Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula Floxet 10 mg kemény kapszula: 3-as méretű Coni Snap típusú, önzáró, sárga színű (kapszulatest és kupak), felső részén "EGIS 412" jelzéssel ellátott keményzselatin kapszulába töltött fehér vagy csaknem fehér por. A kapszula hosszúsága körülbelül 15,9 mm, az átmérője körülbelül 5,6 mm. Floxet 20 mg kemény kapszula: 3-as méretű, átlátszatlan, világoszöld keményzselatin kapszulába töltött fehér vagy csaknem fehér por. A kapszula hosszúsága körülbelül 15,1 mm, az átmérője körülbelül 5,6 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Floxet 10 mg kemény kapszula 10 mg fluoxetint tartalmaz (11,20 mg fluoxetin-hidroklorid formájában) kemény kapszulánként. Floxet 20 mg kemény kapszula 20 mg fluoxetint tartalmaz (22,40 mg fluoxetin-hidroklorid formájában) kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag Floxet 10 mg kemény kapszula 56,8 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként. Floxet 20 mg kemény kapszula 146,6 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1. Segédanyagok felsorolása Floxet 10 mg kemény kapszula magnézium-sztearát hidegen duzzadó keményítő laktóz-monohidrát (56,80 mg kapszulánként) Kapszulahéj: sárga vas-oxid (E172), titán-dioxid (E171), zselatin. Floxet 20 mg kemény kapszula vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát mikrokristályos cellulóz laktóz-monohidrát (146,60 mg kapszulánként) Kapszulahéj: indigókármin (E132), kinolinsárga (E104), sárga vas-oxid (E172), titán-dioxid (E171), zselatin. Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek: - Major depresszív epizódok. - Obszesszív-kompulzív betegség (OCD). - Bulimia nervosa: A Floxet a pszichoterápia kiegészítéseként javasolt a falási rohamok és a purgálás csökkentésére. 8 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők: - Mérsékelt, ill. súlyos major depresszív epizódok, amennyiben a depresszió nem reagál a pszichoterápiára 4-6 konzultációt követően. Mérsékelt vagy súlyos depresszióban szenvedő gyermek vagy fiatal részére az antidepresszáns-kezelés csak a vele egy időben alkalmazott pszichoterápiával együtt javallt. Adagolás4.2. Adagolás és alkalmazás Adagolás Major depresszív epizódok Felnőttek és idősek: Az ajánlott adag napi 20 mg. Az adagolást a kezelés kezdetét követő 3-4 héten belül felül kell vizsgálni és szükség esetén módosítani kell a klinikai képnek megfelelően. Ha a beteg nem reagál megfelelően a 20 mg-os kezelésre, az adagolást fokozatosan, maximum 60 mg-ig lehet emelni, bár a mellékhatások magasabb dózisok esetén gyakrabban fordulhatnak elő (lásd 5.1 pont). Az adagolást a beteg egyéni igényeihez kell gondosan igazítani, a fenntartó kezelés a legalacsonyabb hatékony dózissal történjen. Depresszióban szenvedő betegeket megfelelő ideig, legalább 6 hónapig kell kezelni, hogy a tünetek megszűnjenek. Obszesszív-kompulzív betegség (OCD) Felnőttek és idősek: Az ajánlott adag napi 20 mg. Ha két hét elteltével a beteg nem reagál megfelelően a 20 mg-os kezelésre, az adagolást fokozatosan, maximum 60 mg-ig lehet emelni, bár a mellékhatások magasabb dózisok esetén gyakrabban fordulhatnak elő. Ha 10 héten belül nem tapasztalható javulás, a fluoxetin-kezelés indokoltságát újra kell értékelni. Kedvező terápiás válasz esetén a kezelést folytatni lehet az adagolás egyéni beállításával. Nem végeztek módszeres vizsgálatokat annak megválaszolására, hogy milyen időtartamú legyen a fluoxetin-kezelés, azonban az obszesszív-kompulzív betegség krónikus állapot és jól reagáló betegeknél megfontolandó a kezelés 10 héten túli folytatása. Az adagolást a beteg egyéni igényeihez kell gondosan igazítani, a fenntartó kezelés a legalacsonyabb hatékony dózissal történjen. A kezelés szükségességét időszakosan újra kell értékelni. Néhány klinikus egyidejű viselkedésterápiát javasol azoknál a betegeknél, akik megfelelően reagálnak a gyógyszeres kezelésre. A hosszú távú hatásosságot (24 héten túl) nem igazolták OCD-ben. Bulimia nervosa Felnőttek és idősek: Az ajánlott adag napi 60 mg. A hosszú távú hatásosságot (3 hónapon túl) nem igazolták bulimia nervosa-ban. Felnőttek (minden indikációban) A javasolt adagok növelhetők vagy csökkenthetők valamennyi indikáció esetén. Napi 80 mg-nál magasabb dózis adagolását nem vizsgálták. Gyermekek és serdülők 8 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők (mérsékelt, ill. súlyos major depresszív epizódok) A kezelést szakorvosnak kell kezdeményezni és felügyelni. A kezdő adag 10 mg naponta. Az adagolást a beteg egyéni igényeihez kell gondosan igazítani, a fenntartó kezelés a legalacsonyabb hatékony dózissal történjen. 1-2 hét múlva az adagot napi 20 mg-ra lehet emelni. 20 mg-nál nagyobb napi adagolással kapcsolatosan elenyésző a klinikai vizsgálati tapasztalat. 9 héten túli kezeléssel kapcsolatosan korlátozottak az adatok. Alacsonyabb testtömegű gyermekek Az alacsonyabb testtömegű gyermekeknél a magasabb vérszint miatt alacsonyabb adagolással érhető el terápiás hatás (lásd 5.2 pont). Azoknál a gyermekkorú betegeknél, akik reagálnak a kezelésre, a folyamatos terápia szükségességét 6 hónap után újra kell értékelni. Amennyiben 9 héten belül nem javulnak a tünetek, a kezelés indokoltságát újra kell értékelni. Idősek Az adagolás emelésénél elővigyázatosság szükséges és a napi adag általában ne haladja meg a 40 mg-ot. A maximális javasolt adag 60 mg naponta. Májkárosodás A csökkentett dózisú vagy ritkább adagolás (pl. másnaponta 20 mg) lehetősége megfontolandó májkárosodás (lásd 5.2 pont), vagy olyan gyógyszer egyidejű szedése esetén, amely kölcsönhatásba léphet a Floxettel (lásd 4.5 pont). Megvonási tünetek a Floxet szedésének felfüggesztésekor A kezelés hirtelen leállítása kerülendő. A Floxet-kezelés leállításakor az adagolást legalább 1-2 hét alatt fokozatosan kell csökkenteni, hogy a megvonási tünetek kockázata csökkenjen (lásd 4.4 és 4.8 pontok). Ha elviselhetetlen tünetek jelentkeznek az adagolás csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését követően, az előzetesen alkalmazott adagolás újrakezdése megfontolható. Ezt követően a kezelőorvos ismét csökkentheti az adagot, fokozatosabb mértékben. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A fluoxetin alkalmazható egyszeri vagy elosztott adagolásban, étkezések alatt vagy között. A kezelés felfüggesztésekor a hatóanyag még hetekig jelen van a szervezetben, amit figyelembe kell venni a kezelés indításakor vagy leállításakor. Ellenjavallat4.3. Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Fluoxetin együttes alkalmazása ellenjavallt irreverzibilis, nem szelektív monoamin-oxidáz-gátlókkal (pl. iproniazid) (lásd 4.4 és 4.5 pontok) A fluoxetint szívelégtelenség esetén nem szabad együtt alkalmazni metoprolollal (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Gyermekek és serdülők (18 éves kor alatti gyermekekre és serdülőkre vonatkozó alkalmazás) A klinikai vizsgálatok során az antidepresszánsokkal kezelt gyermekek és serdülőkorúak körében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg öngyilkossági késztetést (öngyilkossági kísérlet és öngyilkossági gondolatok), valamint ellenséges magatartást (jellemzően agresszív, erőszakos viselkedést, ellenkezést és dühöt), mint a placebóval kezelt csoportban. Floxet alkalmazása 8 és 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők kezelésére kizárólag mérsékelt, ill. súlyos major depresszív epizódokban javasolt, és ellenjavallt bármilyen más indikációban. Ha a klinikai állapot miatt mégis szükséges a kezelés, akkor a beteget alapos megfigyelés alatt kell tartani az öngyilkossági késztetés megjelenése tekintetében. Ezenfelül csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy gyermekeknél és serdülőkorúaknál, hosszú távú alkalmazás esetén mennyire biztonságos a készítmény a növekedés, szexuális érés, illetve kognitív, emocionális funkciók és a viselkedés fejlődése szempontjából (lásd 5.3 pont). Egy 19 hetes klinikai vizsgálat során csökkent magasság- és testtömeg-növekedést figyeltek meg fluoxetinnel kezelt gyermekeknél és serdülőknél (lásd 5.1 pont). Nem állapították meg, hogy a fluoxetin hatással van-e a normál felnőttkori testmagasság elérésére. Nem zárható ki a pubertás késésének lehetősége (lásd 5.3 és 4.8 pontok). Ezért a növekedést és a pubertás során történő fejlődést (magasság, testtömeg és TANNER pontozás) ellenőrizni kell fluoxetin-kezelés során és azt követően. Ha bármelyik lelassul, megfontolandó a beteg gyermekgyógyászhoz történő beutalása. Gyermekeket bevonó klinikai vizsgálatok során gyakran jelentették mánia és hipománia előfordulását (lásd 4.8 pont). Ezért javasolt a mánia vagy a hipománia jelentkezésének rendszeres ellenőrzése. A fluoxetin-kezelést meg kell szakítani, ha mániás fázis lép fel. Fontos, hogy a kezelőorvos gondosan megbeszélje a kezelés kockázatait és előnyeit a beteggel és/vagy szüleivel. Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot romlása Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig gondos megfigyelés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat. Más olyan pszichiátriai állapotok is összefüggésbe hozhatók az öngyilkossággal kapcsolatos események megnövekedett kockázatával, melyek kezelésére a Floxet szintén rendelhető, ráadásul, ezek az állapotok major depresszióval is együtt járhatnak. Ezért az egyéb pszichiátriai kórképekkel kezelt betegek esetén ugyanazokra az elővigyázatossági intézkedésekre van szükség, mint a major depresszióval kezelt betegeknél. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegekben az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőkben fokozottabb, mint a placebót szedőkben. A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz. Cardiovascularis hatások QT-intervallum-megnyúlás és ventrikuláris arrhythmia (beleértve a torsade de pointes-t) eseteit jelentették a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.5, 4.8 és 4.9 pontok). Fluoxetin alkalmazásakor óvatosság javasolt olyan betegeknél, akiknél kongenitális hosszú QT-szindróma, QT-intervallum megnyúlása a családi anamnézisben vagy egyéb olyan klinikai állapot áll fenn, mely arrhythmiária hajlamosít (pl. alacsony kálium- és magnéziumszint, bradycardia, acut myocardialis infarctus vagy dekompenzált szívelégtelenség); nagyobb mértékű fluoxetin-expozíció (pl. májkárosodás) esetén, vagy olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás során, melyekről ismert, hogy QT-szakasz-megnyúlást okoznak és/vagy torsade de pointes esetén (lásd 4.5 pont). Stabil szívbetegségben szenvedő beteg kezelése esetén megfontolandó az EKG ellenőrzése a terápia elkezdése előtt. Amennyiben szívritmuszavar fordul elő a fluoxetin-kezelés ideje alatt, a terápiát fel kell függeszteni és EKG-vizsgálatot kell végezni. Irreverzibilis, nem szelektív monoamin-oxidáz-gátlók (pl.: iproniazid) Néhány súlyos, esetenként halálos kimenetelű reakcióról számoltak be SSRI (szelektív szerotonin-visszavételgátló) készítményekkel és irreverzibilis, nem szelektív monoamin-oxidáz-gátlóval (MAO-gátló) egyidejűleg kezelt betegek esetében. Ezeknek az eseteknek a jellegzetességei a szerotonin szindrómára hasonlítottak (mely esetleg a neuroleptikus malignus szindrómával téveszthető össze, vagy akként diagnosztizálható). Az ilyen reakciókat mutató betegeknél a ciproheptadin vagy a dantrolén alkalmazása hasznos lehet. A MAO-gátlókkal való gyógyszerkölcsönhatás tünetei a következők: hyperthermia, izomrigiditás, myoclonus, vegetatív instabilitás az életjelek esetleges gyors ingadozásával, a tudatállapot megváltozása, beleértve a zavartságot, ingerlékenységet és nagyfokú izgatottságot, mely delíriumig és kómáig fokozódhat. Emiatt a fluoxetin irreverzibilis, nem szelektív MAO-gátlóval való együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Mivel ez utóbbi hatása két hétig eltart, a fluoxetin-kezelést csak az irreverzibilis, nem-szelektív MAO-gátló alkalmazásának befejezése után 2 héttel szabad megkezdeni. Hasonlóképpen, a fluoxetin-kezelés befejezését követően 5 hétnek kell eltelnie az irreverzibilis, nem szelektív MAO-gátló alkalmazásának megkezdéséig. Szerotonin szindróma vagy neuroleptikus malignus szindróma-szerű események Ritkán leírtak szerotonin szindrómát vagy neuroleptikus malignus szindróma-szerű eseményeket a fluoxetin-kezeléssel kapcsolatban, különösen, ha a fluoxetint egyéb szerotoninerg szerrel (többek között L-triptofánnal) és/vagy neuroleptikummal, és/vagy buprenorfinnal (vagy buprenorfin és naloxon kombinációjával) együttesen alkalmazták (lásd 4.5 pont). Ha klinikailag indokolt más szerotoninerg szerek egyidejű alkalmazása, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. Mivel ezek a tünetek potenciálisan életveszélyes állapothoz vezethetnek, a fluoxetin-kezelést fel kell függeszteni, ha ilyen tünetek (hyperthermia, neuromuscularis rendellenességek, rigiditás, myoclonus, vegetatív labilitás az életjelenségek gyors fluktuációjával, mentális állapot változásai, tudatzavar konfúzióval, irritabilitással és extrém agitatióval, ami delíriumig és kómáig fokozódhat és/vagy gastrointestinalis tünetek) jelentkeznek és szupportív tüneti kezelést kell kezdeni. Mánia Amennyiben az anamnézisben mánia/hipománia szerepel, antidepresszáns-kezelés fokozott elővigyázatossággal alkalmazható. Mániás fázis jelentkezése esetén a többi antidepresszánshoz hasonlóan a fluoxetin-kezelést meg kell szakítani. Haemorrhagia Az SSRI-készítmények alkalmazásával kapcsolatban beszámoltak a bőr olyan vérzéses rendellenességeiről, mint az ecchymosis és a purpura. Fluoxetin-kezelés kapcsán is jeleztek nem gyakori ecchymosist. Ritkán jelentettek egyéb haemorrhagiás jelenséget (pl. nőgyógyászati, gastrointestinalis- és egyéb bőr- vagy nyálkahártya-vérzések). Az SSRI-k/SNRI-k fokozhatják a poszt partum vérzés kockázatát (lásd 4.6 és 4.8 pont). Az SSRI-készítmények szedésekor elővigyázatosság szükséges, különösen orális antikoagulánsok, a vérlemezke-funkciót befolyásoló szerek (pl. atípusos antipszichotikumok, mint a klozapin, fenotiazin, a legtöbb triciklusos antidepresszáns, acetilszalicilsav, nem-szteroid gyulladásgátlók) vagy a vérzés kockázatát fokozó más gyógyszerek együttes alkalmazásakor, vagy ha a beteg anamnézisében előfordulnak vérzési zavarok (lásd 4.5 pont). Görcsrohamok Antidepresszáns-kezelés fokozhatja a görcsrohamok előfordulásának kockázatát, ezért más antidepresszánshoz hasonlóan a fluoxetin-kezelés fokozott óvatossággal kezdhető meg azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében görcsrohamok szerepelnek. Görcsrohamok kialakulásakor, illetve amennyiben a konvulziók gyakorisága nő, a kezelést meg kell szakítani. Olyan, görcsrohamokkal járó betegségben vagy epilepsziában szenvedő betegek