Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Fehér színű por 4-es méretű, kék színű, 14,3 ± 0,3 mm-es kemény kapszulába töltve. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAOP Orphan Pharmaceuticals GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,5 mg anagrelidet tartalmaz (0,6 mg anagrelid-hidroklorid-monohidrát formájában) kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag: 94 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatöltet: laktóz-monohidrát, povidon, kroszpovidon, mikrokristályos cellulóz (E460), magnézium-sztearát (E470b). Kapszulahéj: indigókármin (E132), titán-dioxid (E171), zselatin. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Thromboreductin a megemelkedett thrombocytaszám csökkentésére, és az ahhoz kapcsolódó klinikai tünetek enyhítésére javallott veszélyeztetett essentialis thrombocythaemiában szenvedő betegeknél. A veszélyeztetett essentialis thrombocythaemiás beteget az alábbi jellemzők közül egynek vagy többnek a jelenléte határozza meg: - 60 év feletti életkor, - a thrombocytaszám meghaladja az 1000 × 109/l értéket, - a thrombocytaszám 300 × 109/l-nél nagyobb mértékű növekedése 3 hónapon belül, - anamnézisben előforduló súlyos thrombohaemorrhagiás vagy ischaemiás események, - vaszkuláris rizikófaktorok. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Thromboreductin-terápiát olyan orvos kezdeményezheti, akinek tapasztalata van az essentialis thrombocythaemia kezelésében. A Thromboreductin adagolását minden egyes betegnél egyedileg kell meghatározni, és azt az orvosnak folyamatosan ellenőriznie kell. A Thromboreductin ajánlott dózisa napi 0,5 mg-1 mg. A kezdő dózist legalább egy hétig tartani kell. Egy hét elteltével a dózis egyénileg titrálható azon legkisebb hatásos dózisra, amely a thrombocytaszám 600 × 109/l értéken tartásához szükséges. Ideális esetben a vérlemezkeszám 150 × 109/l és 400 × 109/l közé esik. A dózis növelése egyetlen egyheti periódus alatt sem haladhatja meg a napi 0,5 mg mennyiséget, továbbá a maximális egyszeri dózis nem lehet több 2,5 mg-nál. A teljes napi dózis nem haladhatja meg az 5 mg/nap dózist. Ha a teljes napi dózis meghaladja a napi 0,5 mg-ot, a Thromboreductin-t naponta kétszer (12 óránként) vagy háromszor (8 óránként) kell alkalmazni. A Thromboreductin-kezelés hatását rendszeresen kontrollálni kell (lásd 4.4 pont). A kezelés kezdetén, az optimális terápiás hatás eléréséig a thrombocytaszámot hetente szükséges ellenőrizni (a thrombocytaszám normalizálódásáig, illetve 600 × 109/l alá csökkenéséig), ezt követően pedig a kezelőorvos megítélése szerinti rendszeres időközönként. Általában a thrombocytaszám csökkenése a kezelés kezdetétől számított 14-21. napon figyelhető meg, és a betegek többsége esetében a megfelelő és fenntartható terápiás válasz napi 1 és 3 mg közötti dózisnál jelentkezik. A Thromboreductin-t folyamatos terápia formájában kell alkalmazni. A Thromboreductin-kezelés abbahagyásakor a thrombocytaszám 4-8 napon belül megemelkedik, és 10-14 napon belül visszatér a kezelés megkezdése előtti értékre. Idősek Idősek anagrelid-kezelésekor nem volt szükség az életkor miatti dózismódosításra. Vesekárosodás Erre a betegcsoportra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre specifikus farmakokinetikai adatok. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kezelés megkezdése előtt meg kell vizsgálni az anagrelid-kezelés lehetséges kockázatait és előnyeit (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) az anagrelid-kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Májkárosodás Erre a betegcsoportra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre specifikus farmakokinetikai adatok. A májban történő metabolizmus az anagrelid-clearance fő útja, ennélfogva a májfunkció feltételezhetően befolyásolja ezt a folyamatot. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén az anagrelid-kezelés potenciális kockázatait és előnyeit a kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni (lásd 4.3 és 4.4 pont). A közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek anagreliddel történő kezelése ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők Az anagrelid biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél 18 éves korig nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.2 pontban találhatóak, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Thromboreductin kapszulát egészben kell lenyelni, kis mennyiségű folyadékkal. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * III. fokozatú, kedvezőtlen előny/kockázat aránnyal járó, vagy IV. fokozatú cardiovascularis betegségben szenvedők (South West Oncology Group). * Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearence < 30 ml/perc). * Közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általában Az anagrelid csak abban az esetben alkalmazható, ha a terápia potenciális előnyei felülmúlják a lehetséges kockázatokat. A terápia során a beteg fokozott klinikai megfigyelésre szorul, ami magába foglalja a teljes vérképet (haemoglobin, fehérvérsejt- és vérlemezkeszám), a májfunkció (pl. GPT/ALAT és GOT/ASAT) és a vesefunkció (szérum kreatinin és urea), valamint az elektrolitok (kálium, magnézium és kalcium) meghatározását. A kezelés megszakítása és thrombosisveszély Az adagolás megszakítása vagy a kezelés megszüntetése esetén a thrombocyták számának "megugrása" változó mértékű lehet, de a thrombocytaszám az anagreliddel folytatott kezelés abbahagyása után 4 napon belül elkezd emelkedni és 10-14 napon belül visszaáll a kezelés előtti szintre, és esetlegesen a kiindulási érték fölé is emelkedhet. Ezért a thrombocytaszámot gyakran kell ellenőrizni (lásd 4.2 pont). Kerülni kell a kezelés hirtelen megszakítását a thrombocytaszám hirtelen emelkedésének veszélye miatt, ami potenciálisan halálos kimenetelű, trombózisos szövődményekhez, mint például agyi infarctushoz vezethet. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogyan ismerhetik fel a trombotikus szövődményekre, például agyi vagy myocardialis infarctusra utaló korai jeleket és tüneteket, és a tünetek jelentkezése esetén forduljanak orvoshoz. Szív- és érrendszer: Súlyos szív- és érrendszeri nemkívánatos eseményekről, köztük torsade de pointes, kamrai tachycardia, cardiomyopathia, cardiomegalia és pangásos szívelégtelenség eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Elővigyázatosság szükséges, ha az anagrelidet olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél a QT-intervallum megnyúlás ismert kockázati tényezői állnak fenn, például congenitalis hosszú QT-szindróma, akiknek az anamnézisében ismert a QTc szerzett megnyúlása, illetve olyan gyógyszereket szednek, melyek megnyújthatják a QTc-intervallumot és hypokalaemiát okozhatnak. A QTc-intervallumra gyakorolt hatás szoros ellenőrzése javasolt. Azokban a populációkban is elővigyázatosság szükséges, amelyekben magasabb lehet az anagrelidnek vagy a 3-hidroxi-anagrelid nevű aktív metabolitjának a maximális plazmakoncentrációja (Cmax), például májkárosodás vagy CYP1A2-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). Az anagrelid-kezelés megkezdése előtt ajánlott egy kezelés előtti cardiovascularis kivizsgálást végezni, amelybe beletartozik egy kiindulási EKG és egy echocardiographiás vizsgálat. A kezelés során figyelni kell a betegeknél az olyan cardiovascularis hatásokra utaló bizonyítékok megjelenését, amelyek további cardiovascularis vizsgálatot és kivizsgálást tehetnek szükségessé. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát az anagrelid alkalmazása előtt rendezni, és a kezelés során rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Az anagrelid a ciklikus AMP-foszfodieszteráz-III inhibitora, és pozitív inotróp és kronotróp hatása miatt az anagrelid minden életkorban elővigyázatossággal alkalmazandó ismert vagy feltételezett szívbetegségben szenvedő betegeknél. Továbbá súlyos cardiovascularis nemkívánatos események fordultak elő olyan betegeknél is, akiknél nem feltételeztek szívbetegséget, és akiknél a kezelés előtti cardiovascularis vizsgálat normál eredményeket adott. Szívdobogásérzés és fejfájás gyakran előfordul, főleg a kezelés kezdetén (lásd 4.8 pont). Ezek a nemkívánatos hatások a napi 0,5-1,0 mg kezdő dózis lassú emelésével csökkenthetők és általában néhány héten belül elmúlnak. Pulmonalis hypertensio Anagreliddel kezelt betegeknél pulmonalis hypertensio eseteiről számoltak be. Az anagrelid-terápia megkezdése előtt és a terápia alatt ellenőrizni kell a betegeket cardiopulmonalis alapbetegség jeleinek és tünetek észlelése érdekében. Májkárosodás (lásd 4.2 és 4.3 pont) Májkárosodás esetén a májfunkciós vizsgálatokat gyakran el kell végezni, különösen a kezelés elején. Vesekárosodás (lásd 4.2 és 4.3 pont) Vesekárosodás esetén gyakran kell vesefunkciós vizsgálatokat végezni, különösen a kezelés elején. A Thromboreductin laktózt tartalmaz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.9 Túladagolás Az anagrelid a javasolt dózisoknál nagyobb dózisokban csökkenti a vérnyomást, ami egyúttal tachycardiával is jár. Az anagrelid egyszeri 5 mg-os dózisa szédüléssel kísért vérnyomáscsökkenést okozhat. Az anagrelid túladagolásával kapcsolatban kevés közlemény jelent meg. A megfigyelt tünetek között sinus tachycardia és hányás szerepelt. A tünetek konzervatív kezelés hatására elmúltak. Az anagrelidnek nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a beteg gondos klinikai megfigyelése szükséges. Ebbe beletartozik a thrombocytaszám rendszeres ellenőrzése, tekintettel a thrombocytopenia kockázatára. Szükség esetén a thrombocytaszám helyreállásáig ritkítani kell az adagolást, vagy fel kell függeszteni a gyógyszer alkalmazását. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Thromboreductin egyéb gyógyszerekkel való esetleges kölcsönhatására vonatkozóan csak korlátozott számban végeztek farmakokinetikai és/vagy farmakiodinámiás vizsgálatokat. Az alábbi gyógyszereket alkalmazták anagreliddel együtt: acetilszalicilsav, paracetamol, béta-blokkolók, ACE-gátlók, klopridogrel, kumarin, folsav, amlodipin, karbamazepin, hidroklorotiazid, indapamid, furoszemid, vas, izoszorbid-mononitrát, levotiroxin-Na, szimvasztatin, tiklopidin, ranitidin, hidroxikarbamid, allopurinol és digoxin. Az acetilszalicilsav kivételével (fokozott vérzésveszély) nem észleltek számottevő mellékhatást. Egyéb hatóanyagok hatása az anagrelidre: * Az anagrelidet elsősorban a CYP1A2 metabolizálja. Ismert, hogy a CYP1A2-t számos gyógyszer gátolja, ideértve a fluvoxamint és az enoxacint, és ezek a gyógyszerek elméletileg kedvezőtlenül befolyásolhatják az anagrelid clearance-ét. A CYP1A2-induktorok (például az omeprazol) csökkenthetik az anagrelid-expozíciót (lásd 5.2 pont). * In vivo, embernél végzett interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy a digoxin és a warfarin nem befolyásolja az anagrelid farmakokinetikai tulajdonságait. * Körültekintően kell eljárni olyan esetekben, amikor az anagrelidet olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyek meghosszabbíthatják a QTc-intervallumot és hypokalaemiát okozhatnak. Az anagrelid hatása egyéb anyagokra: * Az anagrelidnek van némi korlátozott gátló hatása a CYP1A2-re, ami elméletileg kölcsönhatást okozhat olyan együtt adott gyógyszerekkel, melyekkel azonos a clearance mechanizmusa, pl. a teofillinnel. * Az anagrelid PDE III inhibitor. A hasonló tulajdonságú gyógyszerek, mint az inotrop hatású milrinon, enoximon, amrinon, olprinon és cilosztazol hatását az anagrelid fokozhatja. * Emberi teljes vérrel végzett in vitro vizsgálatban megállapították, hogy az anagrelid az acetilszalicilsav antiaggregációs hatását additív módon fokozza, de nem szinergizálja. Az essentialis thrombocythaemia (ET) kezelésére ajánlott dózisokban az anagrelid elméletileg potencírozhatja egyéb vérlemezkefunkciót gátló vagy módosító gyógyszerek, pl. az acetilszalicilsav hatását. Anagrelid és acetilszalicilsav ismételt dózisainak együttadása fokozhatja az egyes gyógyszerek