Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta: fehér vagy szürkésfehér, szagtalan, korong alakú, lapos, metszett élű, egyik oldalán "Diphedan" körfelirattal ellátott tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPANNONPHARMA Gyógyszergyártó Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg fenitoint tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 66 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása magnézium-sztearát sztearinsav zselatin talkum burgonyakeményítő laktóz-monohidrát Javallat4.1 Terápiás javallatok - Tónusos-clonusos rohamok (grand mal epilepszia) kontrollja, parciális rohamok (fokális, beleértve a temporális lebenyt is), és ezek kombinációiban jelentkező epilepszia. - Rohamok megelőzése és kezelése idegsebészeti beavatkozások során és súlyos fejsérülések esetén. - Trigeminus neuralgia kezelésére, másodvonalbeli szerként, abban az esetben, amennyiben a karbamazepin hatástalan, vagy a beteg nem tolerálja. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az adagolást egyedileg kell beállítani, mivel jelentős eltéréseket mutat az azonos adagokat követően mért szérumszint. A Diphedan tablettát az adagok fokozatos emelésével kell bevezetni a megfelelő hatás eléréséig, vagy amíg toxikus tünetek nem jelentkeznek. Előfordul, hogy az optimális dózis beállításához szükséges a szérumszint meghatározás. A klinikailag hatékony szérumszint 10-20 mg/l között van, de alacsonyabb értékek mellett is elegendő lehet az antikonvulzív hatás. Az ajánlott adaggal, egy 7-10 napos perióduson belül célszerű elérni a steady state szérum szintet és ugyanezen időtartam ajánlott az esetleges dózismódosításhoz is. Fenntartó adagként a legalacsonyabb hatékony dózist kell alkalmazni. Felnőttek Kezdő adag 3-4 mg/ttkg/nap, szükség szerint a későbbi adagok módosítandók. Fenntartó adagban rendszerint napi 200-500 mg egy, vagy kettő-négy részletben elegendő hatású, de ettől eltérő adagra is szükség lehet. Az adagot a szérumszinthez kell igazítani, amennyiben mérésére lehetőség van. Idősek (65 év felett) Egyéni beállítást igényel, aminek során figyelembe kell venni a beteg által szedett egyéb gyógyszerekkel való esetleges interakciókat is, különös tekintettel az idegrendszeri tünetekben mutatkozó interakciókra. Gyermekek és serdülők Kezdetben 5 mg/ttkg/nap, két részben, a továbbiakban az adagokat egyénileg kell beállítani, de maximum napi 300 mg adható. Az ajánlott fenntartó adag rendszerint 4-8 mg/ttkg. Újszülöttek Újszülöttek per os gyógyszerelése, így a felszívódás sem kiszámítható, továbbá a fenitoin metabolizmusa is csökkent lehet. Mindezek miatt lényeges, hogy újszülött korban a szérum szintet ellenőrizni lehessen. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, hidantoinokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Epilepsziás beteg fenitoin-kezelésének megszakítása status epilepticust provokálhat. Adag csökkentés, vagy az adagolás felfüggesztése, esetleg egyéb, alternatív antiepileptikumra való áttérés fokozatosan történjen. Ellenben, allergiás vagy hiperszenzitív reakció esetén az új alternatív szer gyors bevezetésére van szükség. Ez esetben az alternatív antiepileptikum ne hidantoin származék legyen. A fenitoin magas proteinkötődésű, ami javarészt a májban metabolizálódik, ezért csökkent májfunkció esetén az akkumuláció és a toxikus hatások elkerülésére dóziscsökkentés szükséges. Csökkent fehérjekötődés esetén, mint például urémiában, a szérum fenitoinszintjét ennek megfelelően kell csökkenteni. Mindezek mellett, a farmakológiailag aktív szabad gyógyszer koncentráció nem valószínű, hogy megváltozik, mégis ilyen esetekben célszerű, hogy a terápiás szérumszint