Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Transzdermális tapasz Fentanyl-ratiopharm 25 mikrogramm/h transzdermális tapasz Áttetsző és színtelen tapasz, melynek hátlapján "fentanyl 25 µg/h" kék felirat található. Fentanyl-ratiopharm 50 mikrogramm/h transzdermális tapasz Áttetsző és színtelen tapasz, melynek hátlapján "fentanyl 50 µg/h" kék felirat található. Fentanyl-ratiopharm 75 mikrogramm/h transzdermális tapasz Áttetsző és színtelen tapasz, melynek hátlapján "fentanyl 75 µg/h" kék felirat található. Fentanyl-ratiopharm 100 mikrogramm/h transzdermális tapasz Áttetsző és színtelen tapasz, melynek hátlapján "fentanyl 100 µg/h" kék felirat található. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Fentanyl-ratiopharm 25 mikrogramm/h transzdermális tapasz Minden egyes tapaszból 25 mikrogramm fentanil szabadul fel óránként. Egy 7,5 cm2 felületű tapasz 4,125 mg fentanilt tartalmaz. Fentanyl-ratiopharm 50 mikrogramm/h transzdermális tapasz Mindes egyes tapaszból 50 mikrogramm fentanil szabadul fel óránként. Egy 15 cm2 felületű tapasz 8,25 mg fentanilt tartalmaz. Fentanyl-ratiopharm 75 mikrogramm/h transzdermális tapasz Minden egyes tapaszból 75 mikrogramm fentanil szabadul fel óránként. Egy 22,5 cm2 felületű tapasz 12,375 mg fentanilt tartalmaz. Fentanyl-ratiopharm 100 mikrogramm/h transzdermális tapasz Minden egyes tapaszból 100 mikrogramm fentanil szabadul fel óránként. Egy 30 cm2 felületű tapasz 16,5 mg fentanilt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tapadó réteg Poliakrilát tapadó réteg Hátlap Polipropilén fólia Kék jelölőfesték Hatóanyag-leadó réteg Polietilén-tereftalát fólia (szilikonizált) Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek: A Fentanyl-ratiopharm olyan súlyos krónikus fájdalom kezelésére javallott, amely folyamatos, hosszan tartó opioid alkalmazást igényel Gyermekek: A súlyos krónikus fájdalom hosszú távú kezelése 2 éves kortól, opioid-kezelést kapó gyermekeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Fentanyl-ratiopharm adagját egyénileg kell megállapítani a beteg állapota alapján, amit az alkalmazás után rendszeres időközönként újra kell értékelni. A legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. A tapaszokat úgy tervezték, hogy óránként körülbelül 12, 25, 50, 75, illetve 100 mikrogramm fentanilt juttassanak a szisztémás keringésbe, ami sorrendben megközelítőleg naponta 0,3 mg, 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, illetve 2,4 mg fentanilnek felel meg. A kezdő adag megválasztása A Fentanyl-ratiopharm megfelelő kezdő adagjának a beteg aktuális opioid használatán kell alapulnia. A Fentanyl-ratiopharm alkalmazása az opioid toleranciát mutató betegeknél ajánlott. Egyéb tényezők, melyeket figyelembe kell venni, a beteg aktuális általános állapota és egészségi állapota, beleértve a testméretet, az életkort és a legyengülés mértékét, valamint az opioid tolerancia fokát. Felnőttek Opioid-toleráns betegek Az opioid-toleráns betegek oralis vagy parenteralis opioidokról Fentanyl-ratiopharm tapaszra történő átállításához olvassa el az ekvianalgetikus dózis átszámítása részt alább. Az adagot a terápiás választól és a kiegészítő analgetikum igénytől függően szükség szerint 12 vagy 25 mikrogramm/óra mennyiséggel lehet emelni vagy csökkenteni, a legalacsonyabb megfelelő Fentanyl-ratiopharm adag eléréséig. Opioiddal korábban nem kezelt betegek Az opioiddal korábban nem kezelt betegeknél a transzdermális útvonal rendszerint nem javasolt. Alternatív alkalmazási módokat (oralis, parenteralis) kell mérlegelni. A túladagolás megelőzése érdekében javasolt, hogy az opioiddal korábban nem kezelt betegek kis dózisú, azonnali hatóanyagleadású opioidokat (például morfint, hidromorfont, oxikodont, tramadolt és kodeint) kapjanak, amelyeket 12 mikrogramm/óra vagy 25 mikrogramm/óra felszabadulási sebességű Fentanyl-ratiopharm-nak megfelelő ekvianalgetikus adag eléréséig kell titrálni. Ezután a betegek átállíthatók Fentanyl-ratiopharm-ra. Olyan körülmények között, amikor az oralis opioidok elkezdését nem tartják lehetségesnek, és az opioiddal korábban nem kezelt betegeknél a Fentanyl-ratiopharm-ot tartják az egyetlen megfelelő terápiás lehetőségnek, kizárólag a legalacsonyabb kezdő adag (azaz a 12 mikrogramm/óra) mérlegelendő. Ilyen körülmények között a beteget szorosan monitorozni kell. Fennáll a súlyos vagy életveszélyes hypoventilatio lehetősége, még akkor is, ha az opioiddal korábban még nem kezelt betegeknél kezdeti kezelésként a legalacsonyabb Fentanyl-ratiopharm dózist alkalmazzák (lásd 4.4 és 4.9 pont). Az ekvianalgéziás potenciál átszámítása Az aktuálisan opioid fájdalomcsillapítókat alkalmazó vagy kapó betegeknél a Fentanyl-ratiopharm kezdő adagjának a korábbi opioid napi adagján kell alapulnia. A Fentanyl-ratiopharm megfelelő kezdő dózisának kiszámításához az alábbi lépéseket kell követni: 1. Számítsa ki a jelenleg használt opioid 24 órás dózisát (mg/nap). 2. Az így kapott mennyiséget az 1. táblázatban található szorzótényezők segítségével számítsa át a megfelelő alkalmazási mód esetén megadott, 24 órás ekvianalgetikus oralis morfin adagra. 3. A számított 24 órás ekvianalgetikus morfin adagnak megfelelő Fentanyl-ratiopharm adagot a 2. és 3. dózis átszámítási táblázat segítségével kell meghatározni, az alábbiak szerint: a) az opioidcserét igénylő vagy a klinikailag kevésbé stabil felnőtt betegek esetén a 2. táblázatot kell használni (az oralis morfinról transzdermális fentanilra történő átszámítási arány megközelítőleg 150:1). b) a stabil és jól tolerált opioid adagolási rendet kapó stabil felnőtt betegek esetén a 3. táblázatot kell használni (az oralis morfinról transzdermális fentanilra történő átszámítási arány megközelítőleg 100:1) 1. táblázat: Átszámítási táblázat - A korábbi opioid napi adag 24 órás ekvianalgetikus oralis morfin adagra történő átszámításához szükséges szorzótényezők (mg/nap korábbi opioid x szorzótényező = 24 órás ekvianalgetikus oralis morfin adag) Korábbi opioid Az alkalmazás módja Szorzótényező morfin oralis 1a parenteralis 3 buprenorfin sublingualis 75 parenteralis 100 kodein oralis 0,15 parenteralis 0,23b diamorfin oralis 0,5 parenteralis 6b fentanil oralis - parenteralis 300 hidromorfon oralis 4 parenteralis 20b ketobemidon oralis 1 parenteralis 3 levorfanol oralis 7,5 parenteralis 15b metadon oralis 1,5 parenteralis 3b oxikodon oralis 1,5 parenteralis 3 oximorfon rectalis 3 parenteralis 30b petidin oralis - parenteralis 0,4b tapentadol oralis 0,4 parenteralis - tramadol oralis 0,25 parenteralis 0,3 a A morfin oralis/im. potenciálja a krónikus fájdalomban szenvedő betegekkel szerzett klinikai tapasztalaton alapul. b Egyszeri dózisokkal végzett vizsgálatok alapján, ahol a relatív potenciál meghatározása érdekében a felsorolt hatóanyagok im. adagját morfinnal hasonlították össze. Az oralis adagok a parenteralis alkalmazási módról oralisra történő váltásakor ajánlott adagok. Hivatkozás: Átvéve: 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84 95 és 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2010:1-15. 2. táblázat: A Fentanyl-ratiopharm javasolt kezdő adagja a morfin napi oralis adagján alapul (az opioidcserét igénylő vagy a klinikailag kevésbé stabil betegek esetén: az oralis morfinról transzdermális fentanilra történő átszámítási arány megközelítőleg 150:1)1 Oralis 24 órás morfin (mg/nap) Fentanyl-ratiopharm adagolás mikrogramm/óra) <90 90-134 12 25 135-224 50 225-314 75 315-404 100 405-494 125 495-584 150 585-674 175 675-764 200 765-854 225 855-944 250 945-1034 275 1035-1124 300 1 A klinikai vizsgálatokban az oralis morfinnak ezeket a napi dózistartományait használták a transzdermalis fentanil tapaszra történő átszámítás alapjául. 