Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg/ml vinorelbin (tartarát formájában) Injekciós üvegenként 10 mg vinorelbint tartalmaz (tartarát formájában) 1 ml, oldatos infúzióhoz való koncentrátumban. Injekciós üvegenként 50 mg vinorelbint tartalmaz (tartarát formájában) 5 ml, oldatos infúzióhoz való koncentrátumban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A vinorelbin a következő kórképek kezelésére javallt: - nem kissejtes tüdőkarcinóma (III. vagy IV. stádium); - metasztatikus (IV-es stádiumú) emlőkarcinómában monoterápiaként, amikor az antraciklin- és taxán-tartalmú kemoterápia nem volt sikeres vagy nem alkalmazható. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Kizárólag intravénás infúzióként adható megfelelő feloldás után! A Vinorelbin Sandoz kizárólag kemoterápiában kellő tapasztalattal rendelkező orvos közreműködésével adható. Intrathecalis adása akár fatális kimenetelű is lehet! A gyógyszer alkalmazására és kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A Vinorelbin Sandoz 20-50 ml fiziológiás sóoldattal vagy 50 mg/ml-es (5%) glükóz-oldattal hígítva lassú bolus injekció formájában (5-10 perc alatt) vagy rövid (20-30 perces) infúzióban - 125 ml fiziológiás sóoldattal vagy 50 mg/ml-es (5%) glükóz-oldattal történt hígítás után (20-30 perc alatt) - adható. A beadást követően a vénát mindig át kell öblíteni legalább 250 ml izotóniás oldattal. Nem kissejtes tüdőkarcinóma: Monoterápiában a szokásos dózis 25-30 mg/m2, hetente egyszer. Polikemoterápiában az adagolási séma a protokoll függvénye. A normál dózis (25-30 mg/m2) alkalmazható, de ritkábban kell adagolni: pl. háromhetente, a ciklus első, és ötödik vagy első és nyolcadik napján, a protokoll szerint. Előrehaladott vagy metasztatikus emlőkarcinóma: Szokásos dózisa 25-30 mg/m2 hetente egyszer. Az egy alkalommal beadható maximális tolerálható dózis: 35,4 mg/testfelület m2. Alkalmazása időseknél A klinikai tapasztalat során a terápiára reagáló betegek aránya tekintetében nem mutattak ki számottevő különbségeket az idős betegek között, bár néhány ilyen betegnél a fokozott érzékenységet nem lehet kizárni. Az életkor nem változtatja meg a vinorelbin farmakokinetikáját. Gyermekek és serdülők Biztonságosságát és hatékonyságát gyermekeknél nem igazolták, ezért adása gyermekeknek és serdülőknek nem javasolt. Májkárosodásban szenvedő betegek Közepesen súlyos, ill. súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a vinorelbin farmakokinetikája nem változott. Ennek ellenére óvintézkedésként, 20 mg/m2 csökkentett dózis alkalmazása és a hematológiai paraméterek gondos ellenőrzése ajánlott a súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Mivel a vesén keresztül történő kiválasztás csak kismértékű, vesekárosodás fennállása esetén farmakokinetikai szempontok alapján nem indokolt a vinorelbin dózisának csökkentése (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy más vinka-alkaloiddal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Neutrophil granulocytaszám <1500/mm3, vagy súlyos, jelenleg vagy nemrégiben (2 héten belül) fennálló fertőzés. - Thrombocytaszám kevesebb, mint 100 000/mm3 - A szoptatást a vinorelbin-kezelés alatt fel kell függeszteni (lásd 4.6 pont.) - Egyidejű alkalmazása sárgaláz elleni védőoltással (lásd.4.5 pont) Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Különleges figyelmeztetések A Vinorelbin Sandoz kizárólag kemoterápiában jártas orvos felügyelete alatt adható be. Kizárólag intravénás alkalmazásra. A kezelést szoros hematológiai monitorozás mellett kell végezni (hemoglobinszint-, leukocyta-, neutrofil granulocyta-, illetve thrombocytaszám-meghatározás minden egyes új infúzió előtt), mivel a hemopoetikus rendszer gátlása a vinorelbin-kezelés legnagyobb kockázata. Az adagolást a hematológiai állapot alapján kell meghatározni. * A neutropenia - ami nem kumulatív jellegű, és a legalacsonyabb szintjét az adagolás megkezdése után 7-14 nappal éri el, és ezt követően gyorsan, 5-7 napon belül rendeződik - a legfontosabb dózislimitáló mellékhatás. Ha a neutrophil szám <1500/mm3, vagy a trombocytaszám 100 000/mm3 alatti, a kezelést a normál értékek helyreállásáig fel kell függeszteni. * Ha a betegnél fertőzésre utaló jelek vagy tünetek tapasztalhatók, ezt azonnal ki kell vizsgálni. * Az interstitialis tüdőbetegség gyakoribb előfordulásáról számoltak be a japán populációnál. Erre a betegpopulációra fokozott figyelmet kell fordítani. Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések * Különleges elővigyázatosság javasolt azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében iszkémiás szívbetegség szerepel (lásd 4.8 pont). * A vinorelbin farmakokinetikája nem változik közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az ennél a betegcsoportnál történő dózismódosítással kapcsolatban lásd a 4.2 pontot. * Nincs farmakokinetikai oka annak, hogy vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkentsék a vinorelbin dózisát, mert alacsony a renális kiválasztás mértéke. Lásd 4.2 pont. * A Vinorelbin Sandoz sugárterápiával egyidejűleg nem adható, ha a radioterápia a máj területét is érinti. * A Vinorelbin Sandoz-nak nem szabad a szemmel érintkeznie, mert súlyos irritáció, sőt corneafekély kialakulásának a kockázatával is számolhatunk, ha a szert nyomás alatt porlasztják. Amennyiben ez mégis megtörténik, a szemet azonnal fiziológiás sóoldattal át kell mosni, és szemészhez kell fordulni. * A CYP3A4 enzim erős inhibitorai vagy induktorai befolyásolhatják a vinorelbin koncentrációját, ezért elővigyázatosság ajánlott (lásd 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, azonban a vinorelbin farmakodinámiás tulajdonsága alapján nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal a gyógyszer néhány mellékhatását figyelembe véve a vinorelbinnel kezelt betegeknél elővigyázatosság szükséges. 4.9 Túladagolás Tünetek A vinorelbinnel való túladagolás csontvelő hypoplasiát okozhat, amihez néha fertőzés, láz, paralyticus ileus társulnak. Kezelés Általános szupportív kezelés, beleértve a vértranszfúziót, növekedési faktorok adását és széles spektrumú antibiotikummal történő kezelést, amikor azt az orvos szükségesnek ítéli. Antidotum Vinorelbin túladagolás esetére nincs ismert antidotum. Kölcsönhatás4.5 pont Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók) és kombinációja fenitoinnal (mint minden citotoxikummal) és itrakonazollal (mint minden vinka-alkaloiddal) nem ajánlott. * Élő attenuált vakcinával a készítmény együttes alkalmazása általában nem ajánlott és különösen ellenjavallt a sárgaláz elleni vakcinával. * A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 3 hónapig azt követően. A terhességre, szoptatásra és fertilitásra vonatkozó információkat lásd a 4.6 pontban. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Minden citotoxikus szernél gyakran előforduló interakciók: A tumoros betegségekben tapasztalható fokozott trombózisveszély miatt gyakran alkalmaznak antikoaguláns terápiát. Amennyiben a beteg orális antikoaguláns-kezelése mellett döntenek, az INR (International Normalised Ratio) gyakoribb ellenőrzése javasolt a véralvadási betegségek jelentős, egyénenkénti eltérései, illetve az orális antikoagulánsok, valamint a daganatellenes kemoterápia esetleges interakciója miatt. * Egyidejű alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz vakcina: fennáll a fatális generalizált oltási betegség kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). * Egyidejű alkalmazás nem ajánlott: Élő, gyengített vakcinák (a sárgaláz elleni vakcinára vonatkozó információkat lásd az "Egyidejű alkalmazás ellenjavallt" c. résznél): fennáll a generalizált és akár fatális, oltási betegség kialakulásának veszélye. Ez a kockázat fokozott azoknál, akik meglévő betegségük következtében már immunszupprimált állapotban vannak. Inaktivált vakcina alkalmazása javasolt, ha ilyen létezik (pl. poliomyelitis) (lásd 4.4 pont). Fenitoinnal történő egyidejű alkalmazás során fennáll a konvulziók exacerbatiojának kockázata a fenitoin, citotoxikum által előidézett csökkent gastrointestinalis felszívódása következtében, illetve a citosztatikum hatásának csökkenése is bekövetkezhet a fenitoin által megnövelt májmetabolizmus miatt. Ez a kombináció nem ajánlott. * Egyidejű alkalmazáskor kellő megfontolás javasolt: Ciklosporin, takrolimusz: figyelembe kell venni a lymphoproliferatio kockázatával járó nagymértékű immunszuppressziót. A vinka-alkaloidokra jellemző interakciók: * Egyidejű alkalmazás nem ajánlott: Itrakonazol: a csökkent májmetabolizmus miatt fokozott a vinka-alkaloidok neurotoxicitása. * Egyidejű alkalmazáskor kellő megfontolás javasolt: Mitomicin C: a bronchospamus és dyspnoe kockázata fokozódik, ritkán interstitialis pneumonitist figyeltek meg. Mivel a vinka-alkaloidok a P-glikoprotein ismert szubsztrátjai, ezért specifikus vizsgálat hiányában elővigyázatosság szükséges, ha a vinorelbint ennek a membrántranszport-fehérjének erős modulátoraival kombinálják. A vinorelbinre jellemző interakciók: A vinorelbint más ismert csontvelőtoxikus készítményekkel együtt alkalmazva valószínűleg növekedhetnek a mieloszuppresszív mellékhatások. A vinorelbin metabolizációjában a CYP3A4 enzim játssza a legfőbb szerepet, így azon gyógyszerekkel történő kombinációja, melyek indukálják (pl. fenitoin, fenobarbitál, rifampicin, karbamazepin, Hypericum perforatum) vagy gátolják (pl. itrakonazol, ketokonazol, HIV-proteáz-gátlók, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon) ezt az izoenzimet, csökkenthetik vagy növelhetik a vinorelbin koncentrációját a vérben. Nem jön létre farmakokinetikai interakció, amikor a vinorelbint több kezelési cikluson keresztül ciszplatinnal kombinálva (nagyon gyakori kombináció) alkalmazzák. A vinorelbin-ciszplatin kombinációs terápiában részesülő betegeknél azonban a granulocytopenia gyakoribb előfordulásáról számoltak be, mint azoknál, akik csak vinorelbint kaptak. A 3/4-es fokozatú neutropenia gyakoribb előfordulásáról számoltak be, amikor intravénás vinorelbint és lapatinibet alkalmaztak együtt egy I. fázisú klinikai vizsgálatban. Ebben a vizsgálatban az intravénás vinorelbin 3 hetes kezelési sémában ajánlott dózisa 22,5 mg/m2 volt az 1. és a 8. napon, naponta 1000 mg lapatinibbel kombinálva. Ezt a kombinációt kellő körültekintéssel kell alkalmazni. 