esetén, akiknek a betegsége rosszul kontrollált, a fluoxetin-kezelés kerülendő; a kontrollált epilepsziás betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.5 pont). Elektrokonvulzív-kezelés (ECT) Fluoxetinnel kezelt betegeknél, akik ECT-kezelésben részesülnek, ritka esetben elhúzódó görcsrohamokról számoltak be, ezért ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges. Tamoxifén A fluoxetin (mely erős CYP2D6 inhibitor) az endoxifén (mely a tamoxifén egyik legfontosabb aktív metabolitja) koncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért amennyiben lehetséges, a fluoxetin alkalmazása kerülendő tamoxifén-kezelés ideje alatt (lásd 4.5 pont). Akathisia/pszichomotoros nyugtalanság A fluoxetin alkalmazását összefüggésbe hozták akathisia kialakulásával, melyet szubjektív kellemetlen nyugtalanság és mozgáskényszer jellemez, ami gyakran azzal jár, hogy a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hete alatt fordulhat elő. Ezen tünetek kialakulása esetén az adag emelése ártalmas lehet. Diabetes Diabetesben az SSRI gyógyszerekkel végzett kezelés hatására módosulhatnak a beállított vércukorértékek. A fluoxetin-kezelés alatt hypoglykaemia, a fluoxetin-kezelés felfüggesztésekor pedig hyperglykaemia jelentkezett, ezért az inzulin és/vagy az orális antidiabetikumok adagjának módosítása válhat szükségessé. Máj- és veseműködés A fluoxetin jelentős része a májban metabolizálódik, és a vesén keresztül ürül ki. Jelentős májműködési zavar esetén alacsonyabb dózis vagy másnaponta történő adagolás ajánlott. Súlyos, dialízis kezelést igénylő veseelégtelenségben (GFR <10 ml/perc) 2 hónapos, 20 mg/nap adagban alkalmazott fluoxetin-kezelés mellett a fluoxetin és norfluoxetin plazmaszintjei nem különböztek az ép veseműködésnél tapasztaltaktól. Bőrkiütés és allergiás reakciók Előfordultak bőrkiütéssel járó anafilaktoid és progresszív, néha súlyos szisztémás (bőrt, vesét, májat vagy a tüdőt érintő) események. Ha a fluoxetin adása idején kiütések vagy egyéb allergiás jelenség lép fel, melyekért egyéb etiológiai tényező nem tehető felelőssé, a fluoxetin adását fel kell függeszteni. Fogyás Fluoxetin szedésekor fogyás előfordulhat, de általában arányban áll a kezelést megelőző testtömeggel. Az SSRI-kezelés felfüggesztésekor jelentkező megvonási tünetek A kezelés felfüggesztésekor gyakoriak a megvonási tünetek, különösen akkor, ha a kezelést hirtelen hagyják abba (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatok során a kezelés felfüggesztésekor kb. 60%-ban fordultak elő mellékhatások mind a fluoxetin-, mind a placebocsoportban. A fluoxetin-csoportban a nemkívánatos hatások 17%-a, a placebocsoportban 12%-a volt súlyos mértékű. A megvonási tünetek kockázata különböző tényezőktől függhet, mint például a kezelés időtartama, adagja és a dózis csökkentésének üteme. A leggyakrabban jelentett reakciók: szédülés, szenzoros zavarok (beleértve a paraesthesiát), alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és az élénk álmokat), gyengeség, agitatio vagy szorongás, hányinger és/vagy hányás, remegés és fejfájás. Ezek a tünetek általában enyhék, ill. mérsékeltek, mindazonáltal néhány betegnél súlyosak lehetnek. Általában a kezelés felfüggesztését követő néhány nap alatt fordulnak elő és többnyire 2 héten belül maguktól megszűnnek, bár néhány esetben hosszabb ideig fennállhatnak (2-3 hónapig vagy tovább). Ezért a kezelés leállításakor ajánlott a Floxet adagolását fokozatosan, legalább 1-2 hét alatt csökkenteni, a beteg szükséglete szerint (lásd "Megvonási tünetek a Floxet szedésének felfüggesztésekor" bekezdést a 4.2 pontban). Mydriasis Fluoxetin-kezeléshez társulva jelentettek mydriasist; ezért emelkedett intracraniális nyomás vagy acut szűk zugú glaucoma kockázata esetén fluoxetin felírásakor óvatosság szükséges. Szexuális zavar A szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k) szexuális diszfunkció tüneteit okozhatják (lásd 4.8 pont). Beszámoltak olyan, hosszan tartó szexuális diszfunkcióról is, ahol a tünetek a SSRI leállítása ellenére sem szűntek meg. Mivel a Floxet kapszula laktózt tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.9. Túladagolás Tünetek A csak fluoxetinnel történő túladagolás általában enyhe lefolyású. Tünetei: hányinger, hányás, görcsrohamok, cardiovascularis zavar, mely a tünet nélküli arrhythmiától (beleértve a nodális ritmust és a ventrikuláris arrhythmiákat) vagy QTc-megnyúlást jelző EKG-változásoktól a szívmegállásig (beleértve nagyon ritkán Torsade de Pointes eseteket) terjed, pulmonális diszfunkció és a központi idegrendszeri izgalom jelei, melyek az izgalmi állapottól a kómáig terjednek. Fluoxetin-túladagolás miatt haláleset rendkívül ritkán fordult elő. Kezelés Javasolt a szív- és egyéb életfunkciók monitorozása, általános tüneti és szupportív kezelés mellett. A fluoxetinnek specifikus antidotuma nem ismert. Forszírozott diuresistől, dialízistől, haemoperfusiótól és vércserétől nem várható jelentős eredmény. Aktív szén, mellette esetleg szorbit adása sok esetben legalább olyan hatékonyan csökkenti a gyógyszer további felszívódását, mint a hánytatás vagy a gyomormosás. A túladagolás kezelésekor gondolni kell több gyógyszer együttes túladagolásának lehetőségére. Hosszabb időtartamú, szoros orvosi megfigyelés szükséges olyan betegeknél, akik nagy mennyiségű triciklusos antidepresszánst vettek be, egyidejű vagy a közelmúltban alkalmazott fluoxetin szedése mellett. Kölcsönhatás4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Felezési idő: farmakodinamikai vagy farmakokinetikai gyógyszerinterakciók megfontolásakor figyelembe kell venni a fluoxetin és norfluoxetin hosszú felezési idejét (lásd 5.2 pont) (például a fluoxetinről egyéb antidepresszánsra váltáskor). Ellenjavallt kombinációk Irreverzibilis, nem szelektív monoamin-oxidáz-gátlók (pl. iproniazid) Néhány súlyos, esetenként, halálos kimenetelű reakcióról számoltak be SSRI (szelektív szerotonin-visszavételgátló) készítményekkel és irreverzibilis, nem szelektív monoamin-oxidáz-gátlóval (MAO-gátló) egyidejűleg kezelt betegek esetében. Ezeknek az eseteknek a jellegzetességei a szerotonin szindrómára hasonlítottak (mely esetleg a neuroleptikus malignus szindrómával téveszthető össze, vagy akként diagnosztizálható). Az ilyen reakciókat mutató betegeknél a ciproheptadin vagy a dantrolén alkalmazása hasznos lehet. A MAO-gátlókkal való gyógyszerkölcsönhatás tünetei a következők: hyperthermia, izomrigiditás, myoclonus, vegetatív instabilitás az életjelek esetleges gyors ingadozásával, a tudatállapot megváltozása, beleértve a zavartságot, ingerlékenységet és nagyfokú izgatottságot, mely delíriumig és kómáig fokozódhat. Emiatt a fluoxetin irreverzibilis, nem szelektív MAO-gátlóval való együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Mivel ez utóbbi hatása két hétig eltart, a fluoxetin-kezelést csak az irreverzibilis, nem szelektív MAO-gátló alkalmazásának befejezése után 2 héttel szabad megkezdeni. Hasonlóképpen, a fluoxetin-kezelés befejezését követően 5 hétnek kell eltelnie az irreverzibilis, nem szelektív MAO-gátló alkalmazásának megkezdéséig. Metoprolol alkalmazása szívelégtelenség esetén: A metoprolol mellékhatásainak (köztük a jelentős mértékű bradycardiának) a kockázata megnőhet, mivel a fluoxetin gátolja a metabolizmusát (lásd 4.3 pont). Nem ajánlott kombinációk Tamoxifén A