3. táblázat: A Fentanyl-ratiopharm javasolt kezdő adagja a morfin napi oralis adagján alapul (a stabil és jól tolerált opioid kezelést kapó betegek esetén: az oralis morfinról transzdermális fentanilra történő átszámítási arány megközelítőleg 100:1) Oralis 24 órás morfin (mg/nap) Fentanyl-ratiopharm adagolás (mikrogramm/óra) ?44 12 45-89 25 90-149 50 150-209 75 210-269 100 270-329 125 330-389 150 390-449 175 450-509 200 510-569 225 570-629 250 630-689 275 690-749 300 A Fentanyl-ratiopharm maximális fájdalomcsillapító hatásának kezdeti értékelése nem végezhető el a tapasz 24 órán át tartó viselése előtt. Ennek a késedelemnek az az oka, hogy a szérum fentanil-koncentrációja az első tapasz felhelyezését követő 24 órában fokozatosan emelkedik. Ezért az első dózis alkalmazása után a korábban alkalmazott fájdalomcsillapító kezelést fokozatosan kell abbahagyni, amíg a Fentanyl-ratiopharm el nem éri az analgetikus hatást. Dózisbeállítás és fenntartó kezelés A Fentanyl-ratiopharm tapaszt 72 óránként cserélni kell. A dózist a kiegészítő fájdalomcsillapítók átlagos napi alkalmazása alapján egyénileg kell beállítani, amíg egy, az analgetikus hatás és a tolerancia közti egyensúly elérésre nem kerül. A dózisbeállításnak rendszerint 12 mikrogramm/óra vagy 25 mikrogramm/óra növekedési ütemben kell történnie, bár a kiegészítő analgetikum igényt (per os 45/90 mg/nap morfin ? 12/25 mikrogramm/óra Fentanyl-ratiopharm) és a beteg fájdalom-státusát egyaránt figyelembe kell venni. Egy dózisemelés után akár 6 napig is tarthat, amíg a beteg eléri az új dózisszint melletti dinamikus egyensúlyi állapotot. Ezért egy dózisemelés után a betegeknek kétszer 72 órán keresztül viselniük kell a magasabb dózisú tapaszt, mielőtt a dózis bármilyen további emelése elvégezhető lenne. A 100 mikrogramm/óra feletti adagokhoz egynél több Fentanyl-ratiopharm tapasz használható. "Áttöréses" fájdalom esetén a betegeknek időnként kiegészítő, rövid hatású analgetikum adására lehet szükségük. A betegek egy részénél további vagy alternatív opioid alkalmazási módszerekre lehet szükség, ha a Fentanyl-ratiopharm adagja meghaladja a 300 mikrogramm/órát. Megfelelő fájdalom-kontroll hiányában mérlegelni kell a hyperalgesia, a tolerancia és az alapbetegség progressziójának lehetőségét (lásd 4.4 pont). Ha a fájdalomcsillapító hatás csak az első alkalmazás alatt nem elegendő, akkor a Fentanyl-ratiopharm tapasz 48 óra után egy ugyanolyan dózisú tapasszal lecserélhető, vagy a dózis 72 óra után megemelhető. Ha a tapaszt 72 óránál hamarabb le kell cserélni (például a tapasz leesik), akkor egy ugyanolyan hatáserősségű tapaszt kell egy másik bőrterületre felhelyezni. Ez emelkedett szérumkoncentrációkat eredményezhet (lásd 5.2 pont), és a beteget szorosan monitorozni kell. A kezelés időtartama és céljai A Fentanyl-ratiopharm-kezelés megkezdése előtt a beteggel egyeztetni kell a kezelési stratégiát, amely magában foglalja a kezelés időtartamát és céljait, valamint a kezelés leállításának tervét, a fájdalomcsillapításról szóló ajánlásoknak megfelelően. A kezelés során az orvosnak és a betegnek rendszeresen kapcsolatot kell tartania, hogy felmérjék a kezelés folytatásának szükségességét, mérlegeljék a kezelés leállítását, és szükség esetén módosítsák az adagolást. Ha a fájdalomcsillapító hatás nem kielégítő, mérlegelni kell a hyperalgesia, a tolerancia és az alapbetegség progressziójának lehetőségét (lásd 4.4 pont). A Fentanyl-ratiopharm adagolás megszakítása Ha a Fentanyl-ratiopharm adagolás megszakítása szükséges, a más opioiddal történő helyettesítésnek fokozatosan kell történnie, alacsony dózissal kezdve, és azt lassan emelve. Ez azért szükséges, mert a fentanil-koncentráció a Fentanyl-ratiopharm eltávolítása után fokozatosan csökken. 20 órát vagy még többet is igénybe vehet, amíg a fentanil szérumkoncentrációja 50%-ra csökken. Általánosságban a megvonási tünetek elkerülése érdekében az opioid-analgesiát fokozatosan kell megszüntetni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Beszámoltak arról, hogy az opioidoktól fizikailag függő betegeknél az opioid fájdalomcsillapítók gyors leállítása súlyos megvonási tüneteket és kontrollálatlan fájdalmat eredményezett. A csökkentésnél a beteg egyéni adagját, a kezelés időtartamát és a fájdalomra és megvonási tünetekre adott válaszát kell alapul venni. A hosszú távú kezelésben részesülő betegeknél fokozatosabb csökkentésre lehet szükség. Rövid ideig kezelt betegeknél megfontolható egy gyorsabb csökkentési rend. Egyes betegeknél opioid-megvonási tünetek jelentkezhetnek az átállítás vagy az adag módosítása után. Az új fájdalomcsillapító adagjának túlbecslése és a túladagolás lehetőségének elkerülése érdekében az 1., 2. és 3. táblázatot kizárólag a más opioidról a Fentanyl-ratiopharm-ra történő átállításhoz szabad használni, a Fentanyl-ratiopharm-ról más kezelésekre történő átállításhoz nem. Különleges betegcsoportok Idősek Az idős betegek gondos obszervációt igényelnek, és a dózist a beteg státusza alapján, egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az opioiddal korábban nem kezelt idős betegeknél a kezelés csak akkor mérlegelhető, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat. Ezekben az esetekben a kezelés elkezdéséhez kizárólag a 12 mikrogramm/órás Fentanyl-ratiopharm adag mérlegelendő. Vese- és májkárosodás A vese- és májkárosodásban szenvedő betegek gondos obszervációt igényelnek, és a dózist a beteg státusza alapján, egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az opioiddal korábban nem kezelt, vese- és májkárosodásban szenvedő betegeknél a kezelés csak akkor mérlegelhető, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat. Ezekben az esetekben a kezelés elkezdéséhez kizárólag a 12 mikrogramm/órás Fentanyl-ratiopharm adag mérlegelendő. Gyermekek és serdülők 16 éves és idősebb gyermekek és serdülők A felnőtteknél javasolt adagolást kell követni. 2-16 éves gyermekek és serdülők A Fentanyl-ratiopharm csak olyan, opioid-toleráns, 2 és 16 év közötti gyermekgyógyászati betegeknek adható, akik már legalább 30 mg/nap oralis morfinnal ekvivalens opioidot kapnak. Orális vagy parenteralis opioidokkal kezelt gyermekgyógyászati betegek Fentanyl-ratiopharm-ra történő átállításához olvassa el az ekvianalgéziás potenciál átszámítását (1. táblázat), valamint a napi oralis opioid adagon alapuló, javasolt Fentanyl-ratiopharm adagolást (4. táblázat). 4. táblázat: A napi oralis opioid adagon alapuló2, javasolt Fentanyl-ratiopharm adagolás gyermekgyógyászati betegeknél1 Oralis 24 órás morfin (mg/nap) Fentanyl-ratiopharm adagolás (mikrogramm/óra) 30-44 45-134 12 25 1 A 25 mikrogramm/óránál magasabb Fentanyl-ratiopharm adagokra történő átállítás esetén a felnőttek és a gyermekgyógyászati betegek adagja megegyezik (lásd 2. táblázat). 