6.2 Inkompatibilitások * A Vinorelbin Sandoz hígításához tilos lúgos kémhatású oldatot használni, a kicsapódás kockázata miatt. * A Vinorelbin Sandoz kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az egyedi eseteknél gyakrabban jelentett nemkívánatos hatások az alábbiakban, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriságok definíció szerint: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a következők voltak: neutropeniával, anaemiával járó csontvelő-depresszió, neurológiai rendellenességek, az émelygéssel, hányással, a szájüreg nyálkahártyájának gyulladásával és székrekedéssel járó gyomor-bélrendszeri toxicitás, a májfunkciós tesztek eredményeinek átmeneti emelkedése, alopecia és helyi visszérgyulladás. A MedDRA szabályainak megfelelően a forgalomba hozatal után észlelt további mellékhatások is felsorolásra kerültek "Nem ismert" gyakorisággal. A toxicitási kritériumok WHO osztályozása (1-es fokozat=G1; 2-es fokozat=G2; 3-as fokozat=G3, 4-es fokozat=G4; 1-4-es fokozat=G1-4; 1-2-es fokozat=G1-2; 3-4-es fokozat=G3-4) került alkalmazásra a reakciók leírása során. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: A szervezet különböző területeit (légutak, húgyutak, gasztrointesztinális rendszer) érintő bakteriális, vírusos, vagy gombás fertőzések, amelyek enyhék vagy közepesen súlyosak, és megfelelő kezelés hatására általában reverzibilisek. Nem gyakori: Súlyos sepsis egyéb szervi elégtelenséggel. Septicaemia. Nagyon ritka: Szövődményes septicaemia, amely esetenként fatális kimenetelű. Nem ismert: Neutropeniás sepsis, neutropeniás fertőzés (G3-4). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Csontvelő-depresszió, ami elsősorban neutropeniát okoz (G3: 24,3%; G4: 27,8%), 5-7 napon belül reverzibilis és idővel nem kumulatív. Anaemia (G3-4: 7,4%). Gyakori: Thrombocytopenia (G3-4: 2,5%) kialakulhat, ritkán súlyos. Nem ismert: Lázas neutropenia, pancytopenia, leukopenia (G1-4). Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Allergiás reakciók (bőrreakciók, légzőszervi reakciók). Nem ismert: Szisztémás allergiás reakciók, mint pl. az anafilaxia, anafilaxiás sokk, ill. anafilaktoid típusú reakciók. Endokrin betegségek és tünetek Nagyon ritka: Nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció (SIADH). Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka: Súlyos hyponatraemia. Nem ismert Anorexia. Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Idegrendszeri rendellenességek (G3-4: 2,7%), beleértve a mély ínreflexek kiesését. Az alsó végtagok gyengeségéről számoltak be, hosszú távú kemoterápiás kezelést követően. Nem gyakori: Súlyos paraesthesia szenzoros és motoros tünetekkel (G3-4: <3%). Ezek a tünetek általában reverzibilisek, amikor a kezelést befejezik. Ritka: Az autonóm idegrendszeri hatások intestinalis paresist és székrekedést okoznak. Ritkán paralitikus ileus (<3%) alakulhat ki (lásd még "Emésztőrendszeri betegségek és tünetek"). Nagyon ritka: Nem ismert: Guillain-Barré-szindróma. Fejfájás, szédülés, ataxia, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka: Iszkémiás szívbetegség, pl. angina pectoris, EKG eltérések, myocardialis infarctus, mely esetenként fatális is lehet. Nagyon ritka: Nem ismert: Tachycardia, paplitatio és szívritmuszavarok. Szívelégtelenség. Érrendszeri zavarok Nem gyakori Hypotonia, hypertonia, kipirulás és perifériás hidegérzet. Ritka Súlyos hypotonia, kollapszus. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: Dyspnoe, bronchospasmus (mint más vinka-alkaloiddal való kezelésnél). Ritka: Nem ismert: Interstitialis tüdőbetegség (esetenként fatális). Köhögés (G1-2), pulmonalis embolia. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Obstipatio (G3-4: 2,7%) (amelyből ritkán paralitikus ileus is kialakulhat), vinorelbin monoterápiában, és kombinációs terápiában (G3-4: 4,1%) egyaránt. Hányinger, hányás, (G1-2: 30,4% és G3-4: 2,2%). Antiemetikus terápia csökkentheti ezeket a nemkívánatos hatásokat. Stomatitis (G1-4: 15% vinorelbin monoterápiában), oesophagitis. Gyakori: Hasmenés (általában enyhe vagy közepes fokú). Ritka: Nem ismert: Pancreatitis. Paralitikus ileus (lásd még "Idegrendszeri betegségek és tünetek"), a normális bélmotilitás helyreállása után a vinorelbin-kezelés folytatható. Hasi fájdalom, emésztőrendszeri vérzés. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori: Nem ismert: Kóros májfunkciós értékek (emelkedett összbilirubinszint, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz, glutamát-piruvát-transzamináz) (G1-2) melyek klinikai tüneteket nem okoztak (bilirubin, alkalikus foszfatáz, GOT 27,6%-os emelkedése és 29,3%-os GPT-emelkedés) Májkárosodás. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Általában enyhe fokú alopecia előfordulhat (G3-4: 4,1% vinorelbin monoterápiában). Ritka: Bőrreakciók (generalizált bőrreakciók), mint kipirosodás, pruritus, urticaria. Nem ismert Palmaris-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, bőr hyperpigmentatio (szerpentinszerű supravenosus hyperpigmentatio). A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Myalgia, arthralgia, beleértve az állkapocs fájdalmát. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: Emelkedett kreatininszint. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók lehetnek erythema, égő fájdalom, a véna elszíneződése és lokális phlebitis (G3-4: 3,7% lehet vinorelbin monoterápia esetén). Gyakori: Fáradtság, láz, különféle helyeken jelentkező fájdalom, beleértve a mellkasi, ill. a tumor helyén jelentkező fájdalmat, asthenia. Ritka: Nem ismert: Necrosis az injekció beadásának helyén. Az intravénás kanül vagy katéter megfelelő behelyezésével és a véna kellő átöblítésével ezek a hatások csökkenthetők. Hidegrázás (G1-2). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szer (vinka alkaloidok) ATC kód: L01CA04 A vinorelbin egy, a vinka alkaloidok családjába tartozó citosztatikum. A vinorelbin gátolja a tubulin polimerizációját és főleg a mitotikus mikrotubulusokhoz kötődik, az axonok mikrotubulusaira csak nagy koncentrációban hat. A vinorelbin tubulin-spiralizáló hatása kisebb, mint a vinkrisztiné. A vinorelbin a mitózis G2-M fázisát gátolja, ami sejtelhalást idéz elő az interfázisban, illetve az azt követő mitózis során. A vinorelbin biztonságosságát és hatékonyságát gyermekeknél nem állapították meg. Két olyan II. fázisú, egykarú vizsgálatra került sor, amibe 33 és 46, rekurrens szolid tumorban (rabdomioszarkóma, egyéb lágyszöveti szarkóma, Ewing szarkóma, liposzarkóma, synovialis szarkóma, fibroszarkóma, központi idegrendszeri daganatok, oszteoszarkóma, neuroblasztóma) szenvedő gyermeket vontak be és 30-33,75 mg/m2 dózisok mellett 3 hetes periódusokban a kezelés 1. és 8. napján adva, vagy 8 hétig tartó kezelés esetén 6 héten keresztül hetente alkalmazva nem észleltek említésre méltó klinikai hatást. A toxicitás a felnőtt betegeknél jelentetthez hasonló volt (lásd 4.2 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Intravénás adás után a vér koncentráció-idő profilja három exponenciális eliminációs görbével jellemezhető. A terminális felezési idő általában 40 óra volt. A vér clearance magas, hasonló a máj vérátáramlásához, átlagosan 0,72 l/óra/ttkg volt (0,32-1,26 l/óra/ttkg intervallumban), míg a megoszlási térfogat steady state állapotban magas, átlagosan 21,2 l/ttkg volt, kiterjedt szöveti megoszlás jeleit mutatva. A plazmafehérjékhez való kötődés gyenge (13,5%), de erősen kötődik a vérsejtekhez, különösen a thrombocytákhoz (78%). Az intravénásan beadott