szakirodalomban beszámoltak a tamoxifén és CYP2D6 inhibitorok között észlelt farmakokinetikai kölcsönhatásról, amely miatt 65-75%-kal csökken a tamoxifén egyik aktívabb formájának, az endoxifénnek a plazmaszintje. Egyes vizsgálatok néhány SSRI antidepresszáns készítmény egyidejű alkalmazásakor a tamoxifén csökkent hatásosságáról számoltak be. Mivel erős CYP2D6 inhibitor (beleértve a fluoxetint) egyidejű alkalmazásakor a tamoxifén hatásának csökkenése nem zárható ki, együttes alkalmazásukat, amikor csak lehet, kerülni kell (lásd 4.4 pont). Alkohol Bár a vizsgálatok során a fluoxetin nem emelte az alkohol koncentrációját a vérben, illetve nem fokozta annak hatását, az SSRI-kezelés alkohollal való kombinációban nem tanácsos. MAO-A-gátlók, köztük a linezolid és a metiltioninium-klorid (metilénkék) Fennáll a szerotonin szindróma (melynek tünetei a hasmenés, tachycardia, verejtékezés, remegés, zavartság vagy kóma) kockázata. Amennyiben ezeknek a hatóanyagoknak fluoxetinnel való együttes alkalmazása nem kerülhető el, szoros klinikai megfigyelésre van szükség és az együtt alkalmazott hatóanyagok adagolását a javasolt alacsonyabb dózissal kell megkezdeni (lásd 4.4 pont). Mekvitazin A mekvitazin mellékhatásainak (pl. a QT-idő-megnyúlás) kockázata megnövekedhet, mivel a fluoxetin gátolja a metabolizmusát. Elővigyázatosságot igénylő kombinációk Fenitoin Fluoxetinnel egyidejűleg történő alkalmazás mellett megfigyelték a fenitoin plazmaszintjeinek változását. Néhány esetben előfordult toxicitás. Megfontolandó az együttesen alkalmazott szer adagolásának titrálása és a klinikai állapot monitorozása. Szerotoninerg gyógyszerek (lítium, buprenorfin [vagy buprenorfin és naloxon kombinációja], tramadol, triptánok, triptofán, szelegilin (MAO-B-gátló), közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]): Enyhe fokú szerotonin szindrómát jelentettek olyan esetekben, amikor SSRI-t és más, szintén szerotoninerg hatású gyógyszereket együtt alkalmaztak. Emiatt a fluoxetin és az ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazása során elővigyázatosság szükséges, szorosabb és gyakoribb klinikai megfigyeléssel (lásd 4.4 pont). QT-intervallum-megnyúlás A fluoxetin és más, a QT-intervallum megnyúlását eredményező gyógyszerek között farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatokat nem végeztek. A fluoxetin és ezen gyógyszerek közti additív hatás nem zárható ki, ezért a fluoxetin és más QT-intervallum megnyúlását eredményező gyógyszerek, mint pl. I/A és III osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek; antipszichotikumok (pl. fenotiazin származékok, pimozid, haloperidol), triciklusos antidepresszánsok, bizonyos antimikrobiális szerek (pl. sparfloxacin, moxifloxacin, intravénás eritromicin, pentamidin), malária elleni gyógyszerek, különösen a halofantrin, egyes antihisztaminok (asztemizol, mizolasztin) elővigyázatossággal adhatók együtt (lásd 4.4, 4.8 és 4.9 pontok). A hemosztázisra ható gyógyszerek (orális antikoagulánsok, függetlenül azok hatásmechanizmusától, thrombocitaaggregáció-gátlók, beleértve az acetilszalicilsavat és a nem-szteroid gyulladáscsökkentőket [NSAID-ok]): Fokozott vérzékenység kockázata. Klinikai monitorozás és az INR gyakoribb ellenőrzése szükséges orális antikoagulánsok alkalmazása esetén. A fluoxetin-kezelés alatt, illetve annak befejezése után a dózis módosítása megfelelő lehet (lásd 4.8 pont). Ciproheptadin: Egyedi esetekben a ciproheptadinnal együtt alkalmazott fluoxetin antidepresszáns hatásának csökkenését jelentették. Hyponatraemiát okozó gyógyszerek: A hyponatraemia a fluoxetin egyik mellékhatása. Más, hyponatraemiát okozó gyógyszerekkel (pl. diuretikumok, dezmopresszin, karbamazepin és oxkarbazepin) együttes alkalmazása megnövekedett kockázathoz vezethet (lásd 4.8 pont). Az epileptogén küszöböt csökkentő gyógyszerek: A görcsroham a fluoxetin egyik mellékhatása. A fluoxetin együttes alkalmazása olyan hatóanyagokkal, amelyek csökkenthetik a görcsküszöböt (pl. triciklusos antidepresszánsok, egyéb SSRI-k, fenotiazinok, butirofenonok, meflokin, klorokin, bupropion, tramadol) fokozott kockázathoz vezethet. Egyéb, a CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek: A fluoxetin a CYP2D6 enzim erős inhibitora, ezért együttes alkalmazása egyéb, ezen enzimrendszer által metabolizált gyógyszerekkel, különösen azokkal, amelyeknek terápiás indexe szűk (mint a flekainid, propafenon és nebivolol) illetve titrált készítményekkel, de ugyanígy az atomoxetinnel, a karbamazepinnel, a triciklusos antidepresszánsokkal és a riszperidonnal gyógyszerkölcsönhatásokhoz vezethet. Ezen készítmények adagolását a dózistartományuk alsó határán kell megkezdeni vagy erre a szintre kell módosítani. Ez vonatkozik arra az esetre is, amikor a beteg a megelőző 5 hét során fluoxetin-kezelésben részesült. 6.2. Inkompatibilitások Nem ismert. Mellékhatás4.8 pont). A klinikai vizsgálatok során a kezelés felfüggesztésekor kb. 60%-ban fordultak elő mellékhatások mind a fluoxetin-, mind a placebocsoportban. A fluoxetin-csoportban a nemkívánatos hatások 17%-a, a placebocsoportban 12%-a volt súlyos mértékű. A megvonási tünetek kockázata különböző tényezőktől függhet, mint például a kezelés időtartama, adagja és a dózis csökkentésének üteme. A leggyakrabban jelentett reakciók: szédülés, szenzoros zavarok (beleértve a paraesthesiát), alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és az élénk álmokat), gyengeség, agitatio vagy szorongás, hányinger és/vagy hányás, remegés és fejfájás. Ezek a tünetek általában enyhék, ill. mérsékeltek, mindazonáltal néhány betegnél súlyosak lehetnek. Általában a kezelés felfüggesztését követő néhány nap alatt fordulnak elő és többnyire 2 héten belül maguktól megszűnnek, bár néhány esetben hosszabb ideig fennállhatnak (2-3 hónapig vagy tovább). Ezért a kezelés leállításakor ajánlott a Floxet adagolását fokozatosan, legalább 1-2 hét alatt csökkenteni, a beteg szükséglete szerint (lásd "Megvonási tünetek a Floxet szedésének felfüggesztésekor" bekezdést a 4.2 pontban). Mydriasis Fluoxetin-kezeléshez társulva jelentettek mydriasist; ezért emelkedett intracraniális nyomás vagy acut szűk zugú glaucoma kockázata esetén fluoxetin felírásakor óvatosság szükséges. Szexuális zavar A szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k) szexuális diszfunkció tüneteit okozhatják (lásd 4.8 pont). Beszámoltak olyan, hosszan tartó szexuális diszfunkcióról is, ahol a tünetek a SSRI leállítása ellenére sem szűntek meg. Mivel a Floxet kapszula laktózt tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Felezési idő: farmakodinamikai vagy farmakokinetikai gyógyszerinterakciók megfontolásakor figyelembe kell venni a fluoxetin és norfluoxetin hosszú felezési idejét (lásd 5.2 pont) (például a fluoxetinről egyéb antidepresszánsra váltáskor). Ellenjavallt kombinációk Irreverzibilis, nem szelektív monoamin-oxidáz-gátlók (pl. iproniazid) Néhány súlyos, esetenként, halálos kimenetelű reakcióról számoltak be SSRI (szelektív szerotonin-visszavételgátló) készítményekkel és irreverzibilis, nem szelektív monoamin-oxidáz-gátlóval (MAO-gátló) egyidejűleg kezelt betegek esetében. Ezeknek az eseteknek a jellegzetességei a szerotonin szindrómára hasonlítottak (mely esetleg a neuroleptikus malignus szindrómával téveszthető össze, vagy akként diagnosztizálható). Az ilyen reakciókat