a normál 10-20 mg/l alatt maradjon. Csökkent májfunkció vagy idősebb kor esetén, esetleg súlyos állapotokban a toxikus jelek előbb jelentkezhetnek. Kiütések esetén a fenitoin adagolását azonnal fel kell függeszteni. Amennyiben a kiütés exfoliativ vagy purpura, esetleg bullosus, erithematosus, illetve Stevens-Johnson-szindróma vagy toxikus epidermalis necrolysis képét mutatja, a gyógyszer nem adható tovább (lásd 4.8 pont). Ha a kiütés közepes méretű - rubeolára emlékeztető vagy scarlatiniform -, a terápia a kiütések teljes elmúltával folytatható. Azonban, ha a kiütések a terápia újraindítása után ismét jelentkeznek, a további fenitoin adása kontraindikált. Tajvani, japán, malajziai és thaiföldi betegekkel végzett eset-kontroll, teljesgenom asszociációs vizsgálatok a súlyos, bőrt érintő mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) megnövekedett kockázatára utaltak a csökkent funkciójú CYP2C9*3 variáns hordozóiban. CYP2C9-metabolizmus A fenitoint a CYP450 izoemzimek közül a CYP2C9 enzim metabolizálja. Azoknál a betegeknél, akik a csökkent funkciójú CYP2C9*2 vagy CYP2C9*3 variánsok hordozói (a CYP2C9-szubsztrátok közepes vagy gyenge metabolizálói), fennállhat a fenitoin emelkedett plazmakoncentrációjának kockázata és az ezzel járó toxicitás. Azon betegeknél, akikről ismert, hogy a csökkent funkciójú CYP2C9*2 vagy *3 allél hordozói, ajánlott a terápiás válasz monitorozása, illetve szükség lehet a plazma fenitoinkoncentrációjának monitorozására is. A fenitoin nem hatékony absence (petit mal) rohamokra. Ha a tónusos-clonusos (grand mal) és absence rohamok együtt jelentkeznek, kombinált gyógyszeres kezelés szükséges. A fenitoin hatással lehet a glükóz metabolizmusára és gátolhatja az inzulin elválasztást. Beszámoltak toxikus szinttel egyidejűleg jelentkező hyperglikaemiáról. A fenitoin nem alkalmazható hypoglikaemiás vagy egyéb metabolikus eredetű epilepsziás rohamban. Ha a fenitoin szérumszintje az optimális tartomány fölött van, delírium, pszichózis vagy encephalopathia, ritkán irreverzibilis cerebellaris diszfunkció tünetei jelentkezhetnek. Akut mérgezés gyanújának első jeleinél ajánlott a szérumszintet ellenőrizni. Ha a szérumszintje emelkedettebb, a fenitoin adag csökkentése javasolt, de ha a tünetek ennek ellenére tovább perzisztálnak, a fenitoin-terápia befejezése javasolt. Fenitoin-terápia idején nem ajánlott orbáncfűből (Hypericum perforatum) készült gyógynövénykészítményt fogyasztani, mert csökkentheti a fenitoin plazmakoncentrációját és klinikai hatását (lásd 4.5 pont). A fenitoin-terápia megzavarja a D-vitamin metabolizmusát. Megfelelő D-vitamin-bevitel hiányában osteomalacia, hypocalcaemia vagy angolkór alakulhat ki. Néhány tanulmány beszámolt porfiria exacerbációjáról, ezért ebben a betegégben szenvedőknek csak óvatossággal adható. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Fogamzóképes nők A fenitoin terhes nőknél alkalmazva a magzat károsodását okozhatja. A praenatalis fenitoinexpozíció növelheti a súlyos veleszületett rendellenességek és más fejlődési zavarok kockázatát (lásd 4.6 pont). A Diphedan tabletta nem alkalmazható fogamzóképes nőknél, kivéve, ha - a megfelelő alternatív kezelési lehetőségek alapos mérlegelését követően - úgy ítélik meg, hogy az előnyei meghaladják a kockázatokat. Fogamzóképes nőknél a fenitoin-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni terhességi teszt elvégzését. A fogamzóképes nőket teljeskörűen tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatról, amennyiben a terhesség ideje alatt fenitoint szednek. Javasolni kell a fogamzóképes nőknek, hogy amint terhességet terveznek, keressék fel kezelőorvosukat, hogy megbeszéljék vele az alternatív kezelési módra való áttérést a fogamzást megelőzően és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt (lásd 4.6 pont). Javasolni kell a fenitoint szedő fogamzóképes nőknek, hogy haladéktalanul vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal, ha teherbe esnek, vagy úgy gondolják, teherbe estek. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés során és a kezelés abbahagyása után egy hónapig. Az enzimindukáló hatás miatt a Diphedan tabletta a hormonális fogamzásgátlók terápiás hatásának elégtelenségét eredményezheti, ezért a fogamzóképes nőknek javasolni kell egyéb hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazását (lásd 4.5 és 4.6 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem ismert ilyen hatás. Azonban a készítmény esetleges mellékhatásai befolyásolhatják a fenti képességeket. Ilyen esetekben egyéni elbírálást igényel a korlátozás mértéke és ideje. 4.9 Túladagolás A halálos dózis gyermekkorban nem ismert. Felnőttek esetén a becsült érték 2-5 g. A kezdeti tünetek: nystagmus, ataxia és dysarthria. A beteg ezt követően comatózussá válik, pupillák nem reagálnak, majd ezt hypotensio és légzési elégtelenség, valamint apnoe követi. A halál oka légzési és keringési elégtelenség. Széles egyéni variációt mutatnak a különböző szérumfenitoinszintekhez kapcsolódó klinikai tünetek. Nystagmus rendszerint 20 mg/l, ataxia 30 mg/l, dyasarthria és lethargia 40 mg/l szérumszint fölött jelentkezik, de leírtak már olyan esetet is, amikor 50 mg/l koncentráció mellett semmilyen klinikai tünet nem jelentkezett. A terápiás dózis 25-szörösének bevételét követően a szérumszint 100 mg/l-re emelkedett, és ezt teljes felgyógyulás követte. Kezelése: Specifikus antidotuma nincs. Amennyiben a mérgezés a megelőző négy órában történt, a gyomor kiürítése célszerű (gyomormosás, hánytatás). A nyelési reflex hiánya esetén a légutakat biztosítani kell. Szükség esetén oxigén, asszisztált lélegeztetés alkalmazandó a megfelelő oxigenizáció és ventilláció fenntartása érdekében. Haemodialízis szóba jöhet, mivel a fenitoin nem kötődik teljesen a plazma proteinekhez. Gyermekek súlyos intoxikációjánál jöhet szóba a teljes transzfúziós vércsere. Akut túladagolásnál egyéb lehetséges központi idegrendszeri depresszáns hatását is - beleértve az alkoholt - számításba kell venni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók 1. Gyógyszerek, melyek emelhetik a fenitoin szérumszintjét: amiodaron, gombaellenes szerek (pl. amfotericin B, flukonazol, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol), klóramfenikol, klórdiazepoxid, diazepám, dikumarol, diltiazem, diszulfirám, fluoxetin, H2 -antagonisták, halotán, izoniazid, metilfenidát, nifedipin, omeprazol, ösztrogének, fenotiazinok, fenilbutazon, szalicilátok, szukcinimidek, szulfonamidok, tolbutamid, trazodon, és viloxazin. 2. Gyógyszerek, melyek csökkenthetik a fenitoin szérumszintjét: folsav, reszerpin, rifampicin, szukralfát, teofillin, és vigabatrin. Bizonyos orbáncfű tartalmú gyógynövénykészítmények csökkenthetik a fenitoin szérumszintjét, a gyógyszert metabolizáló enzim indukciója révén. Egyidejű szedésük kontraindikált. Ez az enzimindukáló hatás az orbáncfű-kezelés felfüggesztését követően még két hétig fennáll. Ha a beteg már bevett az orbáncfű készítményből, a szérum fenitoinszintet ajánlott ellenőrizni, valamint az orbáncfű szedését abba kell hagyni. Az antikonvulzív gyógyszer szérumszintje az orbáncfű adagolás felfüggesztését követően emelkedhet, esetleg dózismódosításra lehet szükség. 