2 A klinikai vizsgálatokban az oralis morfinnak ezeket a napi dózistartományait használták a Fentanyl-ratiopharm-ra történő átszámítás alapjául. Két, gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálatban a fentanil transzdermális tapasz szükséges dózisát konzervatív módon számították ki: napi 30 mg-44 mg oralis morfint vagy azzal ekvivalens opioid adagot egy Fentanyl-ratiopharm 12 mikrogramm/óra tapasszal helyettesítettek. Megjegyzendő, hogy ez az átszámítás gyermekeknél csak akkor alkalmazható, ha az átállítás oralis morfinról (vagy azzal ekvivalensről) történik Fentanyl-ratiopharm tapaszra. Az átszámítás nem alkalmazható Fentanyl-ratiopharm-ról más opioidokra történő átállítás esetén, mert túladagolás következhet be. Az első adag Fentanyl-ratiopharm tapaszok fájdalomcsillapító hatása az első 24 órán belül nem lesz optimális. Ezért a Fentanyl-ratiopharm-ra történő átállítás utáni első 12 óra alatt a betegnek a korábban rendszeresen adott analgetikum adagot kell adni. A következő 12 órában ezeket a fájdalomcsillapítókat a klinikai képnek megfelelően kell adni. A Fentanyl-ratiopharm-kezelés elkezdése vagy a dózis emelése után a betegeknél a nemkívánatos események, köztük a hypoventilatio monitorozása legalább 48 órán át javasolt (lásd 4.4 pont). A Fentanyl-ratiopharm-ot 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetén nem szabad alkalmazni, mert a biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. Dózisbeállítás és fenntartó kezelés gyermekeknél A Fentanyl-ratiopharm tapaszt 72 óránként cserélni kell. A dózist egyénileg kell beállítani, amíg egy, az analgetikus hatás és a tolerancia közti egyensúly elérésre nem kerül. Az adagot 72 óránál rövidebb időn belül tilos megemelni. Ha a Fentanyl-ratiopharm fájdalomcsillapító hatása nem elegendő, kiegészítésként morfint vagy más, rövid hatástartamú opioidot kell adni. A kiegészítő fájdalomcsillapító igénytől és a gyermek fájdalom státuszától függően lehet a dózis emelése mellett dönteni. A dózis módosítását 12 mikrogramm/órás lépésekben kell végezni. Az alkalmazás módja A Fentanyl-ratiopharm transzdermális alkalmazásra való. A Fentanyl-ratiopharm-ot a törzs vagy a felkarok nem irritált és nem irradiált sima bőrfelszínén kell alkalmazni. Annak a lehetőségnek a lehető legkisebbre történő csökkentése érdekében, hogy a gyermek eltávolítsa a tapaszt, fiatal gyermekeknél a hát felső része az előnyben részesítendő lokalizáció. Az alkalmazás helyén (jobb egy nem szőrös terület) a szőrt a felhelyezés előtt le kell vágni (nem borotválni). Ha a Fentanyl-ratiopharm tapasz alkalmazása előtt a felületet meg kell tisztítani, akkor azt tiszta vízzel kell megtenni. Nem használhatók szappanok, olajok, testápolók és semmilyen olyan egyéb anyag, amely irritálhatja a bőrt, vagy megváltoztathatja annak jellemzőit. A bőrt a tapasz felhelyezése előtt teljesen meg kell szárítani. Alkalmazás előtt a tapaszt meg kell vizsgálni. Ha a tapasz be van vágva, ketté van vágva vagy bármilyen módon sérült, akkor nem használható fel. A Fentanyl-ratiopharm-ot a lezárt tasakból történő kivétel után azonnal fel kell helyezni. A tapasz védőtasakból történő eltávolításához keresse meg a forrasztás mentén futó perforációt (ezt a tapasz címkéjén egy nyíl jelzi). A perforáció mentén hajtsa össze a tasakot, majd óvatosan tépje el a tasak anyagát. Nyissa szét még jobban a tasak mindkét oldalát, majd nyissa ki, mint egy könyvet. A tapasz védőrétege szét van vágva. Középen hajtsa félbe a tapaszt, és a védőréteg mindkét részét külön-külön távolítsa el. Ne érintse meg a tapasz öntapadó felszínét! A tapaszt tenyérrel határozottan, kb. 30 másodpercig a bőrre nyomva kell az alkalmazás helyére felragasztani. Meg kell győződni arról, hogy a tapasz szélei megfelelően odatapadtak. Ezután tiszta vízzel kezet kell mosni. A Fentanyl-ratiopharm 72 órán át, folyamatosan viselhető. Az előző transzdermális tapasz eltávolítása után az új tapaszt egy másik bőrterületre kell felhelyezni. Egy újabb tapasz ugyanarra a bőrfelületre történő felhelyezése előtt több napnak kell eltelnie. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Akut vagy posztoperatív fájdalom, mivel a rövid ideig tartó alkalmazás alatt nincs lehetőség a dózis kititrálására, és azért, mert súlyos vagy életet veszélyeztető hypoventilatiót okozhat. Súlyos légzésdepresszió. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Azokat a betegeket, akiknél mellékhatások alakultak ki, a Fentanyl-ratiopharm eltávolítása után legalább 24 órán át vagy tovább, a klinikai tünetek által megszabott ideig monitorozni kell, mivel a szérum fentanil-koncentráció fokozatosan, kb. 20-27 óra elteltével csökken körülbelül 50%-ra. A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a Fentanyl-ratiopharm olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely végzetes lehet, különösen egy gyermek esetén. Ezért az összes tapaszt a gyermekektől elzárva kell tartani, az alkalmazás előtt és után is. A Fentanyl-ratiopharm tapaszt nem szabad elvágni. A szétvált, elvágott vagy bármilyen módon sérült tapaszt nem szabad felhasználni. A kockázatok miatt, mint például a halálos kimenetelű véletlen lenyelést, helytelen alkalmazást és gyógyszerabúzust, a betegeket és gondozóikat figyelmeztetni kell arra, hogy a Fentanyl-ratiopharm-ot biztonságos és elzárt helyen tartsák, ami mások számára nem érhető el. Opioiddal korábban nem kezelt és opioidot nem toleráló állapotok Opioiddal korábban nem kezelt betegeknél a Fentanyl-ratiopharm alkalmazása nagyon ritkán jelentős légzésdepresszióval és/vagy halálos kimenetellel társult, ha kezdeti opioid terápiaként alkalmazták, különösen a nem daganatos eredetű fájdalomban szenvedő betegeknél. Fennáll a súlyos vagy életveszélyes hypoventilatio lehetősége, még akkor is, ha az opioiddal korábban még nem kezelt betegeknél kezdeti kezelésként a legalacsonyabb Fentanyl-ratiopharm dózist alkalmazzák, különösen az idős vagy a máj- és vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A tolerancia-kialakulás tendenciája egyénről-egyénre jelentősen változik. A Fentanyl-ratiopharm alkalmazása az opioid toleranciát mutató betegeknél ajánlott (lásd 4.2 pont). Légzésdepresszió A betegek egy része a Fentanyl-ratiopharm mellett jelentős légzésdepressziót észlelhet. A betegeknél figyelni kell ezeket a hatásokat. A légzésdepresszió a Fentanyl-ratiopharm tapasz eltávolítása után is fennmaradhat. A légzésdepresszió előfordulási gyakorisága a Fentanyl-ratiopharm dózis növekedésével növekszik (lásd 4.9 pont). Az opioidok alvással kapcsolatos légzési rendellenességeket okozhatnak, beleértve a központi alvási apnoét (central sleep apnoea - CSA) és az alvással összefüggő hipoxiát. Az opioidok használata dózisfüggő módon növeli a CSA kockázatát. A CSA-val jelentkező betegeknél mérlegelni kell az opioidok összdózisának csökkentését. A központi idegrendszeri depresszánsok, köztük a szedatív gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy azzal rokon vegyületek, alkohol és központi idegrendszeri depresszáns narkotikumok egyidejű alkalmazásának kockázata A Fentanyl-ratiopharm és a nyugtatószerek, mint a benzodiazepinek vagy azzal rokon vegyületek, alkohol vagy központi idegrendszeri depresszáns narkotikumok egyidejű alkalmazása szedációt, légzésdepressziót, kómát és halált eredményezhet. Tekintettel az említett kockázatokra, a Fentanyl-ratiopharm nyugtatószerekkel történő egyidejű alkalmazására csak azon betegeknél kerülhet sor, akiknél alternatív kezelés nem lehetséges. Ha mégis a Fentanyl-ratiopharm és nyugtatószerek egyidejű alkalmazása mellett döntenek, a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni, és a kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie. Fokozott figyelemmel kell követni az ilyen betegek állapotát a légzésdepresszió és a szedáció jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. Ezért feltétlenül ajánlott a betegek és az ápolók tájékoztatása ezekről a tünetekről (lásd 4.5 pont). Krónikus tüdőbetegség A Fentanyl-ratiopharm súlyosabb mellékhatásokat okozhat a krónikus obstruktív vagy más tüdőbetegségekben szenvedő