mutató betegeknél a ciproheptadin vagy a dantrolén alkalmazása hasznos lehet. A MAO-gátlókkal való gyógyszerkölcsönhatás tünetei a következők: hyperthermia, izomrigiditás, myoclonus, vegetatív instabilitás az életjelek esetleges gyors ingadozásával, a tudatállapot megváltozása, beleértve a zavartságot, ingerlékenységet és nagyfokú izgatottságot, mely delíriumig és kómáig fokozódhat. Emiatt a fluoxetin irreverzibilis, nem szelektív MAO-gátlóval való együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Mivel ez utóbbi hatása két hétig eltart, a fluoxetin-kezelést csak az irreverzibilis, nem szelektív MAO-gátló alkalmazásának befejezése után 2 héttel szabad megkezdeni. Hasonlóképpen, a fluoxetin-kezelés befejezését követően 5 hétnek kell eltelnie az irreverzibilis, nem szelektív MAO-gátló alkalmazásának megkezdéséig. Metoprolol alkalmazása szívelégtelenség esetén: A metoprolol mellékhatásainak (köztük a jelentős mértékű bradycardiának) a kockázata megnőhet, mivel a fluoxetin gátolja a metabolizmusát (lásd 4.3 pont). Nem ajánlott kombinációk Tamoxifén A szakirodalomban beszámoltak a tamoxifén és CYP2D6 inhibitorok között észlelt farmakokinetikai kölcsönhatásról, amely miatt 65-75%-kal csökken a tamoxifén egyik aktívabb formájának, az endoxifénnek a plazmaszintje. Egyes vizsgálatok néhány SSRI antidepresszáns készítmény egyidejű alkalmazásakor a tamoxifén csökkent hatásosságáról számoltak be. Mivel erős CYP2D6 inhibitor (beleértve a fluoxetint) egyidejű alkalmazásakor a tamoxifén hatásának csökkenése nem zárható ki, együttes alkalmazásukat, amikor csak lehet, kerülni kell (lásd 4.4 pont). Alkohol Bár a vizsgálatok során a fluoxetin nem emelte az alkohol koncentrációját a vérben, illetve nem fokozta annak hatását, az SSRI-kezelés alkohollal való kombinációban nem tanácsos. MAO-A-gátlók, köztük a linezolid és a metiltioninium-klorid (metilénkék) Fennáll a szerotonin szindróma (melynek tünetei a hasmenés, tachycardia, verejtékezés, remegés, zavartság vagy kóma) kockázata. Amennyiben ezeknek a hatóanyagoknak fluoxetinnel való együttes alkalmazása nem kerülhető el, szoros klinikai megfigyelésre van szükség és az együtt alkalmazott hatóanyagok adagolását a javasolt alacsonyabb dózissal kell megkezdeni (lásd 4.4 pont). Mekvitazin A mekvitazin mellékhatásainak (pl. a QT-idő-megnyúlás) kockázata megnövekedhet, mivel a fluoxetin gátolja a metabolizmusát. Elővigyázatosságot igénylő kombinációk Fenitoin Fluoxetinnel egyidejűleg történő alkalmazás mellett megfigyelték a fenitoin plazmaszintjeinek változását. Néhány esetben előfordult toxicitás. Megfontolandó az együttesen alkalmazott szer adagolásának titrálása és a klinikai állapot monitorozása. Szerotoninerg gyógyszerek (lítium, buprenorfin [vagy buprenorfin és naloxon kombinációja], tramadol, triptánok, triptofán, szelegilin (MAO-B-gátló), közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]): Enyhe fokú szerotonin szindrómát jelentettek olyan esetekben, amikor SSRI-t és más, szintén szerotoninerg hatású gyógyszereket együtt alkalmaztak. Emiatt a fluoxetin és az ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazása során elővigyázatosság szükséges, szorosabb és gyakoribb klinikai megfigyeléssel (lásd 4.4 pont). QT-intervallum-megnyúlás A fluoxetin és más, a QT-intervallum megnyúlását eredményező gyógyszerek között farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatokat nem végeztek. A fluoxetin és ezen gyógyszerek közti additív hatás nem zárható ki, ezért a fluoxetin és más QT-intervallum megnyúlását eredményező gyógyszerek, mint pl. I/A és III osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek; antipszichotikumok (pl. fenotiazin származékok, pimozid, haloperidol), triciklusos antidepresszánsok, bizonyos antimikrobiális szerek (pl. sparfloxacin, moxifloxacin, intravénás eritromicin, pentamidin), malária elleni gyógyszerek, különösen a halofantrin, egyes antihisztaminok (asztemizol, mizolasztin) elővigyázatossággal adhatók együtt (lásd 4.4, 4.8 és 4.9 pontok). A hemosztázisra ható gyógyszerek (orális antikoagulánsok, függetlenül azok hatásmechanizmusától, thrombocitaaggregáció-gátlók, beleértve az acetilszalicilsavat és a nem-szteroid gyulladáscsökkentőket [NSAID-ok]): Fokozott vérzékenység kockázata. Klinikai monitorozás és az INR gyakoribb ellenőrzése szükséges orális antikoagulánsok alkalmazása esetén. A fluoxetin-kezelés alatt, illetve annak befejezése után a dózis módosítása megfelelő lehet (lásd 4.8 pont). Ciproheptadin: Egyedi esetekben a ciproheptadinnal együtt alkalmazott fluoxetin antidepresszáns hatásának csökkenését jelentették. Hyponatraemiát okozó gyógyszerek: A hyponatraemia a fluoxetin egyik mellékhatása. Más, hyponatraemiát okozó gyógyszerekkel (pl. diuretikumok, dezmopresszin, karbamazepin és oxkarbazepin) együttes alkalmazása megnövekedett kockázathoz vezethet (lásd 4.8 pont). Az epileptogén küszöböt csökkentő gyógyszerek: A görcsroham a fluoxetin egyik mellékhatása. A fluoxetin együttes alkalmazása olyan hatóanyagokkal, amelyek csökkenthetik a görcsküszöböt (pl. triciklusos antidepresszánsok, egyéb SSRI-k, fenotiazinok, butirofenonok, meflokin, klorokin, bupropion, tramadol) fokozott kockázathoz vezethet. Egyéb, a CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek: A fluoxetin a CYP2D6 enzim erős inhibitora, ezért együttes alkalmazása egyéb, ezen enzimrendszer által metabolizált gyógyszerekkel, különösen azokkal, amelyeknek terápiás indexe szűk (mint a flekainid, propafenon és nebivolol) illetve titrált készítményekkel, de ugyanígy az atomoxetinnel, a karbamazepinnel, a triciklusos antidepresszánsokkal és a riszperidonnal gyógyszerkölcsönhatásokhoz vezethet. Ezen készítmények adagolását a dózistartományuk alsó határán kell megkezdeni vagy erre a szintre kell módosítani. Ez vonatkozik arra az esetre is, amikor a beteg a megelőző 5 hét során fluoxetin-kezelésben részesült. 4.6. Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Néhány epidemiológiai vizsgálat szerint a fluoxetin első trimeszterben történő alkalmazásakor nagyobb a szív-és érrendszeri rendellenességek kialakulásának kockázata. A mechanizmus nem ismert. Összességében az adatok azt mutatják, hogy anyai fluoxetin-expozíció mellett annak valószínűsége, hogy a gyermek cardiovascularis rendellenességgel szülessen 2/100, szemben az átlagpopulációval, ahol ez az arányszám várhatóan 1/100. Epidemiológiai adatok azt mutatták, hogy az SSRI-k terhességben, különösen a késői terhességben történő alkalmazása növelheti az újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertonia (PPHN) kialakulásának kockázatát. A megfigyelt kockázat mintegy 5 eset 1000 terhességre vonatkoztatva. A lakosság körében 1000 terhességből átlagosan 1-2 esetben fordul elő PPHN. A fluoxetin nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha az anya klinikai állapota fluoxetin-kezelést igényel és indokolja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot. Kerülni kell a kezelés hirtelen megszakítását terhesség alatt (lásd 4.2 pont "Adagolás és alkalmazás"). Amennyiben fluoxetint alkalmaznak terhesség alatt, óvatosság szükséges különösen a terhesség végén vagy a szülés megkezdése előtt, mivel a következő tüneteket jelentették újszülötteknél: nyugtalanság, tremor, csökkent izomtónus, állandó sírás, szopási nehézség, alvászavar. Ezek a tünetek vagy