis dysfunctióban szenvedő betegek). A renin-angiotenzin-rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a vér karbamid és szérum kreatinin-szintjének növekedését jelentették kétoldali veseartéria-szűkület és az egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén; ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek. A lozartán óvatosan alkalmazandó veseartéria-szűkület vagy egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén. Vesekárosodásban szenvedő gyermekek A lozartán nem javasolt azoknak a gyermekeknek, akiknek a glomeruláris filtrációs rátája alacsonyabb a 30 ml/min/1,73 m2 értéknél, mivel nem áll rendelkezésre erre vonatkozó adat (lásd 4.2 pont). Lozartán-kezelés mellett a vesefunkciót rendszeresen monitorozni kell, mivel az romlásnak indulhat. Ez főként olyan esetekben fordul elő, amikor a lozartánt a vesefunkció romlását várhatóan előidéző egyéb körülmények (láz, kiszáradás) fennállásával egyidejűleg alkalmazzák. Lozartán és ACE-gátlók együttes alkalmazása a vesefunkció romlását idézte elő. Ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Vesetranszplantáció Nincs tapasztalat a közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegekkel kapcsolatban. Primer hyperaldosteronismus A primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ennek megfelelően a lozartán alkalmazása nem ajánlott. Szívkoszorúér-betegség és cerebrovascularis betegség Más antihipertenzív szerekhez hasonlóan, a nagymértékű vérnyomás-csökkenés ischaemiás cardiovascularis és cerebrovascularis betegségben szenvedő betegeknél myocardialis infarctushoz vagy stroke-hoz vezethet. Szívelégtelenség A renin-angiotenzin rendszeren keresztül ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, vesekárosodással együtt járó vagy vesekárosodás nélküli szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fennáll a súlyos artériás hypotonia és a (gyakran akut) vesekárosodás kockázata. Nem áll rendelkezésre kielégítő terápiás tapasztalat lozartán alkalmazásával kapcsolatban egyidejűleg szívelégtelenségben és súlyos vesekárosodásban, súlyos szívelégtelenségben (NYHA IV. stádium), valamint szívelégtelenségben és tünetekkel járó, életveszélyes cardialis arrhythmiában szenvedő betegeknél. A lozartán ezen betegcsoportokban tehát óvatosan alkalmazandó. A lozartán béta-blokkolóval kombinációban óvatosan alkalmazandó (lásd 5.1 pont). Aorta és mitralis billentyű szűkület, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia Más vazodilatátorokhoz hasonlóan, fokozott óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akik aorta vagy mitralis billentyű szűkületben vagy obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvednek. Terhesség ATII-receptor antagonistával történő-kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3, 4.6 pont). Egyéb figyelmeztetések és óvintézkedések Amint azt az angiotenzin konvertáló enzim inhibitoroknál megfigyelték, úgy tűnik, a lozartán és más angiotenzin antagonisták a vérnyomás csökkentését illetően feketebőrű embereknél kevésbé hatékonyak, mint nem feketebőrű embereknél, lehetséges, hogy azért, mert a feketebőrű, magas vérnyomásban szenvedő populációban gyakrabban fordul elő alacsony reninszint. 4.7 A készítmény hatása gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítményeknek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor azonban figyelembe kell venni, hogy néhány esetben szédülés és álmosság jelentkezhet az antihipertenzív kezelés során, különösen a kezelés kezdetén vagy ha dózisemelés történik. 4.9 Túladagolás Tünetek Humán túladagolást illetően adatok korlátozott számban állnak rendelkezésre. A túladagolás legvalószínűbb megnyilvánulása lehet a hypotonia és tachycardia. Bradycardia paraszimpatikus (vagus) stimuláció során léphet fel. Kezelés Tünetekkel járó hypotonia jelentkezése esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A beavatkozás a gyógyszer bevételének idejétől és a tünetek jellegétől, valamint súlyossági fokától függ. A kardiovaszkuláris rendszer stabilizálására kell helyezni a fő hangsúlyt. Szájon át történő bevételt követően megfelelő dózisú aktív orvosi szén alkalmazása javallt. Ezt követően a vitális paramétereket szigorúan monitorozni kell. Szükség esetén el kell végezni a vitális paraméterek biztosítását. Sem a lozartán, sem annak aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb hypertonia-ellenes szerek növelhetik a lozartán hypotoniás hatását. Együttes alkalmazása egyéb hatóanyagokkal, amelyek mellékhatásként hypotoniát idézhetnek elő (mint a triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok, baklofén, és amifosztin), növelheti a hypotonia kockázatát. A lozartán főként a citokróm P450 (CYP) 2C9 által metabolizálódik aktív karboxisav-metabolittá. Egy klinikai vizsgálat során azt állapították meg, hogy a flukonazol (a CYP2C9 inhibitora) az