betegeknél. Az ilyen betegeknél az opioidok csökkenthetik a légzési ingert, és növelhetik a légúti ellenállást. Hosszú távú terápiás hatások és tolerancia Az opioidok ismételt alkalmazásakor minden betegnél a fájdalomcsillapító hatásokkal szembeni tolerancia, hyperalgesia, fizikai és pszichés dependencia alakulhat ki, míg részleges tolerancia alakul ki néhány mellékhatásnál, mint például az opioidok indukálta székrekedés esetén. Különösen krónikus, nem rákos fájdalomban szenvedő betegek esetében arról számoltak be, hogy előfordult, hogy nem tapasztalnak jelentős enyhülést a fájdalom intenzitásában hosszú távú folyamatos opioid-kezelésnél. A kezelés során az orvosnak és a betegnek gyakran kell kapcsolatba lépnie egymással, hogy felmérjék a kezelés folytatásának szükségességét (lásd 4.2 pont). Amikor az a döntés születik, hogy a kezelés folytatásának nincs kedvező hatása, a dózist a megvonási tünetek miatt fokozatosan kell csökkenteni. Ne hagyja abba hirtelen a Fentanyl-ratiopharm adását opioidoktól fizikailag függő betegnél. A terápia hirtelen abbahagyása vagy a dózis csökkentése esetén gyógyszermegvonási szindróma fordulhat elő. Beszámoltak arról, hogy az opioidoktól fizikailag függő betegeknél a Fentanyl-ratiopharm adásának gyors csökkenése súlyos megvonási tünetekhez és kontrollálatlan fájdalomhoz vezethet (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ha egy betegnek már nincs szüksége terápiára, akkor tanácsos az adagot fokozatosan csökkenteni a megvonási tünetek minimalizálása érdekében. Nagy adag csökkentése hetekig vagy hónapokig tarthat. Az opioid gyógyszermegvonási szindrómát a következők egy része vagy egésze jellemzi: nyugtalanság, könnyezés, rhinorrhoea, ásítás, izzadás, hidegrázás, myalgia, mydriasis és szívdobogás-érzés. Egyéb tünetek is kialakulhatnak, beleértve az ingerlékenységet, izgatottságot, szorongást, hiperkinéziát, remegést, gyengeséget, álmatlanságot, étvágytalanságot, hasi görcsöket, hányingert, hányást, hasmenést, emelkedett vérnyomást, emelkedett légzésszámot vagy pulzusszámot. Opioidalkalmazási zavar (gyógyszerabúzus és gyógyszerfüggőség) A Fentanyl-ratiopharm ismételt alkalmazása opioidalkalmazási zavarhoz (OUD - Opioid Use Disorder) vezethet. Az opioid nagyobb dózisa és a kezelés hosszabb időtartama növelheti az OUD kialakulásának kockázatát. A Fentanyl-ratiopharm túlzott vagy helytelen alkalmazása túladagolást és/vagy halált eredményezhet. Az OUD-k kialakulásának kockázata fokozott az olyan betegeknél, akiknek agy egyéni vagy családi anamnézisben (szülők vagy testvérek) élvezeti szerek alkalmazása okozta betegségek szerepelnek (beleértve az alkohol okozta kórképet), akik aktuálisan dohányoznak, vagy azoknál a betegeknél, akiknek az egyéni anamnézisben egyéb, mentális betegség szerepel (pl. major depresszió, szorongás és személyiségzavarok). A Fentanyl-ratiopharm-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a kezelési célokról és a kezelés leállítási tervéről meg kell állapodni a beteggel (lásd 4.2 pont). A kezelés előtt és alatt a beteget az OUD kockázatairól és jeleiről is tájékoztatni kell. Ezeknek a jeleknek az előfordulása esetén a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz. Az opioid típusú gyógyszerekkel kezelt betegeknél monitorozni kell az OUD-k tüneteit, mint például a drogkereső magatartást (például az ismételt kiváltás iránti túl korai igényt), különösen a fokozott kockázatú betegeknél. Ebbe beletartozik az opioidok és a pszichoaktív gyógyszerek (például a benzodiazepinek) egyidejű alkalmazásának a felülvizsgálata is. Azoknál a betegeknél, akiknél fennállnak az OUD-k jelei és tünetei, mérlegelni kell egy addiktológus szakorvossal történő konzultációt. Az opioid alkalmazásának abbahagyása esetén (lásd 4.4 pont). Központi idegrendszeri betegségek, beleértve a fokozott intracranialis nyomást is A Fentanyl-ratiopharm óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik különösen érzékenyek lehetnek a CO2-retenció intracranialis hatásaira, például az olyanok, akiknél bizonyítottan intracranialis nyomásfokozódás, tudatzavar vagy kóma áll fenn. A Fentanyl-ratiopharm-ot óvatosan kell alkalmazni agydaganatos betegeknél. Szívbetegség A fentanil bradycardiát okozhat, ezért óvatosan adandó bradyarrhythmiában szenvedő betegeknek. Hypotonia Az opioidok hypotoniát okozhatnak, különösen akut hypovolaemiás betegeknél. A háttérben lévő, tünetekkel járó hypotoniát és/vagy hypovolaemiát a fentanil transzdermális tapasszal történő kezelés megkezdése előtt korrigálni kell. Májkárosodás Mivel a fentanil a májban metabolizálódik inaktív metabolitokká, ezért a májkárosodás késleltetheti az eliminációját. Ha májkárosodásban szenvedő betegek Fentanyl-ratiopharm-ot kapnak, gondosan ellenőrizni kell náluk a fentanil toxicitás okozta tüneteket, és amennyiben szükséges, a Fentanyl-ratiopharm dózisát csökkenteni kell (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Annak ellenére, hogy a vesefunkció károsodása várhatóan nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben a fentanil eliminációját, elővigyázatosság javasolt, mert a fentanil farmakokinetikai tulajdonságait nem értékelték ebben a betegpopulációban (lásd 5.2 pont). A kezelés csak akkor mérlegelhető, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat. Ha vesekárosodásban szenvedő betegek Fentanyl-ratiopharm-ot kapnak, gondosan ellenőrizni kell náluk a fentanil toxicitás okozta tüneteket, és amennyiben szükséges, a dózist csökkenteni kell. Az opioiddal korábban nem kezelt, vesekárosodásban szenvedő betegeknél további megszorításokat kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Láz/külső hőhatás A fentanil-koncentráció növekedhet, amennyiben a bőrhőmérséklet emelkedik (lásd 5.2 pont). Ezért lázas betegeknél monitorozni kell az opioid okozta nemkívánatos hatásokat, és ha szükséges, a Fentanyl-ratiopharm adagját módosítani kell. Fennáll annak a lehetősége, hogy a rendszerből fokozódik a hőmérsékletfüggő fentanil-felszabadulás, ami esetleg túladagoláshoz és halálhoz vezethet. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a Fentanyl-ratiopharm alkalmazási helyén kerüljék a közvetlen külső hőhatásokat, mint például a melegítő párnák, elektromos takarók, fűtött vízágyak, melegítő vagy szolárium lámpák, intenzív napozás, forró vizes palackok hosszan tartó meleg fürdők, szaunák és meleg pezsgőfürdők. Szerotonin-szindróma Elővigyázatosság javasolt a Fentanyl-ratiopharm és olyan gyógyszerek együttadásakor, amelyek befolyásolják a szerotonerg neurotranszmitter rendszereket. Pontenciálisan életveszélyes szerotonin-szindróma léphet fel szerotonerg hatóanyagok, mint például szelektív szerotonin reuptake gátlók (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) és szerotonin/noradrenalin reuptake gátlók (serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), valamint olyan hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor, amelyek rontják a szerotonin metabolizmusát (beleértve a monoamino-oxidáz gátlókat [MAO-gátlók] is). Ez kialakulhat az ajánlott adag mellett is (Lásd 4.5 pont). A szerotonin-szindrómába tartozhat a mentális állapot megváltozása (például agitáció, hallucinációk, kóma), vegetatív labilitás (például tachycardia, labilis vérnyomás, hyperthermia), neuromuscularis zavarok (például hyperreflexia, koordinációs zavar, izomrigiditás) és/vagy gastrointestinalis tünetek (például hányinger, hányás, hasmenés). Szerotonin szindróma gyanúja esetén a Fentanyl-ratiopharm-kezelést abba kell hagyni. Kölcsönhatás más gyógyszerekkel