thrombocyta-aggregációt gátló hatását az önmagában adott acetilszalicilsavhoz képest. Néhány ET-ben szenvedő, egyidejűleg acetilszalicilsavval és anagreliddel kezelt beteg esetében major vérzések jelentkeztek. Ezért az ET-ban szenvedő betegekre vonatkozó adatok hiánya miatt az anagrelid és az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazásának lehetséges kockázatait a kezelés megkezdése előtt fel kell mérni, különösen olyan betegek esetében, akiknél magas a haemorrhagia kockázata. * Az anagrelid egyes betegeknél bélrendszeri zavarokat idézhet elő és károsan befolyásolhatja a hormonális orális fogamzásgátlók abszorpcióját. Élelmiszer-kölcsönhatások A táplálék késlelteti az anagrelid felszívódását, de számottevően nem módosítja a szisztémás expozíciót. A táplálék hatása a biohasznosulásra nem tekinthető klinikailag relevánsnak az anagrelid alkalmazása szempontjából. Megállapították, hogy a grépfrútlé gátolja a CYP1A2-t és ezért csökkentheti az anagrelid clearance-ét. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 pont). Ezek a nemkívánatos hatások a napi 0,5-1,0 mg kezdő dózis lassú emelésével csökkenthetők és általában néhány héten belül elmúlnak. Pulmonalis hypertensio Anagreliddel kezelt betegeknél pulmonalis hypertensio eseteiről számoltak be. Az anagrelid-terápia megkezdése előtt és a terápia alatt ellenőrizni kell a betegeket cardiopulmonalis alapbetegség jeleinek és tünetek észlelése érdekében. Májkárosodás (lásd 4.2 és 4.3 pont) Májkárosodás esetén a májfunkciós vizsgálatokat gyakran el kell végezni, különösen a kezelés elején. Vesekárosodás (lásd 4.2 és 4.3 pont) Vesekárosodás esetén gyakran kell vesefunkciós vizsgálatokat végezni, különösen a kezelés elején. A Thromboreductin laktózt tartalmaz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Thromboreductin egyéb gyógyszerekkel való esetleges kölcsönhatására vonatkozóan csak korlátozott számban végeztek farmakokinetikai és/vagy farmakiodinámiás vizsgálatokat. Az alábbi gyógyszereket alkalmazták anagreliddel együtt: acetilszalicilsav, paracetamol, béta-blokkolók, ACE-gátlók, klopridogrel, kumarin, folsav, amlodipin, karbamazepin, hidroklorotiazid, indapamid, furoszemid, vas, izoszorbid-mononitrát, levotiroxin-Na, szimvasztatin, tiklopidin, ranitidin, hidroxikarbamid, allopurinol és digoxin. Az acetilszalicilsav kivételével (fokozott vérzésveszély) nem észleltek számottevő mellékhatást. Egyéb hatóanyagok hatása az anagrelidre: * Az anagrelidet elsősorban a CYP1A2 metabolizálja. Ismert, hogy a CYP1A2-t számos gyógyszer gátolja, ideértve a fluvoxamint és az enoxacint, és ezek a gyógyszerek elméletileg kedvezőtlenül befolyásolhatják az anagrelid clearance-ét. A CYP1A2-induktorok (például az omeprazol) csökkenthetik az anagrelid-expozíciót (lásd 5.2 pont). * In vivo, embernél végzett interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy a digoxin és a warfarin nem befolyásolja az anagrelid farmakokinetikai tulajdonságait. * Körültekintően kell eljárni olyan esetekben, amikor az anagrelidet olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyek meghosszabbíthatják a QTc-intervallumot és hypokalaemiát okozhatnak. Az anagrelid hatása egyéb anyagokra: * Az anagrelidnek van némi korlátozott gátló hatása a CYP1A2-re, ami elméletileg kölcsönhatást okozhat olyan együtt adott gyógyszerekkel, melyekkel azonos a clearance mechanizmusa, pl. a teofillinnel. * Az anagrelid PDE III inhibitor. A hasonló tulajdonságú gyógyszerek, mint az inotrop hatású milrinon, enoximon, amrinon, olprinon és cilosztazol hatását az anagrelid fokozhatja. * Emberi teljes vérrel végzett in vitro vizsgálatban megállapították, hogy az anagrelid az acetilszalicilsav antiaggregációs hatását additív módon fokozza, de nem szinergizálja. Az essentialis thrombocythaemia (ET) kezelésére ajánlott dózisokban az anagrelid elméletileg potencírozhatja egyéb vérlemezkefunkciót gátló vagy módosító gyógyszerek, pl. az acetilszalicilsav hatását. Anagrelid és acetilszalicilsav ismételt