aktív metabolit-expozíciót hozzávetőleg 50%-kal csökkenti. Megállapították azt is, hogy lozartán és rifampicin (a metabolizmus enzimek indukátora) együttes alkalmazása az aktív metabolit plazmakoncentrációjának 40%-os csökkenését eredményezte. E hatás klinikai jelentősége nem ismert. Fluvasztatinnal (a CYP2C9 gyenge inhibitora) történő együttes alkalmazás során nem találtak eltérést az expozíciót illetően. Az angiotenzin-II-t vagy annak hatásait blokkoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a kálium-visszatartó gyógyszerek (pl. kálium-spóroló diuretikumok: amilorid, triamteren, spironolakton), a káliumszintet esetlegesen megemelő készítmények (pl. heparin, trimetoprim tartalmú készítmények), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók együttes alkalmazása a szérum káliumszintjének emelkedéséhez vezethet. Az együttes alkalmazás nem tanácsolt. Lítium és ACE-gátlók együttes alkalmazása során a szérum lítium-szintek reverzibilis emelkedéséről és toxicitásról számoltak be. Angiotenzin-II-receptor-antagonisták esetében nagyon ritkán hasonló eseteket jelentettek. Lítiumot és lozartánt óvatosan kell együtt alkalmazni. Ha ez a kombináció elkerülhetetlenül szükséges, az együttes alkalmazás során a szérum lítium-szint monitorozása ajánlott. Angiotenzin-II-antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok, pl. szelektív COX-2-gátlók, gyulladáscsökkentő dózisban adott acetilszalicilsav vagy nem szelektív NSAID-ok) együttes alkalmazásakor az antihipertenzív hatás csökkenése következhet be. Angiotenzin-II-antagonisták vagy diuretikumok és NSAID együttes alkalmazása a vesefunkció romlásának megnövekedett kockázatához, ezen belül lehetséges akut veseelégtelenséghez és a szérum kálium-szint növekedéséhez vezethet, főként már fennálló, elégtelen vesefunkcióval bíró betegek esetében. A kombináció óvatosan alkalmazandó, főként időskorú betegeknél. A betegeknek megfelelően hidratált állapotban kell lenniük és az együttes terápia bevezetésekor, illetve ezt követően rendszeres időközönként figyelmet kell fordítani a vesefunkció monitorozására. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). A grépfrútlé olyan összetevőket tartalmaz, amelyek gátolják a CYP450 enzimeket, és csökkenthetik a lozartán aktív metabolitjának koncentrációját, ami csökkentheti a terápiás hatást. A lozartán tabletta szedése alatt kerülni kell a grépfrútlé fogyasztását. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A lozartánt a következő klinikai vizsgálatokban értékelték: - kontrollos klinikai vizsgálatban több mint 3000, 18 éves vagy annál idősebb, esszenciális hypertoniában szenvedő beteg részvételével; - kontrollos klinikai vizsgálatban 177 hypertoniás, 6-16 éves gyermekgyógyászati beteg részvételével; - kontrollos klinikai vizsgálatban több mint 9000, 55-80 éves, balkamra hyperthrophiában szenvedő hypertoniás beteg részvételével (lásd LIFE vizsgálat, 5.1 pont); - kontrollos klinikai vizsgálatokban több mint 7700, krónikus szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével (lásd ELITE I, ELITE II, és HEAAL vizsgálat, 5.1 pont); - kontrollos klinikai vizsgálatban több mint 1500, 31 éves és annál idősebb, 2-es típusú diabesteses, proteinuriás beteg részvételével (lásd RENAAL vizsgálat, 5.1 pont). Ezekben a klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban észlelt mellékhatás a szédülés volt. Az alábbi nemkívánatos hatások szervrendszer és gyakoriság szerint, a következő besorolás szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - ? 1/100); ritka (? 1/10 000 - ? 1/1000); nagyon ritka: (? 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. Táblázat Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások gyakorisága Mellékhatás Indikáció szerinti mellékhatás gyakorisága Egyéb Hypertonia Balkamra-hypertrophiában szenvedő hypertoniás betegek Krónikus szívelégtelenség 2-es típusú diabeteses és hypertoniás vesebetegségben szenvedő betegek Forgalomba hozatal utáni tapasztalatok Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anemia gyakori nem ismert thrombocytopenia nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók, anafilaktikus reakciók, angioödéma*, és vasculitis** ritka Pszichiátriai kórképek depresszió nem ismert Idegrendszri betegségek és tünetek szédülés gyakori gyakori gyakori gyakori aluszékonyság nem gyakori fejfájás nem gyakori nem gyakori alvászavarok nem gyakori paresthesia ritka migrén nem ismert dysgeusia nem ismert A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo gyakori gyakori tinnitus nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitációk nem gyakori angina pectoris nem gyakori ájulás ritka pitvarfibrilláció ritka cerebrovascularis történés ritka Érbetegségek és tünetek (orthostaticus) hypotonia, ide értve a dózisfüggő orthostaticus hypotoniát is¦ nem gyakori gyakori gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe nem gyakori köhögés nem gyakori nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom nem gyakori székrekedés nem gyakori hasmenés nem gyakori nem ismert hányinger nem gyakori hányás nem gyakori Máj- és epebetegségek és tünetek pancreatitis nem ismert hepatitis ritka májfunkciós rendellenességek nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei urticaria nem gyakori nem ismert pruritus nem gyakori nem ismert bőrkiütés nem gyakori nem gyakori nem ismert fényérzékenység nem ismert A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia nem ismert arthralgia nem ismert rhabdomyolysis nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vesekárosodás gyakori veseelégtelenség gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek erectilis dysfunctio/ impotencia nem ismert Általános tünetek az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia nem gyakori gyakori nem gyakori gyakori fáradtságérzés nem gyakori gyakori nem gyakori gyakori ödéma nem gyakori rossz közérzet nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei hyperkalaemia gyakori nem gyakori† gyakori‡ emelkedett az alanin-aminotranszferáz szintje (ALAT)§ ritka emelkedett vér karbamid-, kreatinin-, és káliumszint gyakori hyponatremia nem ismert hypoglycaemia gyakori ?Beleértve a gége, a glottis, az arc, ajkak, garat és/vagy nyelv duzzanatát is (amely légúti elzáródást okoz); e betegek közül néhányan korábban angioödémát tapasztaltak egyéb készítmények, többek között ACE-gátlók szedésekor. ?? Beleértve a Henoch-Schönlein purpurát ¦ Főként intravaszkuláris volumencsökkenésben, pl. súlyos szívelégtelenségben szenvedő vagy magas dózisú diuretikummal kezelt betegeknél † gyakori az 50 mg lozartán helyett 150 mg lozartánt szedő betegek között ‡ A nephropathiával járó 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban hyperkalaemia (>5,5 mmol/l) mutatkozott a lozartán tablettákkal kezelt betegek 9,9%-ánál és a placebóval kezelt betegek 3,4%-ánál. § A kezelés abbahagyása után általában helyreállt A következő mellékhatások a lozartánt szedő betegek körében gyakrabban fordultak elő (gyakoriság nem ismert), mint a placebót szedők körében: hátfájás, húgyúti infekciók, influenzaszerű tünetek. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása következtében kialakult vesefunkciós változásokról - a veseelégtelenséget is beleértve - számoltak be erre veszélyeztetett betegek esetében. Ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekek esetén a mellékhatás-profil feltételezhetően hasonló a felnőtt betegek között megfigyelthez. A gyermeknél és serdülőknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k), önmagukban ATC kód: C09CA01 Hatásmechanizmus: A lozartán egy szintetikus per os alkalmazható angiotenzin-II-receptor (AT1-típusú) antagonista. Az angiotenzin-II egy potens vazokonstriktor, az elsődleges aktív hormon a renin-angiotenzin rendszerben és fontos meghatározója a hypertonia patofiziológiájának. Az angiotenzin-II az AT1-receptorhoz kötődik, ami számos szövetben megtalálható (pl. az ér simaizomzatában, a mellékvesében, a vesékben és a szívben), és számos fontos biológiai hatást vált ki, így érszűkületet és aldoszteron-kiáramlást. Az angiotenzin-II a simaizmok sejtszaporodását is stimulálja. A lozartán szelektíven gátolja az AT1-receptort. In vitro és in vivo mind a lozartán, mind farmakológiailag aktív karboxilsav metabolitja (E-3174) gátolja az angiotenzin-II összes élettanilag releváns működését, tekintet nélkül a szintézis forrására vagy útjára. A lozartán nem agonistája vagy gátlója más olyan hormonreceptoroknak, illetve ioncsatornáknak, amelyek a cardiovascularis szabályozás szempontjából fontosak. Ezen kívül, a lozartán nem gátolja az ACE-t (kinináz-II), a bradikinint lebontó enzimet. Ennek következtében a bradikinin által mediált nemkívánatos hatások potencírozása nem következik be. A lozartán adagolása során az angiotenzin-II renin-szekrécióra gyakorolt negatív visszacsatolásának kikapcsolása megnövekedett plazmarenin-aktivitáshoz (PRA) vezet. A PRA növekedése a plazma angiotenzin-II emelkedését váltja ki. Az említett emelkedések ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és a plazma aldoszteron-koncentrációjának szuppressziója megmarad, jelezve ezzel a hatásos angiotenzin-II receptorblokádot. A lozartán-terápia befejezése után a PRA és az angiotenzin-II értékek 3 napon belül az alapértékre estek vissza. Mind a lozartánnak, mind pedig fő aktív metabolitjának sokkal nagyobb affinitása van az AT1-receptorhoz, mint az AT2-receptorhoz. Az aktív metabolit tömegszázalék alapon 10-40-szer aktívabb a lozartánnál. Hypertonia vizsgálatok Kontrollos klinikai vizsgálatokban a napi egyszeri lozartán-adagolás az enyhe, vagy mérsékelt fokú esszenciális hypertoniás betegeknél statisztikailag szignifikánsan csökkentette a systoles és dyastoles vérnyomást. 