CYP3A4-inhibitorok A Fentanyl-ratiopharm és a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) gátlóinak együttes adása a fentanil plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti, ami fokozhatja vagy meghosszabbíthatja mind a terápiás-, mind a mellékhatásokat, és súlyos légzésdepressziót okozhat. Ezért a Fentanyl-ratiopharm és a CYP3A4-gátlók együttes alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a kezelés előnyei meghaladják a mellékhatások fokozott kockázatát. A CYP3A4-inhibitorral végzett kezelés leállítása után a betegeknek rendszerint 2 napot kell várniuk az első Fentanyl-ratiopharm tapasz alkalmazása előtt. Ugyanakkor a gátlás időtartama változó, és bizonyos hosszú felezési idejű CYP3A4-inhibitorok, mint például az amiodaron esetén, vagy az idő-függő inhibitorok, mint például az eritromicin, idelaliszib, nikardipin és ritonavir esetén ez az időtartam hosszabb lehet. Ezért a Fentanyl-ratiopharm tapasz alkalmazása előtt a CYP3A4-inhibitor kísérőirataiban meg kell nézni a hatóanyag felezési idejét, valamint az inhibitoros hatás időtartamát. A Fentanyl-ratiopharm-mal kezelt betegnél az utolsó tapasz eltávolítása után legalább 1 hetet kell várni egy CYP3A4-inhibitorral történő kezelés elkezdése előtt. Ha a Fentanyl-ratiopharm és egy CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a fentanil fokozott vagy meghosszabbított terápiás hatásai és mellékhatásai (különösen a légzésdepresszió) okozta panaszok vagy tünetek szoros monitorozása indokolt, és szükség szerint a Fentanyl-ratiopharm adagját csökkenteni kell, vagy az adagolását fel kell függeszteni (lásd 4.5 pont). Véletlen expozíció a tapasz áthelyeződése miatt A tapaszt viselőjével közös ágyban fekvéskor vagy szoros fizikai kontaktus esetén a fentanil tapasz véletlen áthelyeződése a tapaszt nem viselőre (különösen gyermekre), opioid túladagolást okozhat a tapaszt nem viselőnél. A betegeknek tanácsolni kell, hogy a tapasz véletlen áthelyeződésekor azonnal távolítsák el a tapaszt a tapaszt nem viselő bőréről (lásd 4.9 pont). Alkalmazása időseknél A fentanillal végzett intravénás vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy idős betegeknél a fentanyl clearance csökkenhet, a felezési idő megnyúlhat, így ők érzékenyebbek lehetnek a hatóanyagra, mint a fiatalabb betegek. Ha idős betegek Fentanyl-ratiopharm-et kapnak, gondosan ellenőrizni kell náluk a fentanil toxicitás okozta tüneteket, és amennyiben szükséges, a dózist csökkenteni kell (lásd 5.2 pont). Gastrointestinalis traktus Az opioidok fokozzák a gastrointestinalis traktus simaizomzatának tónusát, és csökkentik a propulziós összehúzódásait. Az ennek eredményeképpen meghosszabbodott gastrointestinalis tranzitidő lehet felelős a fentanil székrekedést előidéző hatásáért. A betegeknek a székrekedést megelőző intézkedésekre vonatkozó tanácsokat kell adni, és a laxatívumuk profilaktikus alkalmazása mérlegelendő. A krónikus székrekedésben szenvedő betegeknél fokozott elővigyázatosság szükséges. Paralyticus ileus fennállása vagy gyanúja esetén a Fentanyl-ratiopharm-kezelést abba kell hagyni. Myasthenia gravisban szenvedő betegek Nem epilepsziás (myo)clonusos reakciók előfordulhatnak. Az myasthenia gravisban szenvedő betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges. Kevert opioid agonistákkal/antagonistákkal való egyidejű alkalmazás Buprenorfinnal, nalbufinnal vagy pentazocinnal való egyidejű alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Gyermekek és serdülők Opioiddal korábban nem kezelt gyermekgyógyászati betegeknek Fentanyl-ratiopharm nem adható (lásd 4.2 pont). A súlyos vagy életveszélyes hypoventilatio lehetősége a Fentanyl-ratiopharm transzdermális rendszer alkalmazott adagjától függetlenül fennáll. A Fentanyl-ratiopharm-ot 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem vizsgálták. A Fentanyl-ratiopharm-ot csak opioid-toleráns, 2 éves vagy idősebb gyermekeknek szabad adni (lásd 4.2 pont). Véletlen használat vagy lenyelés elkerülése érdekében gyermekeknél a Fentanyl-ratiopharm alkalmazásának helyét gondosan kell kiválasztani (lásd 4.2 és 6.6 pont), és gondosan ellenőrizni kell a tapasz tapadását. Opioidok által kiváltott hyperalgesia Az opioidok által kiváltott hiperalgézia (opioid induced hyperalgesia - OIH) paradox válasz egy olyan opioidra, amelyben a stabil vagy megemelt opioid-expozíció ellenére a fájdalomérzékelés fokozódik. Ez különbözik a toleranciától, amelyben magasabb opioid dózisokra van szükség ugyanazon fájdalomcsillapító hatás eléréséhez vagy a visszatérő fájdalom kezeléséhez. Az OIH a fájdalom megnövekedett szintjeként, általánosabb fájdalomként (azaz kevésbé fokális) vagy hétköznapi (azaz nem fájdalmas) ingerek okozta fájdalomként jelentkezhet (allodynia), a betegség progressziójának bizonyítéka nélkül. Ha az OIH gyanúja merül fel, az opioid adagját lehetőség szerint mérsékelni kell, vagy fokozatosan le kell csökkenteni. Dopping A fentanil tapaszok használata pozitív doppingtesztet eredményezhet. A fentanil tapasz doppingszerként történő alkalmazása veszélyes lehet az egészségre. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Fentanyl-ratiopharm gyengítheti a potenciálisan veszélyes feladatok - mint például a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése - elvégzéséhez szükséges mentális és/vagy fizikai képességeket. 4.9 Túladagolás Jelek és tünetek A fentanil túladagolás manifesztációja a farmakológiai hatásainak fokozódása, a legsúlyosabb hatás a légzésdepresszió. A fentanil túladagolása esetén toxicus leukoencephalopathiáról is beszámoltak. Kezelés A légzésdepresszió kezelésére azonnal ellenintézkedéseket kell tenni, beleértve a Fentanyl-ratiopharm tapasz eltávolítását és a beteg fizikai vagy verbális stimulálását is. Ezt specifikus opioid-antagonista, például naloxon adása követheti. A túladagolást követően fellépő légzésdepresszió tovább tarthat, mint az opioid antagonista hatása. Az intravénás antagonista adagok közötti intervallumokat gondosan kell megválasztani, mert a tapasz eltávolítása után is fennáll az újabb narkotizálás lehetősége. A naloxon ismételt adására vagy folyamatos infúziójára lehet szükség. A narkotikus hatás felfüggesztése a fájdalom akut megjelenését és katekolaminok felszabadulását eredményezheti. Amennyiben azt a klinikai állapot indokolttá teszi, lehetőleg oropharyngealis vagy endotrachealis tubussal biztosítani kell, és fent kell tartani az átjárható légutakat, oxigént kell adni, és szükség esetén asszisztált vagy kontrollált gépi lélegeztetést kell végezni. A megfelelő testhőmérsékletet fent kell tartani, és a folyadékbevitelt biztosítani kell. Ha súlyos vagy tartós hypotonia lép fel, mérlegelni kell a hypovolaemia lehetőségét, és az állapotot megfelelő parenteralis folyadékbevitellel rendezni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiával összefüggő kölcsönhatások Centrálisan ható gyógyszerek/központi idegrendszeri depresszánsok, beleértve az alkoholt és a központi idegrendszeri depresszáns narkotikumokatl A Fentanyl-ratiopharm egyidejű alkalmazása más központi idegrendszeri depresszánsokkal (beleértve a benzodiazepineket és más nyugtatókat/altatókat, opioidokat, általános érzéstelenítőket, fenotiazinokat, trankvillánsokat, szedatív antihisztaminokat alkoholt és központi idegrendszeri depresszáns narkotikumokat), vázizomrelaxánsokkal és gabapentinoidokkal (gabapentin és pregabalin) légzésdepressziót, hypotoniát, mély szedációt, kómát vagy halált eredményezhet. A Fentanyl-ratiopharm központi idegrendszeri depresszánsokkal