dózisainak együttadása fokozhatja az egyes gyógyszerek thrombocyta-aggregációt gátló hatását az önmagában adott acetilszalicilsavhoz képest. Néhány ET-ben szenvedő, egyidejűleg acetilszalicilsavval és anagreliddel kezelt beteg esetében major vérzések jelentkeztek. Ezért az ET-ban szenvedő betegekre vonatkozó adatok hiánya miatt az anagrelid és az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazásának lehetséges kockázatait a kezelés megkezdése előtt fel kell mérni, különösen olyan betegek esetében, akiknél magas a haemorrhagia kockázata. * Az anagrelid egyes betegeknél bélrendszeri zavarokat idézhet elő és károsan befolyásolhatja a hormonális orális fogamzásgátlók abszorpcióját. Élelmiszer-kölcsönhatások A táplálék késlelteti az anagrelid felszívódását, de számottevően nem módosítja a szisztémás expozíciót. A táplálék hatása a biohasznosulásra nem tekinthető klinikailag relevánsnak az anagrelid alkalmazása szempontjából. Megállapították, hogy a grépfrútlé gátolja a CYP1A2-t és ezért csökkentheti az anagrelid clearance-ét. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem áll rendelkezésre elegendő adat az anagrelid terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert, ezért a Thromboreductin szedése nem ajánlott terhesség idején. Amennyiben az anagrelid alkalmazására terhesség alatt kerül sor, vagy ha a beteg a gyógyszer szedése idején esik teherbe, akkor figyelmeztetni kell őt a magzatot fenyegető esetleges kockázatokra. Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek a Thromboreductin-kezelés során megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Szoptatás Nem ismert, hogy az anagrelid / az anagrelid metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert adatok az anagrelid / az anagrelid metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az anagreliddel való kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység Az anagrelid termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan humán adatok nem állnak rendelkezésre. Hím patkányoknál nem tapasztaltak a reproduktív paraméterekre gyakorolt hatást az anagrelid alkalmazása során. A terápiás tartományt meghaladó dózisokkal kezelt nőstény patkányoknál az anagrelid megzavarta az implantációt (lásd 5.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Járművezetésre vagy gépkezelésre gyakorolt hatásait még nem vizsgálták. A klinikai fejlesztés során gyakran számoltak be szédülésről. A Thromboreductin-t szedő betegeknek nem ajánlott a gépjárművezetés és a gépek kezelése, ha szédülést tapasztalnak. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az anagrelid leggyakoribb mellékhatásai a fejfájás, szívdobogásérzés, oedemák, hányinger, hasmenés, melyek többnyire enyhék és a kezelés során tovább mérséklődnek. Ezek a mellékhatások az anagrelid farmakológiai hatásából (a foszfodieszteráz III gátlásából, lásd 5.1 pont) fakadnak. A napi 0,5-1,0 mg kezdő dózis lassú emelésével ezek a hatások csökkenthetők. A mellékhatások szervrendszerek és az alábbi előfordulási gyakoriságok szerint csoportosítva kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (? 1/10) gyakori (?1/100 - < 1/10) nem gyakori (?1/1000 - < 1/100) ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) nagyon ritka (< 1/10 000) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: anaemia, véraláfutás Nem gyakori: thrombocytopenia, vérzés, bevérzés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: oedema Nem gyakori: testtömeg-növekedés Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: fejfájás Gyakori: vertigo, paraesthesia, álmatlanság Nem gyakori: depresszió, idegesség, szájszárazság, migrén, hypaesthesia Nem ismert: agyi infarctus* Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: látászavarok, conjunctivitis A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: palpitatio, tachycardia, hypertonia Nem gyakori: szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, arrhythmia, szupraventrikuláris tachycardia, kamrai tachycardia, syncope