24 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásmérés az 5-6 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásméréssel összevetve 24 órán át fennálló vérnyomáscsökkenést mutatott ki; a természetes diurnális ritmus megmaradt. Az adagolási intervallum végén mért vérnyomáscsökkenés az adagolást követő 5-6. órában mért hatás 70-80%-a volt. A lozartán adásának felfüggesztése hypertoniás betegeknél nem eredményezte a vérnyomás hirtelen megemelkedését (rebound). A vérnyomás jelentős csökkenése ellenére a lozartán nem gyakorolt klinikailag szignifikáns hatást a szívfrekvenciára. A lozartán egyformán hatásos férfi- és nő-, valamint (65 évesnél) fiatalabb és idősebb hypertoniás betegek esetében. LIFE vizsgálat A LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension; Lozartánnal elért végponti hypertonia-csökkentés) vizsgálat egy randomizált, hármas vak, aktív kontrollos vizsgálat volt, melyet 9193, 55 és 80 év közötti, EKG-val igazolt balkamra hypertrophiás, hypertoniában szenvedő beteg bevonásával végeztek el. A betegek a randomizációt követően naponta egyszer 50 mg lozartánt vagy naponta egyszer 50 mg atenololt kaptak. Amennyiben a vérnyomás célértékét (<140/90 Hgmm) nem sikerült elérni, elsődlegesen hidroklorotiazidot (12,5 mg) adtak a kezeléshez, majd szükség esetén a lozartán, ill. az atenolol adagját naponta egyszer 100 mg-ra emelték. Szükség esetén a vérnyomás célértékének elérése érdekében ACE-gátlók, angiotenzin-II-antagonisták és béta-blokkolók kivételével egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereket is alkalmaztak. A követés átlagos időtartama 4,8 év volt. A vizsgálat elsődleges végpontja az összetett cardiovascularis morbiditás és mortalitás volt, melyet a cardiovascularis halálesetek, stroke és myocardialis infarctus összesített előfordulási gyakoriságának csökkenése alapján mérték. A vérnyomás szignifikánsan lecsökkent, a két csoportban hasonló szintre. Az elsődleges összetett végpontot elérő betegeknél a lozartán-kezelés az atenololhoz képest 13,0%-os (p=0,021, 95%-os KI: 0,77-0,98) kockázatcsökkenést jelentett. Ez főként a stroke előfordulási arányában bekövetkezett csökkenésnek tulajdonítható A lozartán a stroke kialakulásának kockázatát az atenololhoz képest 25%-kal csökkentette (p=0,001, 95%-os KI: 0,63-0,89). A cardiovascularis halálesetek és a myocardialis infarctus kialakulásának aránya nem különbözött szignifikáns mértékben a kezelési csoportokban. Rassz A LIFE vizsgálatban a lozartánnal kezelt feketebőrű betegeknél az elsődleges összetett végpont, i.e. egy cardiovascularis esemény (pl. cardialis infarctus, cardiovascularis halál) és főként a stroke elérésének kockázata nagyobb volt, mint az atenolollal kezelt feketebőrű betegeknél. Ennek értelmében a LIFE vizsgálat során a lozartán alkalmazása mellett megfigyelt, és az atenolollal összehasonlítva vizsgált cardiovascularis morbiditásra/mortalitásra vonatkozó eredmények nem vonatkoztathatóak a balkamra hypertrophiás, hypertoniában szenvedő feketebőrű betegekre. RENAAL vizsgálat A RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan; Az angiotenzin-II-receptor-antagonista lozartán végpontcsökkentése nem inzulin-dependens diabetes mellitusban) vizsgálat egy kontrollos klinikai vizsgálat volt, amit 1513 proteinuriás, 2-es típusú diabeteses (hypertoniás vagy nem hypertoniás) beteg bevonásával végeztek (közülük 751 beteget kezeltek lozartánnal). A vizsgálat célja a vérnyomás csökkentésének előnyein túl és ezek mellett a lozartán-kálium renoprotektív hatásának bizonyítása volt. A proteinuriás és 1,3-3,0 mg/dl szérum kreatininszinttel rendelkező betegek a randomizációt követően a hagyományos vérnyomáscsökkentő terápia (ACE-gátlók, illetve angiotenzin-II-antagonisták kivételével) mellett vagy naponta egyszer 50 mg lozartánt (szükség esetén a kiváltott vérnyomásválasznak megfelelően titrálva), vagy placebót kaptak. A vizsgálóknak előírták, hogy amennyiben az helyénvaló, titrálják a vizsgálati gyógyszert napi egyszer 100 mg-os adagig; a betegek 72%-a az idő túlnyomó részében a 100 mg-os napi adagot kapta. Egyéb vérnyomáscsökkentő készítmények (diuretikumok, kalciumcsatorna-blokkolók, alfa- vagy béta-receptor blokkolók, és centrálisan ható vérnyomáscsökkentő szerek) szükség esetén kiegészítő kezelésként mindkét csoportban adhatók voltak. A betegek követése maximum 4,6 évig (átlagosan 3,4 évig) tartott. A vizsgálat elsődleges végpontja összetett végpont volt: a szérum kreatinin-szint megduplázódása, végstádiumú veseelégtelenség (dialízis vagy transzplantáció szükségessége) vagy halál. Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartán-kezelés (327 eset) a placebóhoz (359 eset) képest 16,1%-os (p = 0,022) kockázatcsökkenést eredményezett az összetett elsődleges végpontot elérő betegek között. A végpont következő elemeinek egyenként, illetve kombináltan történő értékelése is jelentős kockázatcsökkenést mutatott a lozartánnal kezelt betegcsoportban: a szérum kretatininszint megduplázódásának 25,3%-os (p = 0,006) kockázatcsökkenése; a végstádiumú veseelégtelenség 28,6%-os (p = 0,002) kockázatcsökkenése; a végstádiumú veseelégtelenség vagy halál bekövetkeztének 19,9%-os (p = 0,009) kockázatcsökkenése; a szérum kreatininszint és a végstádiumú veseelégtelenség 21%-os (p = 0,01) kockázatcsökkenése. A bármilyen okból bekövetkező halálesetek arányában nem volt szignifikáns különbség a két betegcsoport között. Ebben a vizsgálatban a lozartánt a betegek általánosságban jól tolerálták, amit az is mutat, hogy a terápiát a mellékhatások miatt abbahagyó betegek aránya hasonló volt a placebót kapó csoportban megfigyelthez. HEAAL vizsgálat A (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan, a lozartán angiotenzin-II-antagonista alkalmazása során a szívelégtelenséggel kapcsolatos végpontokat értékelő) HEAAL vizsgálat egy kontrollos klinikai vizsgálat volt, melyet világszerte 3834, 18-98 év közötti, (NYHA II-IV. osztályú) szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével folytattak, akik nem tolerálták az ACE-gátlóval történő kezelést. A betegeket úgy randomizálták, hogy 50 mg vagy 150 mg lozartánt tartalmazó hagyományos alapkezelést kapjanak, amely mellett nem szedhettek ACE-gátlókat. A betegeket 4 évig (4,7 év középérték) nyomonkövették. A vizsgálat elsődleges végpontja a bármilyen okból létrejövő, szívelégtelenség miatt bekövetkezett elhalálozást vagy kórházi kezelést magában foglaló összetett végpont volt. Az eredmények azt mutatták, hogy a 150 mg lozartánnal történő kezelés (828 eset) az 50 mg lozartánnal (889 eset) összehasonlítva 10,1%-os kockázatcsökkenést (p=0,027 95% konfidencia-intervallum 0,82-0,99) eredményezett az elsődleges összetett végpontot elérő betegek számát illetően. Ez főként a szívelégtelenség miatt bekövetkező kórházi kezelés előfordulási gyakorisága terén mutatkozó csökkenésnek volt tulajdonítható. A 150 mg lozartánnal történő kezelés az 50 mg lozartánnal összehasonlítva 13,5%-kal csökkentette a szívelégtelenség miatt bekövetkező kórházi kezelés kockázatát (p=0,025 95%-os konfidenciaintervallum 0,76-0,98). A bármilyen oknál fogva bekövetkező elhalálozás aránya a két csoportban nem volt szignifikánsan különböző. A vesekárosodás, hypotonia és hyperkalaemia az 50 mg-ot szedő csoporttal összehasonlítva gyakrabban fordult elő a 150 mg-ot szedő csoportban, de ezek a mellékhatások a 150 mg-ot szedő csoportban nem vezettek szignifikánsan több esetben a kezelés abbahagyásához. ELITE I és ELITE II vizsgálat A 48 hetes ELITE vizsgálatban, amit 722 (NYHA II-IV. osztályú) szívelégtelenségben szenvedő betegen végeztek, az elsődleges végpontban (tartós változás a vesefunkcióban) nem volt különbség a lozartánnal, illetve a kaptoprillal kezelt betegek között. Az ELITE I vizsgálatban megfigyelték, hogy a lozartán, kaptoprillal összehasonlítva, csökkentette a mortalitás kockázatát, de ezt a megfigyelést az azt követő, alább ismertetett ELITE II vizsgálat nem erősítette meg. Az ELITE II vizsgálatban a napi egyszer 50 mg dózisú lozartán-kezelést (kezdő adag naponta egyszer 12,5 mg, 25 mg-ra, majd 50 mg-ra titrálva) hasonlították össze a napi háromszor 50 mg-os dózissal végzett kaptopril-kezeléssel (kezdő adag naponta háromszor 12,5 mg, 25 mg-ra, majd 50 mg-ra titrálva). Ennek a prospektív vizsgálatnak az elsődleges végpontja a bármely okból bekövetkező mortalitás volt. Ebben a vizsgálatban 3152 szívelégtelenségben szenvedő betegnél (NYHA II.-IV. osztály) majdnem két évig (medián: 1,5 év) alkalmaztak követést annak érdekében, hogy meghatározzák, hogy a lozartán felülmúlja-e a kaptoprilt a bármely okból bekövetkező mortalitás csökkentése szempontjából. A végpont nem jelzett statisztikailag szignifikáns különbséget a lozartán és a kaptopril között a bármely okból bekövetkező mortalitás csökkentése szempontjából. A szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett mindkét komparátor-kontrollos (nem placebokontrollos) klinikai vizsgálatban a lozartán tolerálhatósága felülmúlta a kaptoprilét az alapján, hogy mellékhatások miatt jóval alacsonyabb számban fordult elő a kezelés felfüggesztése, és jelentősen kevesebb volt a köhögés előfordulása. Az ELITE II vizsgálatban növekedett mortalitást figyeltek meg egy kis alcsoportban (az összes szívelégtelenségben szenvedő beteg 22%-a), akik a vizsgálat kezdetén béta-blokkolókat szedtek. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban. Gyermekek és serdülők Gyermekkori hypertonia A lozartán antihypertoniás hatását egy olyan klinikai vizsgálat során állapították meg, amelyben 177, 6 és 16 év közötti, hypertoniában szenvedő gyermekgyógyászati beteg vett részt, akiknek testtömege >20 kg és glomeruláris filtrációs rátája >30 ml/min/1,73 m2 volt. A 20 kg és 50 kg közé eső testtömegű betegek napi 2,5 mg, 25 mg vagy 50 mg lozartánt kaptak, az 50 kg feletti testtömegű betegek pedig napi 5 mg, 50 mg vagy 100 mg lozartánt kaptak. A harmadik hét végére a naponta egyszer adagolt lozartán dózisfüggő módon csökkentette a vérnyomást a maradékhatás időpontjában. Összességében véve, megfigyelhető volt a dózis-válasz. A dózis-hatás összefüggés az alacsony és közepes dózist szedő csoportok összehasonlításakor igen egyértelmű volt (I. periódus: -6,2 Hgmm vs. -11,65 Hgmm), de a közepes és magas dózist szedő csoport összehasonlításakor a dózis-hatás összefüggés gyengébbnek bizonyult (I. periódus: -11,65 vs. -12,21 Hgmm). A legalacsonyabb vizsgált dózisok, a 2,5 mg és az 5 mg, amelyek 0,07 mg/kg átlagos napi dózisnak felelnek meg, nem biztosítottak következetes vérnyomáscsökkentő hatásosságot. Ezeket az eredményeket megerősítette a vizsgálat II. periódusa, ahol három hét után a betegek randomizációt követően folytatták a lozartán-kezelést, vagy placebót kaptak. A vérnyomás-emelkedésben jelentkező különbség a placebóhoz képest a közepes dóziscsoportban volt a legnagyobb (6,70 Hgmm közepes dózis esetén vs. 5,38 Hgmm magas dózis esetén). A maradékhatás időpontjában mért diasztolés vérnyomás emelkedése a placebót kapó és a legalacsonyabb dózisú lozartán-kezelést folytató betegek minden csoportjában azonos volt, mely ismét azt jelzi, hogy az egyes csoportokban a legalacsonyabb dózisnak nem volt szignifikáns vérnyomáscsökkentő hatása. A lozartán hosszútávú hatásait a növekedésre, a pubertáskorra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. A lozartánnal végzett vérnyomáscsökkentő kezelés hosszútávú gyermekkori hatásosságát a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentésére szintén nem állapították meg. A lozartán proteinuriára kifejtett hatását egy hypertoniás (N=60), illetve proteinuriában szenvedő normotoniás (N=246) gyermekeken végzett 12 hetes, placebó- és aktív (amlodipin) kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. A proteinuria meghatározása a ?0,3 vizelet protein/kreatinin arány volt. A (6-18 éves) hypertoniás betegek a randomizációt követően vagy lozartánt (n=30) vagy amlodipint (n=30) kaptak. A (1-18 éves) normotoniás betegek a randomizációt követően vagy lozartánt (n=122) vagy placebót (n=124) kaptak. A lozartán alkalmazott adagja 0,7 mg/kg-tól 1,4 mg/kg-ig (legfeljebb napi maximum 100 mg) terjedt. Az amlodipin alkalmazott adagja 0,05 mg/kg-tól 0,2 mg/kg-ig (legfeljebb napi maximum 5 mg) terjedt. Összességében véve a 12 hetes kezelést követően a lozartánt szedő betegek körében a vizsgálat elején fennálló proteinuria mértékét tekintve statisztikailag szignifikáns, 36%-os csökkenés mutatkozott a placebo/amlodipin csoportban mért 1%-os növekedéssel szemben (p?0,001). A lozartánt szedő hypertoniás betegeknél a vizsgálat elején fennálló proteinuria mértékét tekintve -41,5%-os (95%-os CI -29,9;-51,1) csökkenés mutatkozott az amlodipin-csoportban mért +2,4%-kal (95%-os CI -22,2; 14,1) szemben. Mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás csökkenése nagyobb mértékű volt a lozartán-csoportban (-5,5/-3,8 Hgmm), mint az amlodipin-csoportban (-0,1/+0,8 Hgmm). Normotoniás gyermekeknél a lozartán-csoportban a placebóval összehasonlítva kismértékű vérnyomáscsökkenés (-3,7/-3,4 Hgmm) volt megfigyelhető. A proteinuria és a vérnyomás csökkenése között nem mutatkozott szignifikáns korreláció, azonban lehetséges, hogy a lozartánnal kezelt csoportban megfigyelt vérnyomáscsökkenés részben hozzájárult a proteinuria csökkenéséhez. A lozartán proteinuriára gyakorolt hosszú távú hatásait gyermekeknél 3 éven át vizsgálták ugyanennek a vizsgálatnak a nyílt, biztonságosság értékelésére kiterjesztett fázisában, amelynek lefolytatására a 12 hetes alapvizsgálatban részt vett összes beteget meghívták. A nyílt, kiterjesztett fázisban összesen 268 beteg vett részt, akiket újra randomizáltak lozartánra (N=134) vagy enalaprilra (N=134), és 109 beteg vett részt a ?3 éves utánkövetésben (a kiterjesztett periódusban az előre meghatározott terminálási pont a 100-nál több beteg részvételével befejezett 3 éves utánkövetés). A klinikai vizsgáló megítélése szerint alkalmazott dózistartomány a lozartánnál 0,30 - 4,42 mg/kg/napig, illetve az enalaprilnál 0,02 - 1,13 mg/kg/napig terjedt. Az 50 ttkg alatt maximálisan adható napi 50 mg-ot, illetve az 50 ttkg fölött maximálisan adható napi 100 mg-ot a legtöbb betegnél nem haladták meg a vizsgálat kiterjesztett fázisában. Összességében a biztonságosság értékelésére kiterjesztett vizsgálati eredmények azt mutatták, hogy a lozartán jól tolerálható volt, és tartósan csökkentette a proteinuriát 3 éven át anélkül, hogy