Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér vagy sárgásfehér, kerek, lapos, metszett élű, szagtalan vagy csaknem szagtalan tabletta "CLO" jelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg klomifén-citrátot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 100 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Zselatin, magnézium-sztearát, sztearinsav, talkum, burgonyakeményítő, laktóz-monohidrát (100 mg) Javallat4.1 Terápiás javallatok * Ovuláció kiváltása anovulációs ciklusú nőknél, terhesség elérése céljából; * centrális hipotalamikus eredetű anovulációs cikluszavarok; * különböző eredetű szekunder amenorrhoeák kivéve a hipofízis, a pajzsmirigy, illetve a mellékvese működési zavarából eredő amenorrhoea, postcontraceptiv amenorrhoea; * polycystás ovarium szindróma (Stein-Leventhal-tünetcsoport); * oligomenorrhoea; * Chiari-Frommel-szindróma (terhesség után megmaradó amenorrhoea-galactorrhoea szindróma); * férfiaknál: oligospermia. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Meddőség esetén adagja és a kezelés időtartama az ovarium érzékenységétől (reakcióképességétől) függ. Ha a beteg ciklusosan vérzik, a kezelést a ciklus 5. napján célszerű elkezdeni (vagy a 3. ciklusnapon ha korai ovuláció áll fenn, vagy ha a tüszőfázis rövidebb 12 napnál). Amenorrhoeás betegeknél a kezelés bármikor elkezdhető. I. kúrában: 50 mg/nap adagban 5 napig, közben klinikai és laboratóriumi vizsgálatokkal figyelve az ovulációs választ. Az ovuláció általában a ciklus 11. és 15. napja között következik be. Abban az esetben, ha a fenti kezelés hatására nincs ovuláció, akkor a II. kúrában: a következő ciklus 5. napjától 5 napon át napi 100 mg-ot kell adagolni. Ha ekkor sincs ovuláció, akkor ugyanezt a kúrát (100 mg/nap) még egyszer meg lehet ismételni. Sikertelenség esetén 3 hónapos szünet után még egy 3 hónapos kúra ajánlható. További kezelésnek azonban nincs értelme. A terápiát nem szabad 100 mg/nap-nál nagyobb dózisban vagy 5 napnál hosszabb ideig alkalmazni. Polycystás ovarium szindróma esetén a fokozott hiperstimulációra való hajlam miatt kis dózisú kezeléssel kell kezdeni (25 mg/nap). 25 mg-os dózis adagolása esetén, más klomifén-tartalmú készítményt kell alkalmazni, amely alkalmas a megfelelő dózis biztosítására. Postcontraceptiv amenorrhoeában 50 mg/nap az adagolás, 5 napi kezelés általában már az első kúra során eredményes. Férfiaknak csökkent ivarsejttermelés (oligospermia) esetében 50 mg naponta, 6 hétig. Gyermekek és serdülők A Clostilbegyt alkalmazása gyermekek esetében nem javallott. Alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Májbetegség vagy a májfunkció zavarai. * Terhesség. * Ovarium cysta (kivétel polycystás ovarium szindróma). * Az agyalapi mirigy működésének kiesése. * A pajzsmirigy vagy a mellékvese működési zavara. * Ismeretlen eredetű, nem diagnosztizált hüvelyi vérzések. * Új keletű, vagy régebben fennálló látászavarok. * Hormondependens tumor. * Petefészek-dysgenesis, menopauza vagy bármely olyan állapot, amelyben válasz nem várható. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kezelés megkezdése előtt ajánlatos májfunkciós próbát végezni. Nőknél a terápiát mindig gondos nőgyógyászati vizsgálat előzze meg. Olyan esetekben célszerű alkalmazni, amelyekben a vizelet összgonadotropin-értéke a normális szint alsó határa alatt van vagy normális értékű, az ovarium normális tapintatú, a pajzsmirigy és a mellékvese működése pedig rendezett. Peteérés elégtelensége esetén a terméketlenség egyéb lehetséges okát ki kell zárni, vagy a gyógyszer alkalmazása előtt kezelni kell. Ha az ovarium megnagyobbodása és cystás átalakulása állapítható meg, addig adagolni nem szabad, amíg az ovarium