történő egyidejű felírását az olyan betegek számára kell megtartani, akiknél nem lehetségesek alternatív terápiás lehetőségek. A fenti gyógyszerek bármelyikének Fentanyl-ratiopharm-mal történő együttes adása szoros monitorozást és obszervációt igényel. Az egyidejű kezelés időtartamát és dózisát korlátozni kell (lásd 4.4 pont). Monoaminoxidáz-inhibitorok (MAO-gátlók) A Fentanyl-ratiopharm alkalmazása nem ajánlott az olyan betegeknél, akiknél egyidejűleg MAO-gátló alkalmazása szükséges. MAO-gátlókkal súlyos és kiszámíthatatlan kölcsönhatásokat jelentettek, köztük az opioid hatások potencírozását vagy a szerotoninerg hatások potencírozását. Ezért a Fentanyl-ratiopharm nem adható a MAO-gátló kezelés felfüggesztését követő 14 napon belül. Szerotonerg gyógyszerek A fentanil és a szerotonerg gyógyszerek, mint például a szelektív szerotonin reuptake gátlók (SSRI) és szerotonin/noradrenalin reuptake gátlók (SNRI) vagy a monoaminoxidáz-inhibitorok (MAO-gátlók) egyidejű alkalmazása növelheti a potenciálisan életveszélyes állapot, a szerotonin szindróma kockázatát. Egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. A beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani, különösen a kezelés elkezdésekor és az adagolás módosításakor (lásd 4.4 pont). Kevert opioid agonistákkal/antagonistákkal való együttadás Buprenorfinnal, nalbufinnal vagy pentazocinnal való egyidejű alkalmazás nem javasolt. Ezeknek nagy az affinitása az opioid receptorok iránt, de intrinsic aktivitásuk relatíve kicsi, ezért részlegesen antagonizálják a fentanil fájdalomcsillapító hatását, és az opioid-dependens betegeknél megvonási tüneteket válthatnak ki (lásd még 4.4 pont). Farmakokinetikával összefüggő kölcsönhatások Citokróm P450 3A4 (CYP3A4)-inhibitorok A magas clearance-ű hatóanyagot, a fentanilt a CYP3A4 gyorsan és nagymértékben metabolizálja. A Fentanyl-ratiopharm és a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) gátlóinak együttes adása a fentanil plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti, ami fokozhatja vagy meghosszabbíthatja mind a terápiás-, mind a mellékhatásokat, és súlyos légzésdepressziót okozhat. Az erős CYP3A4-inhibitorokkal való kölcsönhatás mértéke várhatóan nagyobb, mint a gyenge vagy a közepesen erős CYP3A4-inhibitorok esetén várható. A CYP3A4-inhibitorok és a transzdermális fentanil egyidejű alkalmazását követően súlyos légzésdepresszió eseteiről számoltak be, beleértve egy végzetes kimenetelű esetet is, egy közepesen erős CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazása után. A Fentanyl-ratiopharm és a CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve ha a beteg szoros monitorozás alatt áll (lásd 4.4 pont). A fentanil-koncentrációkat esetleg növelő hatóanyag-példák közé tartozik: az amiodaron, cimetidin, klaritromicin, diltiazem, eritromicin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, ritonavir, verapamil és vorikonazol (ez a felsorolás nem teljes). A gyenge, közepesen erős vagy erős CYP3A4-inhibitorok és a fentanil rövid ideig tartó, egyidejű intravénás alkalmazása után a fentanil-clearance általában ? 25%-kal csökkent, ugyanakkor a ritonavir (egy erős CYP3A4-inhibitor) mellett a fentanil-clearance átlagosan 67%-kal csökkent. A CYP3A4-inhibitorok és a hosszan tartó transzdermális fentanil alkalmazás közötti kölcsönhatás mértéke nem ismert, de nagyobb lehet, mint a rövid ideig tartó intravénás alkalmazás esetén. Citokróm P450 3A4 (CYP3A4)-induktorok A transzdermális fentanil CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása a fentanil plazmakoncentrációjának és terápiás hatásának a csökkenését okozhatja. A CYP3A4-induktorok és a Fentanyl-ratiopharm egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt. A Fentanyl-ratiopharm dózisának emelésére vagy egy másik fájdalomcsillapító hatóanyagra történő átállításra lehet szükség. Az egyidejű CYP3A4-induktorral végzett kezelés várható leállítása előtt a fentanil adagjának csökkentése és gondos monitorozás indokolt. Az induktor hatásának fokozatos csökkenése a fentanil plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti, ami fokozhatja vagy meghosszabbíthatja mind a terápiás-, mind a mellékhatásokat, és súlyos légzésdepressziót okozhat. A stabil gyógyszerhatás eléréséig gondos monitorozás szükséges. A fentanil-koncentrációkat esetleg csökkentő hatóanyag-példák közé tartozik: a karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin és rifampicin (ez a felsorolás nem teljes). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Tizenegy klinikai vizsgálatban (egy kettős-vak, placebo-kontrollos; 7 nyílt elrendezésű, aktív-kontrollos; 3 nyílt elrendezésű, nem kontrollos) résztvevő, 1565 felnőtt és 289 gyermekgyógyászati betegnél vizsgálták a transzdermalis fentanil tapasz biztonságosságát krónikus malignus vagy nem malignus fájdalomcsillapítás kezelése esetén. Ezek a vizsgálati alanyok legalább egy dózis transzdermalis fentanil tapaszt kaptak, és tőlük nyerték a biztonságossági adatokat. Az ezekből a klinikai vizsgálatokból származó összesített biztonságossági adatok alapján a leggyakrabban jelentett (azaz ?10%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: hányinger (35,7%), hányás (23,2%), székrekedés (23,1%), aluszékonyság (15,0%), szédülés (13,1%) és fejfájás (11,8%). A transzdermalis fentanil tapasz alkalmazása mellett az ezekben a klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatásokat, a fent említett mellékhatásokat is beleértve, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat az alábbi, 5. táblázat sorolja fel. A feltüntetett gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000- <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló klinikai adatokból nem állapítható meg). A szervrendszeri kategóriák szerinti mellékhatások az egyes gyakorisági kategóriákon belül csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 5. táblázat: Mellékhatások felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél Szervrendszeri kategória Gyakorisági kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Anaphylaxiás shock, anaphylaxiás reakció, anaphylactoid reakció Endokrin betegségek és tünetek Androgénhiány Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágytalanság Pszichiátriai kórképek Insomnia, depresszió, szorongás, zavartság, hallucináció Izgatottság, dezorientáció, eufóriás hangulat Függőség delirium Idegrendszeri betegségek és tünetek Somnolentia, szédülés, fejfájás Tremor, paraesthesia Hypaesthesia, convulsiók (beleértve a klónusos convulsiókat és a grand mal convulsiókat is), amnesia, csökkent tudatszint, tudatvesztés Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Miosis A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio, tachycardia Bradycardia, cyanosis Érbetegségek és tünetek Hypertonia Hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe Légzésdepresszió, respiratoricus distress Apnoe, hypoven tilatio Bradypnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger, hányás, székrekedés Hasmenés, szájszárazság, hasi fájdalom, felhasi fájdalom, dyspepsia Ileus, dysphagia Subileus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Hyperhidrosis, pruritus, bőrkiütés, erythema Eczema, allergiás dermatitis, bőrbetegség, dermatitis, kontakt dermatitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Izomrángás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizeletretenció A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erectilis dysfunctio, szexuális