a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) mérhetően változott volna. Normotoniás betegeknél (n=205) a lozartánnal összevetve az enalaprilnak számszerűen nagyobb hatása volt a proteinuriára, (-33.0% (95%-os CI -47.2;-15.0) vs -16.6% (95%-os CI -34.9; 6.8)) és a GFR-re (9.4 (95%-os CI 0.4; 18.4) vs -4.0 (95%-os CI -13.1; 5.0) ml/min/1.73m2)). Hypertoniás betegeknél (n=49) a lozartánnak volt számszerűen nagyobb hatása a proteinuriára (-44.5% (95%-os CI -64.8; -12.4) vs -39.5% (95%-os CI -62.5; -2.2)) és a GFR-re (18.9(95%-os CI 5.2; 32.5) vs -13.4(95%-os CI -27.3; 0.6)) ml/min/1.73 m2. Egy nyílt elrendezésű, dóziskereső klinikai vizsgálatot végeztek a lozartán biztonságosságának és hatásosságának tanulmányozására 6 hónap és 6 év közötti hypertoniás gyermek betegek esetében. Összesen 101 beteget randomizáltak nyílt elrendezésben a lozartán háromféle kezdő adagjának egyikére: kis dózisra (0,1 mg/ttkg/nap, N=33), közepes dózisra (0,3 mg/ttkg/nap, N=34) vagy nagy dózisra (0,7 mg/ttkg/nap, N=34). Közülük 27 csecsemő (definíció szerint 6-23 hónapos gyermek) volt. Azoknál a betegeknél, akik vérnyomása nem érte el a célértéket és még nem a lozartán maximális adagot kapták (1,4 mg/ttkg/nap, maximum 100 mg/nap), a 3., 6. és 9. héten a vizsgálati szert a következő, magasabb dózisszintre titrálták. A 99 vizsgálati gyógyszerrel kezelt beteg közül 90 beteg (90,9%) folytatta a kiterjesztett vizsgálatot háromhavonta kontrolvizsgálattal. A kezelés átlagos időtartama 264 nap volt. Összességében véve a vérnyomáscsökkenés átlagértéke a kiindulási értékhez képest hasonló volt az összes kezelési csoportban (a 3. héten a systolés vérnyomás változása a kiindulási értékhez képest a kis, közepes és nagy dózisú csoportban egyenként -7,3; -7,6 és -6,7 Hgmm volt; a 3. héten a dyastolés vérnyomás változása a kiindulási értékhez képest a kis, közepes és nagy dózisú csoportban -8,2; -5,1 és -6,7 Hgmm volt); azonban nem volt statisztikailag szignifikáns dózisfüggő válasz a systolés és dyastolés vérnyomás esetében. A kezelés 12 hetét követően a 6 hónap és 6 év közötti hypertoniás gyermekek általában jól tolerálták a lozartán akár olyan nagy dózisát is, mint 1,4 mg/ttkg. Az általános biztonságossági profil hasonló volt az egyes kezelési csoportokban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os adagolást követően a lozartán jól felszívódik, és first-pass metabolizmuson megy keresztül egy aktív karboxilsav-metabolitot és más inaktív metabolitokat képezve. A lozartán tabletták szisztémás biohasznosíthatósága körülbelül 33%-nak felel meg. A lozartán és aktív metabolitja átlagos csúcskoncentrációjukat egy órán, illetve 3-4 órán belül érik el. Eloszlás Mind a lozartán, mind aktív metabolitja ? 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A lozartán megoszlási térfogata 34 liter. Biotranszformáció Az intravénásan vagy szájon át adott lozartán kb. 14%-a alakul át az aktív metabolittá. A 14C-el jelzett lozartán-kálium per os és intravénás adása után a keringő plazma radioaktivitása elsődlegesen a lozartánnak és aktív metabolitjának tudható be. A lozartán aktív metabolittá való minimális átalakulását a vizsgált személyek mintegy egy százalékánál észlelték. Az aktív metaboliton kívül inaktív metabolitok is képződnek. Elimináció A lozartán plazma-clearance-e hozzávetőleg 600 ml/perc, aktív metabolitjáé pedig hozzávetőleg 50 ml/perc. A lozartán, ill. aktív metabolitjának renalis clearance-e külőn-külön hozzávetőleg 74 ml/perc, ill. 26 ml/perc. Ha a lozartánt per os alkalmazzák, a dózis mintegy 4%-a ürül változatlan formában a vizelettel, és mintegy 6%-a ürül a vizelettel aktív metabolitként. Legfeljebb 200 mg-os per os lozartán-kálium adagig a lozartán és aktív metabolitjának farmakokinetikája lineáris. Per os adagolást követően lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja poliexponenciálisan csökken, a lozartán terminális felezési ideje kb. 2 óra, míg aktív metabolitjánál kb. 6-9 óra. Napi egyszer 100 mg-os adag esetén sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem mutat szignifikáns akkumulációt a plazmában. Mind az epe-, mind a húgyúti kiválasztódás hozzájárul a lozartán és metabolitjainak kiürüléséhez. Embereknél egy 14C-el jelzett lozartán per os dózisának beadását/intravénás alkalmazását követően a radioaktivitás kb. 35%/43%-a nyerhető vissza a vizeletből és 58%/50%-a a székletből. Különleges betegcsoportok Az időskorú hypertoniás betegeknél a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációi alapvetően nem térnek el a fiatal hypertoniás betegeknél tapasztaltaktól. Hypertoniás nőbetegeknél a lozartán plazmaszintjei legfeljebb kétszer olyan magasak voltak, mint a hypertoniás férfibetegeknél, míg az aktív metabolit plazmaszintjei nem tértek el férfiak és nők esetén. Enyhe és középsúlyos alkoholos májcirrhosisban per os