Ritka: pitvarfibrilláció, angina pectoris, myocardialis infarctus*, orthostatikus hypotonia, Prinzmetal angina Nem ismert: torsade de pointes Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: orrvérzés Nem gyakori: pulmonalis hypertensio, dyspnoe, légúti fertőzés Ritka: pleurális effusio, pneumonia, asthma Nem ismert: tüdőfibrózis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hányinger, hasmenés, dyspepsia Nem gyakori: hányás, flatulencia, székrekedés, hasi fájdalom Ritka: gastritis, étvágytalanság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: ekcéma Nem gyakori: alopecia, pruritus Ritka: bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: hátfájás Nem gyakori: myalgia, arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: veseelégtelenség, húgyúti fertőzés Ritka: nycturia Nem ismert: tubulointerstitialis nephritis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka: emelkedett májenzimértékek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtságérzés Nem gyakori: fájdalom, gyengeség Ritka: influenzaszerű tünetek, hidegrázás, rossz közérzet * Agyi infarctus, myocardialis infarctus - lásd 4.4 A kezelés megszakítása és thrombosisveszély. Az anagrelid alábbi mellékhatásairól említést tesz a szakirodalom: Pancytopenia, folyadékvisszatartás, testtömegcsökkenés, konfúzió, amnézia, szomnolencia, koordinációs zavarok, dysarthria, diplopia, cardiomegalia, cardiomyopathia, pericardiális effusio, vazodilatáció, pleurális effusio, pulmonáris hypertensio, tüdőinfiltrációk, allergiás alveolitis, anorexia, pancreatitis, gastrointestinalis vérzés, gastrointestinalis zavarok, colitis, gingiva vérzés, bőrszárazság, a szérum-kreatininszint emelkedése, mellkasi fájdalom, láz, asthenia, impotencia. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb antineoplasztikus szerek, ATC-kód: L01XX35 Hatásmechanizmus Az anagrelid az emberi thrombocytaszám dózisfüggő és szelektív csökkenését okozza, melynek pontos mechanizmusa még nem teljesen ismert. Az anagrelid ciklikus AMP-foszfodieszteráz-III (PDE III) inhibitor. Humán megakaryocytopoiesis in vitro vizsgálatai alapján megállapítást nyert, hogy embernél az anagrelid vérlemezke-képződésre gyakorolt gátló hatása a megakaryocyták érésének késleltetésén, továbbá méretük és ploiditásuk csökkentésén keresztül jut érvényre. Hasonló in vivo hatásokat figyeltek meg kezelt betegekből vett csontvelőmintákban. Farmakodinámiás hatások A szívfrekvenciára és a QTc-intervallumra gyakorolt hatások Az anagrelid kétféle dózisszintjének (0,5 mg-os és 2,5 mg-os egyszeri dózis) a szívfrekvenciára és a QTc-intervallumra gyakorolt hatásait egy kettős vak, randomizált, placebo- illetve aktívkontrollos, keresztezett vizsgálat során értékelték egészséges felnőtt férfiak és nők esetében. A szívfrekvencia dózisfüggő emelkedését figyelték meg az első 12 óra során, amely a maximális koncentrációk kialakulásának időpontja körül érte el a maximumát. Az átlagos szívfrekvenciában bekövetkezett változás az alkalmazást követő 2 óra elteltével érte el maximumát, értéke +7,8 szívverés per perc volt a 0,5 mg-os dózis, és +29,1 szívverés per perc volt a 2,5 mg-os dózis esetén. A szívfrekvencia fokozódásának időszakaiban mindkét dózis mellett az átlagos QTc átmeneti emelkedését figyeltek meg, az átlagos QTcF-ben (Fridericia-féle korrekció) bekövetkezett maximális változás a 0,5 mg-os dózis esetében +5,0 msec volt, amely 2 óra elteltével jelentkezett, a 2,5 mg-os dózis esetében pedig +10,0 msec volt, amely 1 óra elteltével jelentkezett. Az anagrelid terápiás dózisban nem okoz számottevő változást a fehérvérsejtszámban és a véralvadási paraméterekben, de a vörösvértestszámot kismértékben befolyásolja. Magas, a terápiást jóval meghaladó dózisokban alkalmazva az anagrelid gátolja a cAMP foszfodiészteráz III-at és az ADP-t, valamint a kollagén indukálta thrombocyta-aggregációt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át történő alkalmazást követően az anagrelid közel 75%-a szívódik