normális nagyságú nem lesz. Ezután a kúra adagját vagy időtartamát csökkenteni kell. Az ovarium rendszeres vizsgálata a kezelés ideje alatt is szükséges. Clostilbegyt hatására az ovuláció sokszor nehezen időzíthető, és ezt követően gyakori a sárgatest-elégtelenség, ezért a fogamzás után ajánlatos profilaktikus progeszteronkezelést kezdeni. Nők esetében a gyógyszer csak állandó nőgyógyászati ellenőrzés mellett szedhető. Figyelmeztetések A megfelelő endogén ösztrogénszint (megbecsülhető a hüvelykenetből, endometrialis biopsziával, vizeletösztrogén-vizsgálattal, vagy a progeszteronra adott endometrialis vérzéses válasszal) biztosítja a Clostilbegyt tabletta indukálta kedvező ovulációs választ. Az alacsony ösztrogénszint, bár klinikailag kevésbé előnyös, nem zárja ki a kezelés sikerét. A Clostilbegyt-kezelés hatástalan primer hipofízis vagy primer ovarium-elégtelenség esetén. A Clostilbegyt-kezelés nem pótolhatja az egyéb okból bekövetkező ovarium-elégtelenség speciális gyógymódjait, mint pl. pajzsmirigy- vagy mellékvese-betegségek esetében. A hyperprolactinaemia is más módon kezelendő. Az alacsony testsúlyhoz kapcsolódó infertilitás kezelésére nem a Clostilbegyt az elsőként választandó kezelés, valamint nem befolyásolja a korai menopausa során megfigyelt magas FSH-t sem. Ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS) Beszámoltak ovuláció-indukció céljából alkalmazott klomifén-kezelés során fellépő ovarium hiperstimulációs szindrómáról. Némely esetben a klomifén ciklikus alkalmazását követően vagy a klomifén gonadotropinnal való együttes alkalmazása során alakult ki OHSS. A klomifén alkalmazása során fellépő szindróma tünetei az alábbiak: pericardialis folyadék, anasarca, hydrothorax, akut has, veseelégtelenség, tüdőödéma, petefészek-bevérzés, mélyvénás trombózis, petefészek-csavarodás és akut légzési elégtelenség. Megtermékenyülés esetén a szindróma súlyos formájának gyors progressziója is előfordulhat. A Clostilbegyt-kezelés során esetlegesen fellépő kóros ovarium-megnagyobbodás veszélyének elkerülése végett, a várt jó eredmény eléréséhez elegendő legkisebb adag alkalmazandó. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy tájékoztassa orvosát, ha bármilyen hasi vagy kismedencei fájdalmat, súlygyarapodást, rossz közérzetet vagy puffadást észlel Clostilbegyt tabletta bevételét követően. Az ovariumok további megnagyobbodása már nem fordulhat elő a Clostilbegyt-adagolás megszüntetését követően néhány nappal. Azok a policystás ovarium szindrómában szenvedő betegek, akik szokatlanul érzékenyen reagálnak a gonadotropinra, a Clostilbegyt szokványos adagjaira fokozottan reagálhatnak. A Clostilbegyt bevételét követően hasi vagy kismedencei fájdalomra, rossz közérzetre, puffadásra panaszkodó beteget meg kell vizsgálni, a lehetséges ovarium cysta vagy egyéb kórok miatt. Hasi és medencei vizsgálatot a kórosan megnagyobbodott petefészek sérülékenysége miatt csak nagyon óvatosan szabad elvégezni. Kóros ovarium-megnagyobbodás miatt a Clostilbegyt nem adható mindaddig, míg a petefészkek a kezelés előtti méretet el nem érik. A petefészek klomifén-kezelés kapcsán kialakult cisztás megnagyobbodása a terápia félbehagyását követően rendszerint néhány nap vagy hét alatt spontán rendeződik. Az érintett betegek többsége konzervatív úton kezelendő. A következő kezelési ciklusban az adag és/vagy a terápia ideje csökkentendő. Szemtünetek A betegeket tájékoztatni kell az esetlegesen fellépő homályos látásról, illetve pontszerű, vagy felvillanó fénylátás (szcintilláló scotoma) formában megjelenő látászavarról, amely a Clostilbegyt-kezelés során vagy azt követően rövidesen jelentkezhet. Ezek a látászavarok rendszerint visszafordíthatóak, bár