dysfunctio Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság, perifériás oedema, gyengeség, rossz közérzet, hidegség érzés Az alkalmazás helyén jelentkező reakció, influenzaszerű betegség, a testhőmérséklet megváltozásának érzése, az alkalmazás helyén jelentkező túlérzékenység, gyógyszermegvonási szindróma, láz* Az alkalmazás helyén jelentkező dermatitis, az alkalma-zás helyén jelentkező eczema Gyógyszer-tolerancia *ez a gyakorisági kategória (nem gyakori) kizárólag a nem daganatos fájdalomban szenvedő, felnőtt és gyermekgyógyászati betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban észlelt előfordulási gyakoriságok elemzésén alapul. Gyermekek és serdülők A transzdermalis fentanil tapasz biztonságosságát 3 klinikai vizsgálatban résztvevő, 289 olyan gyermekgyógyászati betegnél értékelték (<18 éves), akiket malignus vagy nem malignus eredetű krónikus vagy állandó fájdalom miatt kezeltek. Ezek a vizsgálati alanyok legalább egy dózis transzdermalis fentanil tapaszt kaptak, és tőlük nyerték a biztonságossági adatokat (lásd 5.1 pont). A transzdermalis fentanil tapasszal kezelt gyermekeknél és serdülőknél észlelt biztonságossági profil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. A súlyos betegség okozta fájdalom enyhítésére használt opioidok esetén várható kockázaton kívül nem azonosítottak más kockázatot a gyermekeknél és serdülőknél, és úgy tűnik, hogy 2 éves kortól a transzdermalis fentanil tapasz előírásoknak megfelelő alkalmazása nem jelent semmilyen gyermekgyógyászat-specifikus kockázatot. Az ebből a 3, gyermekgyógyászati betegekkel végzett klinikai vizsgálatból származó összesített biztonságossági adatok alapján a leggyakrabban jelentett (azaz ?10%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: hányás (33,9%), hányinger (23,5%), fejfájás (16,3%), székrekedés (13,5%), hasmenés (12,8%) és pruritus (12,8%). Tolerancia Ismétlődő alkalmazás esetén tolerancia alakulhat ki. Gyógyszerfüggőség A Fentanyl-ratiopharm ismétlődő alkalmazása még terápiás dózisban is gyógyszerfüggőséghez vezethet. A gyógyszerfüggőség kockázata a beteg egyéni kockázati tényezőinek, az adagolásnak és az opioid-kezelés időtartamának függvényében változhat (lásd 4.4 pont). Opioid-megvonási tünetek (mint például hányinger, hányás, hasmenés, szorongás, hidegrázás) néhány betegnél jelentkezhetnek, ha a korábban alkalmazott opioid-típusú fájdalomcsillapítót Fentanyl-ratiopharm-ra cserélik, vagy a kezelést hirtelen abbahagyják (lásd 4.2 és 4.4 pont). Terhesség alatt tartósan Fentanyl-ratiopharm-ot alkalmazó anyák újszülött csecsemőinél nagyon ritkán megvonási szindrómát jelentettek (lásd 4.6 pont). Szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be, amikor a fentanilt erősen szerotonerg gyógyszerekkel adták egyidejűleg (lásd 4.4 és 4.5 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Analgetikumok, Opioidok; fenilpiperidin-származékok ATC kód: N02AB03 Hatásmechanizmus A fentanil egy opioid fájdalomcsillapító, ami elsősorban a µ-opioid receptorral lép kölcsönhatásba. Elsődleges terápiás hatása az analgézia és a szedáció. Gyermekek és serdülők A transzdermalis fentanil tapasz biztonságosságát három nyílt elrendezésű vizsgálatban, 289 krónikus fájdalomban szenvedő, 2-17 éves gyermekgyógyászati betegnél értékelték. Közülük 80 gyermek 2-6 éves volt. Az ebbe a 3 vizsgálatba bevont 289 beteg közül 110-nél kezdték a transzdermalis fentanil tapasz-kezelést 12 mikrogramm/órás adagolással. Ebből a 110 betegből 23 (20,9%) kapott korábban <30 mg/nap oralis morfinnal ekvivalens opioidot, 66 (60,0%) kapott 30-44 mg/nap oralis morfinnal ekvivalens opioidot, és 12 (10,9%) kapott legalább 45 mg/nap oralis morfinnal ekvivalens opioidot, (9 beteg [8,2%] esetén nem állnak rendelkezésre adatok). A fennmaradó 179 betegnél 25 mikrogramm/óra és magasabb kezdő adagot alkalmaztak, közülük 174 (97,2%) kapott legalább 45 mg/nap oralis morfinnal ekvivalens opioidot. A fennmaradó 5, legalább 25 mikrogramm/óra kezdő adagot kapó beteg közül, akiknél a korábbi opioid dózis <45 mg/nap oralis morfinnal ekvivalens opioid volt, 1 (0,6%) kapott korábban <30 mg/nap oralis morfinnal ekvivalens opioidot, és 4 (2,.2%) kapott 30-44 mg/nap oralis morfinnal ekvivalens opioidot (lásd 4.8 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A transzdermalis fentanil tapasz folyamatos szisztémás fentanil felszabadulást biztosít a 72 órás alkalmazási időszak alatt. A transzdermalis fentanil tapasz alkalmazása után a rendszer alatti bőr felszívja a fentanilt, és a bőr felső rétegeiben egy fentanil-depó koncentrálódik. Ezt követően a fentanil bejuthat a szisztémás keringésbe. A polimer mátrix és a fentanil bőrrétegeken keresztül történő diffúziója biztosítja, hogy a felszabadulási sebesség viszonylag konstans. A rendszer és a bőrben lévő alacsonyabb koncentráció között fennálló koncentrációkülönbség határozza meg a gyógyszer felszabadulását. A transzdermális tapasz felhelyezése után a fentanil átlagos biohasznosulása 92%. A transzdermalis fentanil tapasz első alkalmazását követően a szérum fentanil-koncentráció fokozatosan emelkedik, általában 12-24 óra között válik egyenletessé, és a 72 órás alkalmazási időszak további idejében viszonylag állandó marad. A második 72 órás alkalmazás végére dinamikus egyensúlyi állapot kerül elérésre, és azonos méretű tapaszok rákövetkező alkalmazásai alatt fennmarad. Dinamikus egyensúlyi állapotot kialakító adagolási intervallum esetén az AUC- és Cmax-értékek akkumuláció miatt megközelítőleg 40%-kal magasabbak, mint egyszeri alkalmazás után. A betegek olyan dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációt érnek el, amit a bőr permeabilitásának és a szervezet fentanil-clearance-ének egyéni variációja határoz meg. A plazmakoncentrációk nagyfokú egyének közötti variabilitását figyelték meg. Egy farmakokinetikai modell arra utalt, hogy a szérum fentanil-koncentráció 14%-kal növekedhet (szélső értékek: 0-26%), ha az új tapaszt a javasolt, 72 órás alkalmazás helyett 24 óra múlva teszik fel. A bőrhőmérséklet emelkedése fokozhatja a transzdermálisan alkalmazott fentanil felszívódását (lásd 4.4 pont). A transzdermalis fentanil tapasz rendszer egyszeri alkalmazásának első 10 órája alatt a bőr hőmérsékletének egy alacsony hőmérsékletre állított melegítő párna segítségével történő emelése a fentanil átlagos AUC-értékét 2,2-szeresére, és a melegítés végén az átlagos koncentrációt 61%-kal emelte. Eloszlás A fentanil gyorsan eloszlik a különböző szövetekben és szervekben, amit a nagy eloszlási térfogat is jelez (3-10 l/kg a betegeknek történő intravénás adagolás után). A fentanil akkumulálódik a vázizomzatban és a zsírban, és lassan szabadul fel a vérbe. Egy transzdermális fentanillal kezelt, daganatos betegekkel végzett vizsgálatban a plazmafehérje kötődés átlagosan 95% volt (szélső értékek: 77-100%). A fentanil könnyen átjut a vér-agy gáton. Átjut a placentán is, és kiválasztódik az anyatejbe. Biotranszformáció A fentanil magas clearance-ű hatóanyag, amit elsősorban a májban lévő CYP3A4 gyorsan és nagymértékben metabolizál. A fő metabolit, a norfentanil, és más metabolitok inaktívak. Úgy tűnik, a bőr nem metabolizálja a transzdermálisan bevitt fentanilt. Ezt humán keratinocyta sejtekkel végzett vizsgálatokban, és a klinikai vizsgálatokban határozták meg, amelyekben a rendszerből leadott dózis 92%-a adta azt a változatlan fentanilt, ami megjelent a szisztémás keringésben. Elimináció A tapasz 72 órán át történő alkalmazását követően a fentanil átlagos felezési ideje 20-27 óra közé esik. A tapasz eltávolítását követően a fentanil bőrdepóból történő folyamatos felszívódásának eredményeként a transzdermális alkalmazás után a fentanil felezési ideje megközelítőleg 2-3 szor hosszabb, mint intravénás alkalmazás után. Intravénás alkalmazás után a vizsgálatokban a fentanil átlagos teljes clearance-értéke általánosságban 34 és 66 l/óra közé esik. A fentanil intravénás alkalmazását követő 72 órán belül a dózis megközelítőleg 75%-a választódik ki a vizeletbe, és a dózis megközelítőleg 9%-a a székletbe. A kiválasztódás elsősorban metabolitok formájában történik, a kiválasztódott dózis kevesebb, mint 10%-a változatlan hatóanyag. Linearitás/nem-linearitás Az elért fentanil szérumkoncentrációk a transzdermális fentanil tapasz méretével arányosak. A transzdermális fentanil farmakokinetikai tulajdonságait nem változtatja meg az ismételt alkalmazás. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések Nagyfokú egyének közötti variabilitás észlelhető a fentanil farmakokinetikai tulajdonságaiban, a fentanil-koncentrációk, a terápiás- és a mellékhatások közötti összefüggésben, valamint az opioid toleranciában. A minimálisan hatásos fentanil-koncentráció függ a fájdalomintenzitástól és a korábban alkalmazott opioid-kezeléstől. A toleranciával mind a minimálisan hatásos koncentráció, mind a toxikus koncentráció növekszik. Ezért a fentanil optimális terápiás-koncentráció tartománya nem állapítható meg. Az egyéni fentanil dózis módosítása a beteg válaszreakcióján és toleranciaszintjén kell, hogy alapuljon. Egy, az első tapasz alkalmazása és a dózis emelése utáni 12-24 órás latenciaidővel kell számolni. Különleges betegcsoportok Idősek A fentanillal végzett intravénás vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy idős betegeknél a clearance csökkenhet, a felezési idő megnyúlhat, és ők érzékenyebbek lehetnek a gyógyszerre, mint a fiatalabb betegek. Egy a transzdermalis fentanil tapasszal végzett vizsgálatban az egészséges idős vizsgálati alanyoknál a fentanil farmakokinetikája nem tért el jelentősen az egészséges fiatal vizsgálati alanyoknál észlelttől, bár a szérum csúcskoncentrációk tendenciózusan alacsonyabbak voltak, és az átlagos felezési idők megközelítőleg 34 órára nyúltak. Az idős betegeknél gondosan ellenőrizni kell a fentanil toxicitás okozta tüneteket, és amennyiben szükséges, a dózist csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A vesekárosodás fentanil farmakokinetikájára gyakorolt hatása várhatóan korlátozott, mert a változatlan formájú fentanil vizelettel történő excretiója kevesebb, mint 10%, és nincsenek a vesék által kiválasztott, ismert aktív metabolitok. Ugyanakkor, mivel a beszűkült veseműködésnek a fentanil farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatását nem vizsgálták, elővigyázatosság javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás A májkárosodásban szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a fentanil toxicitás okozta tüneteket, és amennyiben szükséges, a Fentanyl-ratiopharm dózisát csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). A transzdermális fentanillal kezelt, cirrhosisos betegekkel nyert, valamint a különböző mértékben károsodott májműködésű betegek esetén szimulált adatok arra utalnak, hogy a normális májműködésű betegekhez képest a fentanil-koncentráció növekedhet, és a fentanil-clearance csökkenhet. A szimulációk arra utalnak, hogy a Child-Pugh B stádiumú (Child-Pugh pontszám=8) májbetegségben szenvedő betegek dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-je megközelítőleg 1,36-szor magasabb lehet, mint a normális májműködésű betegeké (A stádium; Child-Pugh pontszám=5,5). A C stádiumú májbetegségben szenvedő betegek esetén (Child-Pugh pontszám=12,5) az eredmények azt mutatják, hogy a fentanil-koncentráció minden egyes alkalmazással akkumulálódik, ami ezeknél a betegeknél dinamikus egyensúlyi állapot mellett megközelítőleg 3,72-szor magasabb AUC-hez vezet. Gyermekek és serdülők A fentanil-koncentrációkat több mint 250, 2-17 éves olyan gyermeknél mérték, akinél 12,5-300 mikrogramm/óra dózistartományban alkalmaztak fentanil tapaszt. A testtömegre történő korrekció után úgy tűnik, hogy a clearance (l/óra/kg) megközelítőleg 80%-kal magasabb a 2-5 éves gyermekeknél, és 25%-kal magasabb a 6-10 éves gyermekeknél, mint a 11-16 éves gyermekeknél, akiknél a clearance várhatóan a felnőttekéhez hasonló. Ezeket az eredményeket a gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó dózisajánlások meghatározása esetén mérlegelni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - ismételt adagolású dózistoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Standard reprodukciós és fejlődés toxicitási vizsgálatokat végeztek, parenteralisan adott fentanillal. Egy patkányokkal végzett vizsgálatban a fentanil nem befolyásolta a hím fertilitást. A nőstény patkányokkal végzett néhány vizsgálat csökkent fertilitást és fokozott embrionális mortalitást tárt fel. Az embrióra gyakorolt hatások az anyai toxicitás következményei voltak, és nem a hatóanyagnak a fejlődő embrióra gyakorolt, közvetlen hatásai okozták. Két fajjal (patkányok és nyulak) végzett vizsgálatokban nem volt teratogén hatásokra utaló jel. Egy, a pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban az utódok túlélési aránya jelentősen csökkent az olyan dózisok mellett, amelyek kismértékben csökkentették az anyai testtömeget. Ez a hatás egyaránt lehet a megváltozott anyai gondoskodás, vagy a fentanilnak a kölykökre gyakorolt, közvetlen hatásának a következménye. Az utódok szomatikus fejlődésére és viselkedésére gyakorolt hatásokat nem észleltek. A baktériumokkal és rágcsálókkal végzett mutagenitási vizsgálatok negatív eredményt adtak. Emlős sejteken in vitro a fentanil más opioid fájdalomcsillapítókhoz hasonló mutagén hatásokat indukált. A terápiás dózisok alkalmazása esetén a mutagén kockázat nem valószínű, mivel ezek a hatások csak magas koncentrációk mellett mutatkoznak. Egy karcinogenitási vizsgálat (fentanil-hidroklorid naponkénti subcutan injekciója két éven keresztül, Sprague Dawley patkányoknál) nem jelzett semmilyen, onkogén potenciálra utaló eredményt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A transzdermális tapaszok egyenként, védőtasakba vannak csomagolva. A Composit fólia kívülről befelé haladva a következő rétegekből áll: bevonattal ellátott Kraft papír, alacsony sűrűségű polietilén fólia, alumínium fólia, Surlyn (termoplasztikus etilén-metakrilsav kopolimer). Fentanyl-ratiopharm 25 mikrogramm/h transzdermális tapasz Fentanyl-ratiopharm 50 mikrogramm/h transzdermális tapasz Fentanyl-ratiopharm 75 mikrogramm/h transzdermális tapasz Fentanyl-ratiopharm 100 mikrogramm/h transzdermális tapasz 3 db transzdermális tapasz csomagonként. 4 db transzdermális tapasz csomagonként. 5 db transzdermális tapasz csomagonként. 10 db transzdermális tapasz csomagonként. 15 db transzdermális tapasz csomagonként. 16 db transzdermális tapasz csomagonként. 20 db transzdermális tapasz csomagonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozó utasítások: A használt tapaszt a ragadó felülettel befelé össze kell hajtani, hogy önmagával összetapadjon, és biztonságos módon kell megsemmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: (két üres kereszt) jelzés: a gyógyszer kábítószernek minősül. Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Különleges rendelvényhez kötött, a külön jogszabály szerint kábítószerként és pszichotróp anyagként minősített gyógyszer (KP). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. | 