vinorelbin farmakokinetikája egészen 45 mg/m2 dózisig lineáris. A vinorelbint főleg a CYP3A4 enzim metabolizálja, és a legfontosabb metabolit a 4-O-deacetil-vinorelbin. A vesén át történő kiválasztás alacsony (kevesebb mint 20%) és főleg az anyavegyületből áll. Mind a metabolitok, mind a változatlan vinorelbin legfontosabb eltávolítási útja a biliáris kiválasztás. A vesekárosodás hatását a vinorelbin diszpozíciójára nem vizsgálták, de a kismértékű renális kiválasztás nem teszi szükségessé a dózis csökkentését. A májmetasztázisos betegeknél a vinorelbin átlagos clearance változása csak akkor mutatkozik, ha a máj több mint 75%-a érintett. Hat daganatos beteget mérsékelt májfunkciós zavarral (a normálérték felső határát kevesebb mint kétszer meghaladó bilirubin- ill. kevesebb mint 5-ször meghaladó aminotranszferáz szint) 25 mg/m2, valamint 8 daganatos beteget súlyos májfunkciós zavarral (a normálérték felső határát több mint kétszer meghaladó bilirubin- ill. több mint 5-ször meghaladó aminotranszferáz szint) 20 mg/m2 dózissal kezeltek. Mindkét kezelt csoportban a mért átlagos teljes clearance értékek hasonlóak voltak a normál májfunkciójú betegek clearance-éhez. Ezek az adatok azonban nem reprezentatívak ezért azoknál a betegeknél, akiknél súlyos májbetegség következtében csökkent a gyógyszer kiválasztása, a hematológiai paraméterek gondos monitorozása mellett fokozott elővigyázatosságra van szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ezért pontos dózisajánlás nem adható mivel a metabolikus károsodás potenciális hatása nem ismert. Szoros összefüggést találtak a vér expozíció és a leukocyta-, illetve polinukleáris leukocytaszám csökkenése között. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Mutagén és karcinogén potenciál Állatkísérletekben a vinorelbin aneuploidiát és poliploidiát okozott. Feltételezhető, hogy a vinorelbin ember estében is genotoxikus (aneuploidiát és poliploidiát okozhat). Az egérrel és patkánnyal végzett karcinogenitási vizsgálat negatív volt, de csak kis dózisokat vizsgáltak. Reproduktív toxicitás Reprodukciós állatkísérletekben szubterápiás dózisoknál hatásokat észleltek. Embryo- és foetotoxicitást figyeltek meg úgy, mint az intrauterin növekedés retardatióját és késői csontosodást. Anyai toxikus dózisok mellett teratogenitást (csigolyák fúzióját, hiányzó bordákat) észleltek. Továbbá csökkent a spermatogenesis és a prostata- és ondóhólyag-váladék, de patkányoknál a fertilitás nem csökkent. Biztonságossági farmakológia Kutyákkal és majmokkal végzett biztonsági farmakológiai vizsgálatok nem mutattak cardiovascularis toxicitást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Fluorpolimer bevonatú gumidugóval ellátott színtelen I-es típusú injekciós üveg, dobozban. Az injekciós üvegek alumíniumkupakkal vannak lezárva. 1 ml-es (10 mg vinorelbin) és 5 ml-es (50 mg vinorelbin) injekciós üvegek. Csomagolás: 1×1 ml, 5×1 ml és 10×1 ml 1×5 ml, 5×5 ml és 10×5 ml Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Vinorelbin Sandoz koncentrátum oldatos infúzióhoz hígítását és beadását kizárólag ezen a területen jártas személy végezheti. Alkalmas biztonsági felszerelés, eldobható kesztyű, arcmaszk, és eldobható kötény viselése kötelező. A kifolyt vagy kiszivárgott oldatot fel kell törölni. Szigorúan kerülni kell a készítmény szemmel való érintkezését. Ha ilyen előfordul, a szemet azonnal mossa ki fiziológiás sóoldattal, majd forduljon szemészhez. Befejezéskor minden szennyezett felületet alaposan le kell tisztítani és kezet, ill. arcot kell mosni. Nincs inkompatibilitás