fel a gastrointestinalis traktusból. Egészséges önkénteseknél a maximális plazmaszint eléréséhez szükséges idő (tmax) körülbelül 1,38 óra volt, az eliminációs felezési idő szintén körülbelül 1,38 óra volt. A farmakokinetikai vizsgálat a Thromboreductin esetén késleltetett tmax-ot, valamint csökkent Cmax és AUC-értéket mutatott más anagrelidet tartalmazó gyógyszerrel összehasonlítva. A hatóanyag késleltetett inváziója - ugyanazon aktivitás ellenére - lehet a Thromboreductin eltérő mellékhatásprofiljának oka. Az anagrelid felszívódása a gastrointestinalis traktusból egyidejű étkezéssel késleltethető. A maximális plazmakoncentráció csúcspontja akár 2 órával is késleltethető. Ez a tény nincs jelentős hatással a biohasznosulásra és a klinikai aktivitásra. Eloszlás Az anagrelidnek magas a megoszlási térfogata (12 l/ttkg). A különböző kompartmentekben való megoszlása, valamint a plazmafehérje-kötődés mértéke nem ismert. Biotranszformáció Az anagrelid intenzíven metabolizálódik a májban (elsősorban CYP1A2 által), 3-hidroxianagreliddé alakul, amely tovább metabolizálódik 2-amino-5,6-diklór-3,4-dihidroquinazolinná. A 3-hidroxi-anagrelid, mint az anagrelid, befolyásolja a megakaryopoesist, és még erősebben gátolja a foszfodiészteráz III enzimet. Húsz egészséges felnőttnél vizsgálták egy CYP1A2-induktornak, az omeprazolnak az anagrelid farmakokinetikájára gyakorolt hatását napi egyszeri 40 mg-os dózis több napon keresztül történő bevételét követően. Az eredmények azt mutatták, hogy az omeprazol jelenlétében az anagrelid AUC(0-?) értéke 27%-kal, AUC(0-t) értéke 26%-kal, Cmax értéke pedig 36%-kal csökkent; illetve ugyanezen értékek az anagrelid 3-hidroxi-anagrelid nevű aktív metabolitjánál 13%-kal, 14%-kal, illetve 18%-kal csökkentek. Elimináció C14-gyel jelzett anagrelid adagolása után a radioaktivitás 75%-a a vizelettel választódik ki 6 napon belül, 10%-a pedig a széklettel. Az anagrelid nem akkumulálódik tartós adagolás során sem rövid felezési idejének köszönhetően. Ezt a feltételezést támasztja alá a klinikai tapasztalat is: az anagrelid-kezelés abbahagyását követően a thrombocytaszám 4-8 napon belül a kiindulási értékre tér vissza. Idősek Négy héten keresztül anagreliddel kezelt, mieloproliferatív betegségben szenvedő betegek farmakokinetikai adatait elemezve a plazmaszint hasonló volt a 65 év alatti (n = 16) és a 65 éves vagy idősebb (n = 18) betegek esetében. Gyermekek és serdülők Az essentialis thrombocythaemiában szenvedő, a gyógyszert éhgyomorra alkalmazó gyermekektől és serdülőktől (életkortartomány: 7-16 év) származó farmakokinetikai adatok szerint az anagrelid adagolás normalizált expozíciója, a Cmax és az AUC a felnőttekéhez képest magasabb volt gyermekek/serdülők esetében. Az aktív metabolit esetében is a magasabb expozíció tendenciáját figyelték meg. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt dózis toxicitása Kutyáknál az anagrelid ismételt orális adagolását követően subendocardialis haemorrhagiát és focalis myocardialis necrosist figyeltek meg a hímeknél és a nőstényeknél napi 1 mg/ttkg vagy nagyobb dózisok mellett, és a hímek fokozottabb érzékenységét észlelték. Hím kutyáknál az a dózisszint, amely mellett mellékhatás nem figyelhető meg (no observed effect level - NOEL) (napi 0,3 mg/ttkg) az anagrelid napi 2 mg-os dózisa mellett emberben kialakuló AUC-érték 0,1-szeresének felel meg az anagrelid, 0,1-szeresének a BCH24426 metabolit és 1,6 szeresének az RL603 metabolit tekintetében. Reproduktív toxikológia Termékenység Hím patkányoknál az anagrelid legfeljebb napi 240 mg/ttkg orális dózisai mellett (testfelület alapján a 2 mg/nap dózis több mint 1000-szerese) nem tapasztaltak a termékenységre és a reproduktív teljesítményre gyakorolt hatást. Nőstény patkányoknál napi 30 mg/ttkg alkalmazása mellett a pre- és posztimplantációs veszteség növekedését, valamint az élő embriók átlagos számának csökkenését figyelték meg. Az ezen hatásra vonatkozó NOEL (napi 10 mg/ttkg) az anagrelid napi 2 mg-os dózisa mellett emberben kialakuló anagrelid AUC-értéknél 143-szor, a BCH24426 metabolit AUC-értéknél 12-szer, az RL603 metabolit AUC-értéknél pedig 2-szer magasabb volt. Embryofoetalis fejlődési vizsgálatok Patkányoknál és nyulaknál az anagrelid anyaállatra mérgező dózisaihoz megemelkedett embryoresorptio és magzati mortalitás társult. Egy nőstény patkányokkal végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban az anagrelid ? 