3. Gyógyszerek, melyek egyaránt növelhetik vagy csökkenthetik a fenitoin szérumszintjét: karbamazepin, fenobarbitál, valproinsav, daganatellenes szerek, antacidumok és ciprofloxacin. Hasonlóképpen kiszámíthatatlan a fenitoin hatása a karbamazepin, a fenobarbitál és a valproinsav szérumszintjére. Akut alkohol bevitel növelheti, míg a krónikus alkoholizmus csökkentheti a fenitoin szérumszintjét. 4. Bár nem valódi farmakokinetikai interakció, a triciklusos antidepresszánsok és a fenitoin együttesen epilepsziás rohamot provokálhatnak, az arra érzékeny betegekben és esetleg a fenitoin dózismódosítására is szükség lehet. 5. Gyógyszerek, melyeknek hatását rontja a fenitoin: gombaellenes szerek, daganatellenes szerek, Ca-csatorna blokkolók, klozapin, kortikoszteroidok, ciklosporin, dikumarol, digitoxin, doxiciklin, furoszemid, lamotrigin, metadon, neuromusculáris blokkolók, ösztrogének, orális antikoncipiensek, paroxetin, kinidin, rifampicin, teofillin és D-vitamin. 6. Gyógyszerek, melyek szérumszintjét és/vagy hatását a fenitoin csökkentheti: orális antikoagulánsok (pl. rivaroxabán, dabigatrán, apixabán, edoxabán), lakozamid, tikagrelor. 7. Gyógyszerek, melyeknek hatását megváltozatja a fenitoin: warfarin. A fenitoin warfarinra kifejtett hatása változó, ezért a prothrombin időt - a két szer együttes alkalmazásakor - ellenőrizni kell. Bármely gyógyszerinterakció gyanúja esetén a fenitoin szérumszintjének meghatározása segíthet. 8. Gyógyszer / labor-teszt interakció: A fenitoin a teljes és szabad tiroxin szérumszintjében enyhe csökkenést okozhat, feltehetően a perifériás metabolizmus felgyorsítása révén. Eme változások nem vezetnek klinikai hypothyreoidizmushoz és nem befolyásolják a keringő TSH szintjét. Éppen ezért a fenitoint szedő betegek hypothyreoidizmus diagnosztizálására a TSH meghatározás alkalmas. A fenitoin nem befolyásolja a hypothyreoidizmus diagnosztizálására alkalmazott szupressziós és uptake teszteket. Esetleg a dexametazon és metapiron tesztek adhatnak a normálisnál alacsonyabb értékeket. A fenitoin emelheti a vércukorszintet, az alkalikus-foszfatázt, a gamma-glutamil-transzpeptidázt és csökkentheti a kalcium és a folsavszintjét. A szérumfolátszint ellenőrzése legalább hathavonta ajánlott, és szükség esetén folsav adandó. A fenitoin befolyásolhatja a vércukor teszteket. 9. A fenitoin és a valproinsav egyidejű alkalmazása a valproinsavval társuló hyperammonaemia fokozott kockázatával jár. A két gyógyszerrel egyidejűleg kezelt betegeket ellenőrizni kell a hyperammonaemia jelei és tünetei szempontjából. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Idegrendszeri betegségek és tünetek A legtöbb fenitoin terápiához kapcsolódó idegrendszeri panasz dózisfüggő. Ezek között szerepel: nystagmus, ataxia, elkent beszéd, csökkent koordináció, zavartság, paraesthesia, álmosság. Szédülés, átmeneti nyugtalanság, izomrángások, fejfájás szintén előfordulhat. Ritkán, de beszámoltak fenitoin indukálta dyskinesisről, beleértve a choreát, a dystoniát és a tremort, melyek hasonlóak a fenotiazinok vagy egyéb neuroleptikumok indukálta tünetekhez. Néhány igen ritka esetben irreverzibilis cerebelláris diszfunkció alakult ki súlyos fenitoin túladagolás következtében. Túlnyomórészt szenzoros perifériás polyneuropathia alakulhat ki hosszútávú fenitoin kezelés során. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger, hányás és székrekedés, toxikus hepatitis és májkárosodás. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A leggyakoribb bőrpanaszok a morbilliform vagy scarlatiniform kiütések, melyek lázzal járhatnak együtt. A morbilliform kiütések a leggyakoribbak, a dermatitis jóval ritkább. Egyéb súlyosabb tünetek még ritkábban jelentkeznek, ezek: bullosus, exfoliativ vagy purpurás dermatitis, lupus erythematosus, Stevens-Johnson-szindróma, és toxikus epidermalis necrolysis (lásd 4.4 pont). Az arcvonások eldurvulása, az ajkak megnyúlása, gingiva hyperplasia, hirsutismus, hypertrichosis, Peyronie-betegség, Dupuytren contractura jelentkezhet ritkán. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Vérképzőszervi komplikációk, néhány esetben fatális szövődmények is előfordulhatnak a fenitoin kezelés kapcsán. Ezek lehetnek: thrombocytopenia, leucopenia, granulocytopenia, agranulocytosis, csontvelő szuppresszióval együttjáró, vagy anélküli pancytopenia és anaemia aplastica. Macrocytosis vagy megaloblastos anaemia jól reagál folsavra. Nem ismert gyakoriság: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg: Tiszta vörösvértest-aplasia Számos tanulmány elemzi a fenitoin és a különböző lymphadenopathiák közti feltételezhető összefüggést, beleértve a benignus nyirokcsomóhyperplasiát, a pseudolymphomát, a lymphomát, és a Hodgkin-kórt. Bár pontos összefüggés még nincs feltárva, a lymphadenopathia előfordulásának gyakorisága miatt ezekben az esetekben másféle pathológia feltételezhető, mint az egyéb nyirokcsomó eltérésekben. A nyirokcsomó folyamatok együtt járhatnak szérumbetegséghez hasonlító tünetekkel, lázzal, kiütésekkel és máj érintettséggel. A lymphadenopathia minden esetében hosszútávú utánkövetés javasolt és alternatív antikonvulzív szerek alkalmazásával kell elérni az epilepsziás rohamok megelőzését. Gyakori vérkép kontroll ajánlott fenitoin-terápia során. Immunrendszeri betegségek és tünetek Beszámoltak hiperszenzitív szindrómáról, ami néhány esetben fatális kimenetelű volt. A szindróma megnyilvánulhat pl. arthralgia, eosinophilia, láz, májelégtelenség, lymphadenopathia, vagy kiütés tüneteiben. Szisztémás lupus erythematosust, polyarteritis nodosát, vagy immunglobulin abnormalitásokat is okozhat. Különböző, egymástól független esetismertetések azt mutatják, hogy bár még mindig ritkán, de növekvőben vannak a hiperszenzitív reakció esetei, melyekben főként a bőrkiütés, és a hepatotoxicitás tünetei jelentkeznek, jobbára fekete bőrű betegeken. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Polyarthropathia, intersticialis nephropathia, pneumonitis. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok ATC kód: N03A B02 A fenitoin hatékonynak bizonyult számtalan állatkísérletben modellált generalizált konvulzív betegségben, meglehetősen hatékony a partialis rohamokban és relatíve hatástalan a myoclonusos rohamokban. Úgy tűnik, hogy inkább emeli a rohamküszöböt és megelőzi a roham aktivitás szétterjedését, mintsem kivédi az elsődleges fókusz kisülését. A fenitoin antikonvulzív hatásmechanizmusa még nem teljesen ismert, a feltételezett hozzájáruló hatások a következők lehetnek: - Nem szinaptikusan a Na-vezetés csökkentése, a Na-ionok kiáramlásának fokozása, az ismétlődő kisülések blokkolása és a post-tetániás potenciál csökkentése. - Post-szinaptikusan a GABA-mediált gátlás fokozása és az excitátoros szinaptikus transzmisszió csökkentése. - Pre-szinaptikusan a Ca beáramlás csökkentése és a neurotranszmitterek felszabadulásának gátlása. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A fenitoin per os adagolást követően a vékonybélből szívódik fel. Biológiai hasznosulását számos tényező befolyásolja. Felszívódása közel teljes mértékű. Abszorpciót követően megoszlik a folyadékterekben, beleértve a liquort is. Megoszlási térfogata 0,52 és 1,19 liter/ttkg között van, és erősen kötődik a plazmafehérjékhez (felnőtt esetében 90%-ban). A fenitoin plazma féléletideje átlagosan 22 óra (7 és 42 óra). A steady state plazmakoncentráció a terápia kezdetét követő 7-10 napon belül alakul ki. A fenitoin a máj egy telíthető enzimrendszerén keresztül hidroxilálódik. Kis, emelkedő dózisok a szérumszint jelentős emelkedését eredményezhetik, akár a terápiás koncentráció felső szintjéig is. Az elimináció nagymértékben mutat egyéni variációkat. Ez is hozzájárul ahhoz, hogy azonos adagok jelentősen eltérő szérumszintet eredményezhetnek. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A preklinikai biztonságossági adatok a terápia szempontjából nem szolgálnak a fentiekhez képest újabb információkkal. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 25 db tabletta garanciazáras, mozgáscsillapítóval ellátott PE kupakkal lezárt barna színű üvegben és faltkartonban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA PannonPharma Kft. 7720 Pécsvárad, Pannonpharma út 1. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-12 750/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1940. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. július 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. május 2. 9 OGYÉI/28191/2022 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Human teratogenetikai területen metodológiai problémát jelent adekvát adatokat nyerni. A gyógyszeres kezelés hatásaihoz képest a genetikai faktorok vagy az epilepsziás állapot önmagában is jelentős tényezők a magzati károsodások szempontjából. Az antikonvulzívumot szedő anyák legtöbbjének egészséges gyermeke lesz. Fontos megjegyezni, hogy az antikonvulziv terápiát nem szabad felfüggeszteni azoknál, akik az epilepsziás roham megelőzése céljából kapják, mert a megvonás nagy valószínűséggel status epilepticust provokálhat, következményes, életveszélyes hypoxiával. Egyéni esetekben, amikor a rohamok gyakorisága és súlyossága olyan, hogy a gyógyszerelés felfüggesztése nem jelent súlyos fenyegetést a betegnek, megfontolandó a gyógyszerelés szüneteltetése a terhesség folyamán, bár biztonsággal nem állítható, hogy akár a legkisebb roham ne jelentene veszélyt a fejlődő magzatra. Az epilepsziás betegek kis százalékánál az antikonvulzív szerek - beleértve a fenitoint is - congenitális elváltozásokat okozhatnak az utódokban. Ezeknél az abnormalitásoknál a gyógyszerek pontos szerepe nem világos, és a genetikai faktorok legalább annyira fontosak. A fenitoint csak akkor javasolt a terhesség alatt szedni, főleg a terhesség korai szakaszában, ha a potenciális előny biztosan nagyobb, mint a kockázat. Fenitoin és egyéb antikonvulzív terápiában részesült nők gyermekei közt megnövekedett számban fordulnak elő congenitális malformációk, mint pl. ajak és szájpad hasadékok, szívfejlődési rendellenességek, és gyakrabb a foetális hidantoin szindróma is. Ez a tünetegyüttes, amit csökkent prenatalis növekedés, micro-encephalopathia, mentális deficit jellemez, azokban a gyerekekben észlelhető nagyobb gyakorisággal, akik magzati korban, az anyai gyógyszerelés következtében ki voltak téve fenitoin, barbiturát, alkohol vagy trimetadion hatásának. Mindezek mellett gyakran még egyéb ok is szerepel az intrauterin növekedési retardáció létrejöttében. Néhány elszórt esetben malignitás - pl. neuroblastoma - előfordulásáról is beszámoltak azoknál a gyerekeknél, akiknek anyja fenitoin-kezelésben részesült a terhesség folyamán. A betegek bizonyos százalékánál a terhesség alatt megnövekedik az epilepsziás rohamok gyakorisága, ami a fenitoin megváltozott abszorpciójának és metabolizmusának lehet a következménye. Az időszakos szérum fenitoin ellenőrzés hasznos a terhes epilepsziás betegek kezelésében, mivel segíti a pontos adagolást. A szülést követően valószínűleg az eredeti adagolásra kell visszatérni. Fenitoin terápiában részesülő anyák újszülöttjeinek véralvadási zavaráról számoltak be, az első 