néhány esetben elhúzódó látászavarról is beszámoltak a klomifén-kezelés félbehagyását követően. A látászavar visszafordíthatatlan is lehet, főként ha a klomifén-tablettát megemelt dózisban vagy megnövelt időtartamban adagolják. Az ilyen típusú látászavar alapvető mechanizmusa nem tisztázott. Ha a beteg bármiféle látászavarra panaszkodik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni és szemorvosi szakvizsgálatot kell kérni. A beteget figyelmeztetni kell, hogy az esetleges szemtünetek miatt a szokásosnál veszélyesebbé válhat a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése, főként eltérő fényviszonyok között. Segédanyag A Clostilbegyt tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Óvintézkedések: Hypertriglyceridaemia A forgalomba hozatalt követően hypertriglyceridaemiás eseteket jelentettek klomifén-tablettát szedők között (lásd 4.8 pont). A hypertriglyceridaemia kockázatához hozzájárul a már meglévő vagy a családi anamnézisben szereplő hypertriglyceridaemia és a Clostilbegyt tabletta ajánlott dózisánál magasabb és/vagy hosszabb ideig történő alkalmazása. Ezeknél a betegeknél javallott a plazmatrigliceridek rendszeres monitorozása. Többes terhesség A klomifén-terápia alkalmazása kapcsán bekövetkező fogamzás során megnő a többes terhesség esélye. A beteget tájékoztatni kell a lehetséges komplikációkról és a többes terhesség kockázatáról. A klinikai vizsgálatok során a többes terhesség előfordulási gyakorisága 7,9% volt (a klomifén adagolását követően létrejött 2369 terhességből 186 esetben). A 2369 terhességből 165 (6.9%) volt kettős, 11 (0,5%) hármas, 7 (0,3%) négyes és 3 (0,13%) ötös ikerterhesség. A 165 ikerterhességből - amelyről elérhető volt elegendő információ - az egypetéjű ikrek aránya egy az öthöz (1:5) volt. Méhen kívüli terhesség A klomifén-kezelést követő fogamzások közül több esetben következett be méhen kívüli terhesség (tuba- és ovarium-elhelyezkedéssel). Beszámoltak olyan többes terhességről is, amelyben egyidejűleg volt intra- és extrauterin graviditás. Méh-myoma A Clostilbegyt-kezelésben részesülő, méh-myomás betegek, a myoma lehetséges további növekedése miatt óvatosan vizsgálandók. A terhesség elvesztése és születési rendellenességek A születési rendellenességek általános gyakorisága a klomifén-kezelésben részesült (a fogamzás előtt vagy azt követően) anyák terhességeiben nem különbözött a publikációban szerepelt referens átlagpopulációban előforduló arányoktól. A spontán jelentett születési rendellenességek publikált irodalmi esetei közül nagyobb arányban voltak idegcsődefektusok a klomifén-kezelés indukálta ovulációt követően létrejött terhességekben, de ezt nem támasztják alá a populációs vizsgálatra támaszkodó adatok. A terhességgel járó lehetséges veszélyeket - akár a klomifén indukálta, akár természetes úton bekövetkezett terhességgel kapcsolatban - az orvosnak úgy kell ismertetni a beteggel, hogy az megértse. A beteget tájékoztatni kell arról, hogy a terhesség szempontjából bizonyos jellemzők és körülmények fokozott kockázatot jelentenek, más terhességekhez viszonyítva. Ilyen lehet pl. a női és a férfi partner életkora, az előzményben szereplő spontán abortuszok, az Rh-genotípus, a menstruációs ciklus rendellenességei, terméketlenség az előzményekben (kóroktól függetlenül), a szervi szívbaj, a diabetes, olyan fertőző betegség a környezetben, mint pl. a rubeola, szülési rendellenesség a családi anamnézisben, illetve a klomifénnel kezelendő páciens egyéb rizikófaktorai. Mindezeket összevetve mérlegelendő a genetikai tanácsadás szükségessége. Populációs vizsgálatok szerint az ovuláció-indukció a Down-szindróma fokozott kockázatával járhat, valamint a spontán abortálódott