10 mg/ttkg per os dózisai a vemhesség időtartamának növekedését idézték elő, aminek nem volt káros hatása. A NOEL dózis (napi 3 mg/ttkg) mellett az anagrelid AUC-értéke 14-szer, a BCH24426 metabolité 2-szer, az RL603 metabolité szintén 2-szer magasabb volt az anagrelid napi 2 mg-os orális dózisának alkalmazása melletti humán AUC-értéknél. Az anagrelid ? 60 mg/ttkg dózisokban elhúzódó ellési időt okozott az anyaállatnál, és fokozta a magzati mortalitást. A NOEL dózis (napi 30 mg/ttkg) mellett az anagrelid AUC-értéke 425-ször, az BCH24426 metabolit AUC-értéke 31-szer, az RL603 metabolité pedig 13-szor magasabb volt az anagrelid napi 2 mg-os orális dózisának alkalmazása melletti humán AUC-értéknél. Mutagén és karcinogén potenciál Az anagrelid genotoxikus potenciáljával kapcsolatos vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen mutagén vagy klasztogén hatást. Egy két évig tartó, patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálat során túlzott farmakológiai hatással összefüggő vagy arra jellemző, nem neoplasticus és neoplasticus elváltozásokat figyeltek meg. Ezen belül a kontrollal összehasonlítva nőtt a mellékvese-phaeochromocytoma aránya, a hímeknél minden dózisszinten (? 3 mg/ttkg/nap), a nőstényeknél pedig legalább 10 mg/ttkg/nap és ezt meghaladó dózis alkalmazásakor. A hímeknél alkalmazott legkisebb dózis (3 mg/ttkg/nap) a napi kétszer 1 mg dózis utáni humán AUC-expozíció 37-szeresének felel meg. Az epigenetikus eredetű, uterus adenocarcinoma a CYP1-család enzimjeinek indukciójával lehet összefüggésben. Ezt azoknál a nőstényeknél figyelték meg, amelyek 30 mg/ttkg/nap dózist kaptak, ami a napi kétszer 1 mg-os dózis utáni humán AUC-expozíció 572-szeresének felel meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 100 db kapszula fehér HDPE tartályban, amely nedvességmegkötő betétet tartalmazó, gyermekbiztos, fehér PP csavaros kupakkal van lezárva. Egy tartály dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vontakozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi- kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH Leopold-Ungar-Platz 2 1190 Vienna Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-9545/01 100× HDPE tartály 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. április 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. március 16. 10 OGYÉI/41400/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem áll rendelkezésre elegendő adat az anagrelid terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert, ezért a Thromboreductin szedése nem ajánlott terhesség idején. Amennyiben az anagrelid alkalmazására terhesség alatt kerül sor, vagy ha a beteg a gyógyszer szedése idején esik teherbe, akkor figyelmeztetni kell őt a magzatot fenyegető esetleges kockázatokra. Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek a Thromboreductin-kezelés során megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Szoptatás Nem ismert, hogy az anagrelid / az anagrelid metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert adatok az anagrelid / az anagrelid metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az anagreliddel való kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység Az anagrelid termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan humán adatok nem állnak rendelkezésre. Hím patkányoknál nem tapasztaltak a reproduktív paraméterekre gyakorolt hatást az anagrelid alkalmazása során. A terápiás tartományt meghaladó dózisokkal kezelt nőstény patkányoknál az anagrelid megzavarta az implantációt (lásd 5.3 pont). | 