szerotoninerg hatásra vagy megvonási szindrómára utalhatnak. A tünetek kialakulásáig eltelt idő és azok időtartama a fluoxetin és aktív metabolitja, a norfluoxetin hosszú felezési idejével (4-6, ill. 4-16 nap) magyarázható. A megfigyeléses adatok a poszt partum vérzés fokozott (2-szeresnél kisebb növekedés) kockázatát mutatják az SSRI/SNRI-expozíciót követően a szülést megelőző hónapban (lásd 4.4, 4.8 pont). Szoptatás A fluoxetin és metabolitja, a norfluoxetin kiválasztódik az anyatejbe. A szoptatott csecsemőknél mellékhatásokat jelentettek. Amennyiben szükséges a fluoxetin-kezelés, megfontolandó a szoptatás felfüggesztése; mindazonáltal, ha a szoptatást folytatják, a legalacsonyabb hatékony dózist kell alkalmazni. Termékenység Állatkísérletekből származó adatok azt mutatták, hogy a fluoxetin hatással lehet a sperma minőségére (lásd 5.3 pont). Néhány SSRI-vel kapcsolatos humán mellékhatás-bejelentés alapján a minőségre gyakorolt hatás visszafordítható. A humán termékenységet befolyásoló hatást eddig nem figyeltek meg. 4.7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Floxet nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Bár egészséges önkéntesekben a fluoxetin nem befolyásolta a pszichomotoros teljesítményt, azonban bármelyik pszichoaktív készítmény csökkentheti az ítélőképességet és a fizikai készségeket. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy kerüljék a gépjárművezetést vagy a veszélyes gépek kezelését mindaddig, amíg megbizonyosodnak róla, hogy teljesítményüket a kezelés nem befolyásolja. 4.8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A fluoxetinnel kezelt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, hányinger, álmatlanság, kimerültség és hasmenés voltak. A nemkívánatos hatások intenzitása és gyakorisága csökkenhet a kezelés folytatása során és általában nem vezetnek a terápia megszakításához. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázat a felnőtt- és gyermekpopuláció fluoxetin-kezelése során észlelt mellékhatásokat tartalmazza. Ezen mellékhatások közül némelyik közös az egyéb SSRI készítményekével. Az alábbi gyakoriságokat felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatok (n = 9297) és spontán jelentések alapján számították. Becsült gyakoriság: Nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia Neutropenia Leukopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Anafilaxiás reakció Szérumbetegség Endokrin betegségek és tünetek ADH szekreciós zavar Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágycsökkenés1 Hyponatraemia Pszichiátriai kórképek Insomnia2 Szorongás Idegesség Nyugtalanság Feszültség Csökkent libido3 Alvászavar Szokatlan álmok 4 Deperszonalizáció Emelkedett hangulat Eufóriás hangulat Kóros gondolatok Szokásostól eltérő orgazmus5 Fogcsikorgatás Szuicid gondolatok és viselkedés 6 Hypománia Mánia Hallucinációk Izgatottság Pánikrohamok Zavartság Dysphemia Agresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Figyelemzavar Szédülés Az ízérzés zavara Fásultság Aluszékonyság7 Tremor Pszichomotoros nyugtalanság Dyskinesia Ataxia Egyensúlyzavar Myoclonus Memóriazavar Görcsroham Akathisia Buccoglossalis szindróma Szerotonin szindróma Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Mydriasis A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitáció QT-megnyúlás az elektrokardiogramon (QTcF ?450 ezredmásodperc)8 Ventricularis arrhythmia, beleértve a torsade de pointes-t Érbetegségek és tünetek Kipirulás9 Hypotensio Vasculitis Értágulat Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ásítozás Dyspnoe Orrvérzés Pharyngitis Tüdőbetegség (különböző kórszövettanú gyulladásos folyamatok és/vagy fibrosis)10 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Hányinger Hányás Emésztési zavar Szájszárazság Dysphagia Gastrointestinalis vérzés11 Nyelőcsőfájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Idiosynchrasiás hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés12 Urticaria Viszketés Fokozott verejtékezés Alopecia Fokozott hajlam a véraláfutásokra Hideg verejtékezés Angiooedema Ecchymosis Fényérzékenységi reakció Purpura Erythema multiforme Stevens-Johnson-szindróma Toxikus epidermális nekrolízis (Lyell-szindróma) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi fájdalom Izomrángás Myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori vizeletürítés13 Dysuria Vizeletretenció Vizeletürítési zavar A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nőgyógyászati vérzés 14 Erectilis dysfunctio Ejakulációs zavar15 Szexuális zavar16 Galactorrhoea Hyperprolactinaemia Priapismus Poszt partum vérzés17 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültség18 Nyugtalanság Hidegrázás Rossz közérzet Szokatlan érzés Hidegérzés Melegérzés Nyálkahártyavérzés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Fogyás Transzaminázok szintjének megemelkedése Gamma-glutamiltranszferáz szint megemelkedése 1 beleértve az anorexiát 2 beleértve a kora reggeli ébredést, az elalvás és az átalvás zavarát 3 beleértve a libido hiányát 4 beleértve a rossz álmokat 5 beleértve az anorgasmiát 6 beleértve a befejezett öngyilkosságot, a depresszió által kiváltott öngyilkosságot, a szándékos önbántalmazást, az önbántalmazási gondolatokat, a szuicid viselkedést, az öngyilkossági gondolatokat, az öngyilkossági kísérletet, a morbid gondolatokat, az önbántalmazási viselkedést. Ezek a tünetek adódhatnak az alapbetegségből. 7 beleértve az aluszékonyságot, szedációt 8 klinikai vizsgálatok EKG mérései alapján 9 beleértve a hőhullámokat 10 beleértve az atelectasiát, az interstitialis tüdőbetegséget, a pneumonitist 11 beleértve leggyakrabban a fogínyvérzést, haematemesist, haematocheziát, rectalis vérzést, vérzéses hasmenést, melaenát és vérző gyomorfekélyt 12 beleértve az erythemát, az exfoliativ kiütést, a lázkiütést, a kiütést, az erythemás kiütést, a follicularis kiütést, a generalizált kiütést, a macularis kiütést, a maculo-papularis kiütést, a morbilliform kiütést, a papularis kiütést, a viszkető kiütést, a vesicularis kiütést, az umbilicalis erythemás kiütést 13 beleértve a pollakisuriát 14 beleértve a méhnyak vérzést, a méh diszfunkcióját, a méhvérzést, a genitalis vérzést, a menometrorrhagiát, a menorrhagiát, a metrorrhagiát, a polymenorrheát, a postmenopausalis vérzést, a méhvérzést, a hüvelyi vérzést 15 beleértve a hiányzó ejakulációt, az ejakulációs zavart, a korai ejakulációt, a késleltetett ejakulációt, a retrograd ejakulációt 16 esetenként a kezelés leállítása után is fennáll 17.Ezt az eseményt az SSRI/SNRI-k teljes terápiás csoportjára vonatkozóan jelentették (lásd 4.4, 4.6 pont). 