adagolást követően a lozartán plazmakoncentrációja a fiatal önként jelentkező férfiak plazmakoncentráció-értékeinek 5-szöröse, aktív metabolitjának plazmakoncentrációja pedig 1,7-szerese volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A lozartán plazmakoncentrációi nem változnak meg azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance értéke 10 ml/perc felett van. Összehasonlítva a normál vesefunkcióval rendelkező betegekkel, a lozartán AUC-értéke kb. kétszer magasabb hemodializált betegek esetén. Az aktív metabolit plazmakoncentrációja nem változik vesekárosodott vagy hemodializált betegek esetén. Hemodialízissel sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem távolítható el. Farmakokinetika gyermekgyógyászati betegeknél A lozartán farmakokinetikáját 50, egy hónaposnál idősebb, de 16 évesnél fiatalabb hypertoniás gyermekgyógyászati betegnél vizsgálták, hozzávetőleg 0,54-0,77 mg/kg (átlagos dózis) lozartán naponta egyszer történő per os alkalmazását követően. Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartánból minden korcsoportban aktív metabolit képződik. Az eredmények szerint a per os alkalmazást követően a lozartán farmakokinetikai paraméterei nagyjából hasonlóak voltak a csecsemők és kisgyermekek, iskoláskor előtti gyermekek, iskoláskorú gyermekek és serdülők között. A metabolit farmakokinetikai paraméterei nagyobb különbséget mutattak a korcsoportok között. Ezek a különbségek az iskoláskor előtti gyermekeket serdülőkkel összehasonlítva statisztikailag szignifikánsak voltak. Összehasonlításképpen, az expozíció magas volt csecsemőknél/kisgyermekeknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az általános farmakológiai, genotoxicitási és karcinogenitási potenciált vizsgáló hagyományos vizsgálatok alapján a preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a lozartán alkalmazása a vörösvérsejtek paramétereinek (erythrocyták, haemoglobin, haematocrit) csökkenését, a szérum karbamid-N növekedését, a szérum kreatinin alkalmankénti megemelkedését, a szív tömegének csökkenését (hisztológiai korreláció nélkül) és gasztrointesztinális változásokat (mucosus membránlaesiók, fekélyek, eróziók, haemorrhagia) okozott. Más, a renin-angiotenzin rendszerre közvetlenül ható szerekhez hasonlóan a lozartánról is kimutatták, hogy nemkívánatos hatásai vannak a késői magzati fejlődésre, magzati halált és malformációkat okozva. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db vagy 60 db vagy 90 db filmtabletta Al//Al vagy PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Zentiva, k.s. U kabelovny 130 Dolní Mecholupy 10237 Prága 10, Csehország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Tervalon 50 mg filmtabletta: OGYI-T-20190/07 (30×, Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-20190/08 (60×, Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-20190/09 (90×, Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-20190/19 (30×, PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-20190/20 (60×, PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-20190/21 (90×, PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban) Tervalon 100 mg filmtabletta: OGYI-T-20190/10 (30×, Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-20190/11 (60×, Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-20190/12 (90×, Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-20190/22 (30×, PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-20190/23 (60×, PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-20190/24 (90×, PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. augusztus 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. május 31. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 5. 18 OGYÉI/15728/2023 OGYÉI/15731/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az ATII receptor antagonista alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ATII receptor antagonista alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az ATII antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII receptor antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII receptor antagonista kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. Ismert, hogy az ATII antagonista terápiás expozíció a terhesség második és harmadik trimeszterében emberen magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII receptor antagonista szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. ATII receptor antagonistát szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3, 4.4 pont). Szoptatás Mivel nem áll rendelkezésre adat a lozartán szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Szoptatás alatt - különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén - olyan készítményt kell előnyben részesíteni, amelynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott. | 