a Vinorelbin Sandoz és az I-es típusú injekciós üvegek, a PVC ill. PVC-ből készült infúziós szerelékek között. A Vinorelbin Sandoz vagy lassú bolus (5-10 perces) injekcióban - 20-30 ml fiziológiás sóoldattal vagy 50 mg/ml-es (5%) glükóz-oldattal történt hígítás után - vagy rövid (20-30 perces) infúzióban - 125 ml fiziológiás sóoldattal vagy 50 mg/ml-es (5%) glükóz-oldattal történt hígítás után - adható be. Beadás után a vénát mindig át kell öblíteni legalább 250 ml izotóniás oldattal. A Vinorelbin Sandoz kizárólag intravénásan adható be. Nagyon fontos az injekció beadását megelőzően ellenőrizni, hogy a vénás kanül a véna lumenében legyen. Ha a Vinorelbin Sandoz a véna körüli szövetekbe kerül súlyos irritációt okozhat. Ilyen esetben a gyógyszer adását azonnal fel kell függeszteni, a vénát fiziológiás sóoldattal átöblíteni és a visszamaradó dózist egy másik vénán keresztül kell beadni. Extravasatio esetén intravénás glükortikoid adandó a phlebitis kockázatának csökkentésére. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II/3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti járóbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2?C - 8?C). Nem fagyasztható. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan csomagolásban: 3 év Felbontott csomagolás: Felbontás után a készítményt azonnal fel kell használni, a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Hígított készítmény felhasználhatósági időtartama: A kémiai és fizikai stabilitást 0,9%-os NaCl-oldattal vagy 5%-os glükóz-oldattal történő hígítás után 0,5 mg/ml és 3 mg/ml koncentrációkban 28 napon át 2?C - 8?C között, fénytől védve igazolták. Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami általában nem haladhatja meg a 24 órát 2°C - 8°C közötti tárolás esetén, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. Magyarország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nők körében történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a vinorelbinnel kapcsolatban. Reproduktív állatkísérletekben, a vinorelbin embrió- és magzatelhalást okozott, valamint teratogén hatásúnak bizonyult (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletes vizsgálatok és a gyógyszer farmakológiai hatása alapján fennáll az embrionális és foetalis abnormitások kialakulásának kockázata. Terhesség alatt ezt a készítményt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha az indikációban várt egyéni előnyök egyértelműen felülmúlják a potenciális kockázatokat. Ha a kezelés alatt terhesség következik be, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő kockázatokról és gondoskodni kell a megfelelő monitorozásáról. A genetikai tanácsadás lehetőségét is meg kell fontolni. Fogamzóképes nők: A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Vinorelbin Sandoz-kezelés alatt és legalább 3 hónapig azt követően és tájékoztatni kell a kezelőorvosukat, amennyiben teherbe esnek. Szoptatás Nem ismert, hogy a vinorelbin kiválasztódik-e az anyatejbe. A vinorelbin anyatejjel való kiválasztását állatkísérletekben nem vizsgálták. Az anyatejbe való átjutás lehetősége ezért nem kizárt, emiatt a szoptatást a Vinorelbin Sandoz-kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni (lásd 4.3 pont). Termékenység A vinorelbin genotoxikus hatású lehet. Ezért vinorelbin-terápiában részesülő férfiaknak a kezelés alatt és annak befejezése után minimum 3 hónapig nem tanácsos a gyermeknemzés. A terápia megkezdése előtt a spermakonzerválás lehetőségét meg kell fontolni, mivel a vinorelbin-terápia irreverzibilis infertilitást okozhat. | 