18 beleértve az astheniát Válogatott mellékhatások leírása Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot romlása: Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a fluoxetin-terápia alatt vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont). Csonttörések: Javarészt 50 éves vagy idősebb betegekkel folytatott epidemiológiai vizsgálatok a csonttörések kockázatának növekedését mutatták SSRI-ket és triciklusos antidepresszánsokat szedő betegeknél. A kockázathoz vezető mechanizmus nem ismert. A fluoxetin-kezelés felfüggesztésekor jelentkező megvonási tünetek: A kezelés leállítása gyakran vezet megvonási tünetekhez. A leggyakrabban jelentett reakciók: szédülés, szenzoros zavarok (beleértve a paraesthesiát), alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és az élénk álmokat), gyengeség, izgatottság vagy szorongás, hányinger és/vagy hányás, remegés és fejfájás. Ezek a tünetek általában enyhék vagy mérsékeltek és maguktól megszűnnek, mindazonáltal néhány betegnél súlyosak és/vagy elhúzódóak lehetnek (lásd 4.4 pont). Ezért a kezelés felfüggesztésekor ajánlott az adagolást fokozatosan csökkenteni (lásd 4.2 és 4.4 pontok). Gyermekek és serdülők (lásd 4.4 és 5.1 pontok) Azok a mellékhatások, melyeket kifejezetten ebben a populációban figyeltek meg vagy ebben a populációban eltérő gyakorisággal észlelték, alább találhatók. Ezen események gyakorisága a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálati expozíción (n = 610) alapul. A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok során gyakran jelentettek szuicid viselkedést (öngyilkossági kísérlet és szuicid gondolatok), ellenséges magatartást (a jelentett események a következők voltak: düh, ingerlékenység, agresszió, izgatottság, aktivációs szindróma), mániás reakciókat, beleértve a mánia és hipománia előfordulását (ezeknél a betegeknél előzőleg nem voltak ilyen epizódok) valamint orrvérzést, és ezeket gyakrabban figyelték meg az antidepresszánsokkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél, mint a placebocsoportban. A klinikai használat során a növekedés visszamaradását is jelentették izolált esetekben (lásd 5.1 pont). A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok során a fluoxetin-kezelést az alkalikus-foszfatáz szintjének csökkenése is kísérte. A gyermekgyógyászati klinikai használat során izolált esetekben jelentettek olyan mellékhatásokat, melyek a szexuális érés késésére vagy szexuális zavarra utalnak (lásd 5.3 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antidepresszánsok, Szelektív szerotonin-visszavételgátlók, ATC kód: N06A B03 Hatásmechanizmus A fluoxetin a szerotonin visszavételének szelektív gátlója, ez lehet hatásának alapja. Egyéb receptorokhoz (alfa1-, alfa2- és béta-adrenerg-, szerotoninerg-, dopaminerg-, hisztaminerg-, muszkarinerg- és GABA-receptorokhoz) gyakorlatilag nem kötődik. Klinikai hatásosság és biztonságosság Major depresszív epizódok Major depresszív epizódokban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok történtek placebo- és aktív kontrollcsoportokkal összehasonlítva. A Hamilton-féle depressziót becslő skála (HAM-D) mérése szerint a fluoxetin szignifikánsan hatásosabb volt a placebónál. Ezekben a vizsgálatokban a fluoxetin-kezelés hatására szignifikánsan magasabb arányban észleltek javulást (a HAM-D legalább 50%-os csökkenése alapján értékelve) és remissziót, mint placebo hatására. Dózis válasz: a major depresszióban szenvedő betegek bevonásával készült fix dózisú vizsgálatokban a dózis-válasz görbe lapos, mely arra utal, hogy hatásosság szempontjából nincs előnye a javasoltnál magasabb adagok alkalmazásának. Mindazonáltal, a klinikai tapasztalat szerint néhány betegnél hasznos lehet az adag emelése. Obszesszív-kompulzív zavar Rövid távú vizsgálatokban (kevesebb, mint 24 hét) a fluoxetin szignifikánsan hatásosabb volt, mint a placebo. A 20 mg/nap-os adag hatásosnak bizonyult, azonban nagyobb dózis (40 vagy 60 mg/nap) magasabb válaszarányt eredményezett. Hosszú távú vizsgálatokban (három rövid távú vizsgálat kiterjesztése és egy relapszus prevenciós vizsgálat) a hatásosságot nem igazolták. Bulimia nervosa Rövid távú klinikai vizsgálatokba (kevesebb, mint 16 hét) olyan ambuláns betegeket vontak be, akik megfeleltek a bulimia nervosa DSM-III-R kritériumainak. A betegeknél a fluoxetin 60 mg/nap-os adagja szignifikánsan hatásosabb volt a placebónál a falási rohamok, hányás és hashajtási tevékenység csökkentésére. Mindazonáltal, a hosszú távú hatásosságra nem lehet következtetni. Premenstruális dysphoria betegség Két placebokontrollos vizsgálatot végeztek olyan betegeknél, akik megfeleltek a premenstruális dysphoria betegség (PMDD) DSM-IV kritériumainak. Olyan betegeket vontak be, akiknél a tünetek súlyossága miatt károsodott a szociális és munkahelyi tevékenység, valamint a másokkal való kapcsolattartás. Az orális fogamzásgátlót szedő nőket kizárták a vizsgálatból. Az első vizsgálatban, melyben 6 cikluson keresztül folyamatosan napi 20 mg fluoxetint alkalmaztak, javulást tapasztaltak a primer hatékonysági paraméterekben (ingerlékenység, szorongás és hangulatzavar). A második vizsgálatban, melyben 3 cikluson keresztül intermittáló lutealis fázis adagolást alkalmaztak (20 mg/nap 14 napig), javulást tapasztaltak a primer hatékonysági paraméterekben (a problémák napi értékelő skálája). Mindazonáltal, ezekből a vizsgálatokból nem vonható le határozott következtetés a kezelés hatásosságára és időtartamára vonatkozóan. Gyermekek és serdülők Major depresszív epizódok (gyermekek és serdülők) Placebokontrollos vizsgálatokat végeztek 8 éves és idősebb gyermekek és serdülők bevonásával. 20 mg/nap fluoxetin szignifikánsan hatásosabbnak bizonyult a placebónál két rövid távú kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban, a módosított gyermekkori depressziót értékelő skála (Childhood Depression Rating Scale-Revised-CDRS-R) pontszámainak és a klinikai összbenyomás javulását mérő pontozóskála (Clinical Global Impression of Improvement-CGI-I) pontszámainak megfelelően. Gyakorló gyermekpszichiáterek megítélése szerint a betegek mindkét vizsgálatban 3 különböző értékelés során megfeleltek a mérsékelt fokú, ill. súlyos MDD (DSM-III vagy DSM-IV) kritériumainak. A fluoxetinnel végzett vizsgálatokban mutatott hatásosság függhet egy bizonyos betegpopuláció bevonásától (olyan betegek, akik állapota nem rendeződött spontán 3-5 hét alatt, és akiknek a depressziója a kapott szakszerű ellátás ellenére is perzisztált). 9 héten túl csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a biztonságosságról és hatásosságról. Általánosságban a fluoxetin mérsékelten hatásosnak volt mondható. A terápiás válaszarányok között statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott (elsődleges végpont, a CDRS-R pontszám 30%-os csökkenése alapján értékelve) a két kulcsfontosságú vizsgálat egyikében (fluoxetinnél 58%, placebónál 32%, p = 0,013, ill. fluoxetinnél 65%, placebónál 54%, p = 0,093). Ebben a két vizsgálatban a CDRS-R pontszám átlagos csökkenése a kiindulástól a végpontig 20 pont volt fluoxetin esetén, szemben a 11 ponttal placebo esetén (p = 0,002) és 22 pont fluoxetin esetén, szemben a 15 ponttal placebo esetén (p<0,001). Növekedésre gyakorolt hatás (lásd 4.4 és 4.8 pontok) Egy klinikai vizsgálatban 19 hetes kezelést követően a gyermekek átlagos növekedése 1,1 cm-rel (p = 0,004) és testtömeg-gyarapodása 1,1 ttkg-mal (p=0,008) kevesebb volt, mint a placebocsoporté. Egy retrospektív ún. matched control (illesztett kontroll) obszervációs vizsgálatban (átlagosan 1,8 évig tartó fluoxetin expozícióval), a fluoxetinnel kezelt gyermekeknél nem volt eltérés a növekedésben a nem-kezelt illesztett kontroll személyekhez képest (0,0 cm, p = 0,9673). 