24 órában. A K-vitamin egyaránt hatékony preventív és terápiás eszköz, akár az anyának adagolva szülés előtt, vagy az újszülöttnek születését követően. Fenitoint szedő anyának nem ajánlott a szoptatás, mert a fenitoin kiválasztódik az anyatejbe. A fenitoin átjut a placentán. A praenatalis fenitoin-expozíció növelheti a veleszületett rendellenességek és más fejlődési zavarok kockázatát. Embernél a terhesség alatti fenitoin-expozíció a súlyos rendellenességek 2-3-szor magasabb gyakoriságával hozható összefüggésbe az átlagos népességben megfigyelt 2-3%-os gyakorisághoz képest. Olyan rendellenességeket jelentettek önállóan vagy a magzati hidantoin-szindróma részeként, mint orofacialis hasadékok, szívhibák, craniofacialis hibák, a köröm és az ujjak hypoplasiája és növekedési rendellenességek (beleértve a microcephaliát és a praenatalis növekedési elégtelenséget) azon epilepsziás nők gyermekeinek körében, akiknél az anya a terhesség ideje alatt fenitoint alkalmazott. Idegrendszeri fejlődési rendellenességekről számoltak be olyan epilepsziás nők gyermekei esetében, akiknél az anya a terhesség ideje alatt önmagában vagy más antiepileptikumokkal együtt fenitoint alkalmazott. A terhesség ideje alatt fenitoin-expozíciónak kitett gyermekek idegrendszeri fejlődési rendellenességeinek kockázatával kapcsolatos vizsgálatok ellentmondásosak, és nem zárható ki a kockázat. A Diphedan tabletta nem alkalmazható a terhesség során, kivéve, ha - a megfelelő alternatív kezelési lehetőségek alapos mérlegelését követően - úgy ítélik meg, hogy az előnyei meghaladják a kockázatokat. A nőket teljeskörűen tájékoztatni kell a fenitoin terhesség során történő szedésének kockázatairól, amelyeket teljes mértékben meg kell érteniük. Amennyiben a kockázatok és előnyök gondos értékelése alapján nem áll rendelkezésre megfelelő alternatív kezelési lehetőség és folytatják a Diphedan tabletta alkalmazását, a fenitoin legalacsonyabb hatásos dózisát kell alkalmazni. Ha a nő terhességet tervez, akkor mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a fogamzást megelőzően és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt megfelelő alternatív kezelésre térjen át. Ha egy nő teherbe esik a fenitoin alkalmazása során, szakorvoshoz kell irányítani, hogy újraértékelhessék a fenitoin-kezelést, és átgondolhassák az alternatív kezelési lehetőségeket. Fogamzóképes nők A Diphedan tabletta nem alkalmazható fogamzóképes nőknél, kivéve, ha - a megfelelő alternatív kezelési lehetőségek alapos mérlegelését követően - úgy ítélik meg, hogy az előnyei meghaladják a kockázatokat. A nőket teljeskörűen tájékoztatni kell és meg kell győződni arról, hogy teljes mértékben megértik a fenitoin terhesség ideje alatt történő szedése esetén a magzatot érintő lehetséges károsodás kockázatát, valamint a terhesség tervezésének fontosságát. Fogamzóképes nők esetén a fenitoin-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni terhességi teszt elvégzését. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés során és a kezelés abbahagyása után egy hónapig. Az enzimindukáló hatás miatt a Diphedan tabletta a hormonális fogamzásgátlók terápiás hatásának elégtelenségét eredményezheti, ezért a fogamzóképes nőknek javasolni kell egyéb hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazását (lásd 4.5 pont). Legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert (például méhen belüli eszközt) vagy két kiegészítő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni, beleértve egy mechanikus módszert is. A fogamzásgátló módszer kiválasztásakor minden esetben figyelembe kell venni az egyéni körülményeket, a beteget pedig be kell vonni a megbeszélésbe. | 