5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A fluoxetin orális bevételt követően jól felszívódik a gastrointestinalis rendszerből. A biohasznosulást a táplálékbevitel nem befolyásolja. Eloszlás A fluoxetin jelentős része (kb. 95%) plazmafehérjékhez kötődik, és széles körben eloszlik (eloszlási térfogat: 20-40 l/ttkg). Egyensúlyi plazmakoncentráció hetek múlva érhető el. Az egyensúlyi plazmakoncentráció hosszabb adagolás után is hasonló a kezelés 4-5. hetében mért szinthez. Biotranszformáció A fluoxetin farmakokinetikai profilja nem lineáris, és a májban first-pass metabolizmuson esik át. A maximális plazmakoncentráció a bevétel után általában 6-8 órával alakul ki. A fluoxetint a CYP2D6 polimorf enzim nagymértékben metabolizálja. Demetiláció révén elsősorban a májban alakul át egy másik aktív metabolittá, norfluoxetinné (dezmetil-fluoxetinné). Elimináció A fluoxetin eliminációs felezési ideje 4-6 nap, a norfluoxetiné 4-16 nap. Ez a hosszú felezési idő felelős a fluoxetin jelenlétéért 5-6 hétig a szervezetben, a kezelés leállítását követően. A fluoxetin főként a vesén keresztül ürül (60%). Kiválasztódik az anyatejbe. Különleges betegcsoportok - Idősek: Egészséges idősekben nem változnak a kinetikai paraméterek a fiatalokhoz képest. - Gyermekek és serdülők: Gyermekeknél az átlagos fluoxetin-koncentráció kb. kétszer, az átlagos norfluoxetin-koncentráció másfélszer nagyobb, mint serdülőknél. A plazma steady-state koncentráció függ a testtömegtől és magasabb a kisebb testtömegű gyermekeknél (lásd 4.2 pont). A felnőttekhez hasonlóan többszörös orális adagolást követően a fluoxetin és norfluoxetin nagymértékben akkumulálódott; a steady-state koncentráció 3-4 héten belül alakult ki napi adagolás mellett. - Májelégtelenség: Májelégtelenség (alkoholos cirrhosis) esetén a fluoxetin és norfluoxetin felezési ideje 7, ill. 12 napra nő. Megfontolandó az alacsonyabb vagy ritkább adagolás. - Vesekárosodás: Enyhe, mérsékelt vagy teljes vesekárosodás (anuria) esetén egyszeri fluoxetin adagolást követően a kinetikai paraméterek nem változtak egészséges önkéntesekéhez képest. Mindazonáltal, ismételt alkalmazást követően a plazmakoncentráció steady-state platója megemelkedhet. 5.3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei In vitro vagy állatkísérletes vizsgálatok nem utalnak carcinogen vagy mutagen hatásra. Felnőtt állatokon végzett vizsgálatok Egy két generációt felölelő, patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatban nem figyeltek meg a patkányok párzására és termékenységére gyakorolt nemkívánatos hatást a fluoxetin-kezelés következtében, továbbá a fluoxetin nem bizonyult teratogénnek, és nem befolyásolta az utódok növekedését, fejlődését, illetve nemzőképességét. Az étrendben lévő dózisok megközelítőleg 1,5; 3,9 és 9,7 mg/ttkg fluoxetin adagnak feleltek meg. Azon hím egerekben, melyeket három hónapon keresztül naponta megközelítőleg 31 mg/ttkg fluoxetinnel kezeltek, hipospermatogenezis alakult ki, és a here súlyának csökkenése volt tapasztalható. Ez a dózis azonban meghaladta a maximális tolerált dózist (MTD), mivel a toxicitás jelentős jelei mutatkoztak. Fiatal állatokon végzett vizsgálatok Egy fiatal CD patkányokon végzett toxikológiai vizsgálatban a születés utáni 21. és 90. napok között alkalmazott 30 mg/ttkg/napos fluoxetin-adag hatására irreverzibilis heredegeneráció és nekrózis, az epididymis epithelialis vakuolizációja, a nőstény reproduktív rendszer éretlensége és inaktivitása és csökkent fertilitás alakult ki. A szexuális érés elmaradását figyelték meg hímeknél (10 és 30 mg/ttkg/nap adagolás mellett) és nőstényeknél (30 mg/ttkg/nap adagolás mellett). Ezen leletek humán gyógyászati jelentősége nem ismert. 30 mg/ttkg adagolás esetén a kontrollcsoporthoz képest rövidebb femurhosszt és vázizom degenerációt, nekrózist és regenerációt figyeltek meg. 10 mg/ttkg/napos adagolás mellett az állatokban mért vérszintek kb. 0,8-8,8-szeresei (flouxetin) és 3,6-23,2-szeresei (norfluoxetin) ill. 3 mg/kg/nap adagolás mellett kb. 0,04-0,5-szeresei (fluoxetin) és 0,3-2,1-szeresei (norfluoxetin) voltak a gyermekkorú betegeknél észlelt vérszinteknek. Egy fiatal egereken végzett vizsgálat szerint a szerotonin transzporter gátlása akadályozza a normális csontképződést. Ezt a megfigyelést klinikai eredmények alátámasztani látszanak. Ezen hatás visszafordíthatósága nem bizonyított. Egy fiatal egereken végzett másik vizsgálatban (a születés utáni 4. és 21. napok között végzett kezelés mellett) a szerotonin transzporter gátlásának hosszú távú hatásai voltak az egerek viselkedésére. Nincs arra nézve adat, hogy ez a hatás reverzibilis volt-e. Ezen lelet humán gyógyászati jelentősége nem ismert. Csomagolás6.5. Csomagolás típusa és kiszerelése Floxet 10 mg kemény kapszula 14 db kemény kapszula PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Floxet 20 mg kemény kapszula 14 db vagy 28 db kemény kapszula PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés:? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4. Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3. Felhasználhatósági időtartam Floxet 10 mg kemény kapszula: 3 év Floxet 20 mg kemény kapszula: 4 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Magyarország 8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-5184/01 (Floxet 20 mg kemény kapszula) 14 db OGYI-T-5184/02 (Floxet 20 mg kemény kapszula) 28 db OGYI-T-5184/04 (Floxet 10 mg kemény kapszula) 14 db 9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA Floxet 10 mg kemény kapszula A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. június 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. június 23. Floxet 20 mg kemény kapszula A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. augusztus 8. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. június 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. január 26. 9 17 2 OGYÉI/75522/2020 OGYÉI/75529/2020 Várandósság,szopt.4.6. Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Néhány epidemiológiai vizsgálat szerint a fluoxetin első trimeszterben történő alkalmazásakor nagyobb a szív-és érrendszeri rendellenességek kialakulásának kockázata. A mechanizmus nem ismert. Összességében az adatok azt mutatják, hogy anyai fluoxetin-expozíció mellett annak valószínűsége, hogy a gyermek cardiovascularis rendellenességgel szülessen 2/100, szemben az átlagpopulációval, ahol ez az arányszám várhatóan 1/100. Epidemiológiai adatok azt mutatták, hogy az SSRI-k terhességben, különösen a késői terhességben történő alkalmazása növelheti az újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertonia (PPHN) kialakulásának kockázatát. A megfigyelt kockázat mintegy 5 eset 1000 terhességre vonatkoztatva. A lakosság körében 1000 terhességből átlagosan 1-2 esetben fordul elő PPHN. A fluoxetin nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha az anya klinikai állapota fluoxetin-kezelést igényel és indokolja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot. Kerülni kell a kezelés hirtelen megszakítását terhesség alatt (lásd 4.2 pont "Adagolás és alkalmazás"). Amennyiben fluoxetint alkalmaznak terhesség alatt, óvatosság szükséges különösen a terhesség végén vagy a szülés megkezdése előtt, mivel a következő tüneteket jelentették újszülötteknél: nyugtalanság, tremor, csökkent izomtónus, állandó sírás, szopási nehézség, alvászavar. Ezek a tünetek vagy szerotoninerg hatásra vagy megvonási szindrómára utalhatnak. A tünetek kialakulásáig eltelt idő és azok időtartama a fluoxetin és aktív metabolitja, a norfluoxetin hosszú felezési idejével (4-6, ill. 4-16 nap) magyarázható. A megfigyeléses adatok a poszt | 