foetusokban nagyobb arányban mutatkozott triszómia, azoknak a subfertilis nők esetében, akik ovuláció-indukáló gyógyszert kaptak (nem volt olyan nő, aki csak klomifént szedett egyéb indukáló hatású gyógyszer nélkül). Bár ezek a megfigyelések nem elegendőek a megnövekedett kockázat igazolására vagy elvetésére, az egyébként - életkor vagy családi történet miatt - szokványosan indikált amniocentesissel ez a kérdés tisztázható. Klinikai vizsgálatban résztvevő, klomifén-kezelést kapott páciensek terhességeivel (egyszeres vagy többszörös) kapcsolatosan a következőket tapasztalták: magzatvesztés 21,4%-ban, (az abortuszok aránya 19%), ectopiás terhesség: 1,18%-ban, mola terhesség: 0,17%-ban, foetus papiracea: 0,04%-ban, halvaszülés: 1,01%-ban fordult elő. Vizsgálatban szereplő 2369, szüléssel végződő terhesség közül 158 esetben történt klomifén-alkalmazás a fogamzás után. Ebből a 158 terhességből nyolc (7 terhességből születtek) gyermek jött világra születési rendellenességekkel. A születési rendellenességek gyakorisága független volt attól, hogy a klomifén a fogamzás előtti 19. napon, vagy az azt követő 20-35. nap közötti időszakban került adagolásra. Ez az előrevetített általános lakosságra vonatkoztatott gyakoriságon belül van. Ovarium-daganat: Az ovarium-daganat és a termékenységet befolyásoló gyógyszerek összefüggéseivel kevés tanulmány foglalkozik; a terméketlenség maga is elsődleges rizikótényező. Az epidemiológiai adatok alapján feltételezhető, hogy a klomifén elhúzódó adagolása megnövelheti a kockázatot. Ezért a kezelés hossza nem haladhatja meg az ajánlott időtartamot (lásd a 4.2 pontban). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a látászavarok miatt olyan tevékenységek, mint például az autóvezetés vagy a gépek kezelése veszélyesebb lehet, mint máskor, különösen változó fényviszonyok között. (Lásd a 4.4 pontban.) 4.9 Túladagolás Az ajánlottnál nagyobb dózisú klomifén-citrát bevétele után megfigyelt tünetek: hányinger, hányás, vasomotoros jelenségek, látászavarok (homályos látás, felvillanások, scotoma), ovarium-megnagyobbodás medencei vagy hasi fájdalommal. Túladagolás esetén a hatóanyag eltávolítása mellett csak szupportív terápia alkalmazható. Nincs arra adat, hogy a klomifén dializálható lenne. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások a MedRA szerint kerülnek felsorolásra. Nagyon gyakori (? 1/10), Gyakori (? 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (? 1/1000 -< 1/100), Ritka (? 1/10 000 -< 1/1000) , Nagyon ritka (< 1/10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Jó-, rosszindulatú és nem meghatáro-zott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) hormonnal kapcsolatba hozható vagy hormon-függő daganatok/ neoplasiák vagy súlyosbodásuk, ovarium-daganat (lásd 4.4 pont) Immunrend-szeri betegségek és tünetek allergiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypertrigly-ceridaemia Pszichiátriai kórképek depresszió paranoid pszichózis, szorongás, hangulat-változások (beleértve a megváltozott hangulatot, a hangulat-ingadozásokat és az ingerlékeny-séget) Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás szédülés, forgó jellegű szédülés, feszültség /álmatlanság, fáradtság görcsroha-mok syncope/ ájulás, cerebrovas-cularis történések, agyi thrombosis idegrendszeri károsodás, dezorientáció és beszédzavar, átmeneti paraesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek látászavarok: homályos vagy felvillanó foltok, vibráló fények (ún. szcintilláló scotoma), utólagos képek cataracta, opticus neuritis scotoma, foszfének, csökkent látásélesség Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek tachycardia, palpitáció Érbetegségek és tünetek kipirulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, hányás, puffadás, felfúvódás pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek károsodott hepato-cellularis funkció: rendellenes bromsul-phalein-teszt, sárgaság emelkedett transzamináz-szint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei alopecia urticaria, dermatitis/ kiütés, erythema multiforme, ecchymosis, angioneuro-ticus oedema A terhesség, a gyermekágyi és perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek többes terhesség, egyidejű intrauterin és extrauterin terhesség, méhen kívüli terhesség A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek petefészek-megna-gyobbodás emlő-diszkomfort, ciklusok közti pecsételő vérzés vagy menorrhagia endometriosis, meglévő endometriosis súlyosbodása, csökkent endometrium-vastagság, masszív petefészek-megnagyob-bodás, ovarium hiperstimu-lációs szindróma (OHSS) Az elvégzett vizsgálatok szerint a mellékhatások gyakrabban jelentkeznek nagyobb adagok hosszabb ideig történő alkalmazása mellett. Az ajánlott adagban való alkalmazás mellett a mellékhatások nem számottevőek, és ritkán zavarják meg a kezelést. Beszámoltak görcsökről, amire a kórelőzményben szereplő görcsrohamok hajlamosíthatnak. Petefészek-megnagyobbodás Az ajánlott adagok mellett a kóros méretű petefészek-megnagyobbodás ritka, bár a szokásos ciklikus eltérés során tapasztaltakhoz képest fokozottabb lehet. A ciklikus petefészek-fájdalom (mittelschmerz) fokozottabb lehet. Nagyobb dózis vagy elhúzódó kezelés mellett gyakoribb az ovarium fokozott megnagyobbodása és ciszták kialakulása, valamint az elhúzódó luteális fázis. Beszámoltak ritka esetben előforduló, masszív petefészek-megnagyobbodásról. Egy ilyen ismertetett esetben, a policystás ovarium szindrómás betegnél alkalmazott terápia napi 100 mg klomifén volt, 14 napon keresztül. A kóros petefészek-megnagyobbodás konzervatív kezelés mellett rendszerint spontán rendeződik. Szemtünetek A látászavart általában homályos vagy felvillanó foltok, vibráló fények formájában észlelik, megjelenésük gyakorisága az összdózis növelésével fokozódik. Utólagos képek észleléséről is beszámoltak. Ezeknek a szemtüneteknek az első megjelenésére vagy fokozódására jellemző, hogy főként erősen megvilágított környezetben jelentkeznek. Szemészetileg definiálható scotomáról, foszfénekről és csökkent látásélességről számoltak be. Ritkán előfordul szürkehályog és opticus neuritis. Ezek a látászavarok általában reverzibilisek. Beszámoltak a klomifén-adagolás felfüggesztését követően észlelt elhúzódó látászavarról is. Egyes esetekben a látászavar irreverzibilissé is válhat, főként fokozott adagban és elhúzódóan alkalmazott kezelés mellett. Máj- és epebetegségek, illetve -tünetek A BromSulphalein-Teszt (BSP) egy májfunkciós teszt, ami egy ismert mennyiségű bromoszulfoftalein eltávolítását méri a vérből, adott idő alatt. 5 mg/ttkg intravénás adagolását követően, 45 perc elteltével, a retenció normál mértéke 5% alatti. Ez egy hatékony eljárás a hepatocellularis betegségek és a detoxikáló képesség kimutatására, de nem alkalmazható az extrahepaticus vagy intrahepaticus obstruktív icterus jelenlétének bizonyítására. 141 betegből, akiknél ezt az értéket mérték, 32-nél jelentettek 5%-nál magasabb bromsulphalein-retenciót, köztük 43-ból 5 beteg volt olyan, aki a jelenleg ajánlott 50 mg klomifént szedte. A retenció általában elenyésző volt, kivéve elhúzódó, folyamatos klomifén-alkalmazás során vagy nyilvánvalóan nem összefüggő májbetegség esetén. A többi májfunkciós teszt általában normális volt. Egy későbbi tanulmányban, ahol a betegek 6 egymást követő hónapban kaptak klomifén-kúrát (50 vagy 100 mg naponta, 3 napig) vagy placebót, 94 betegen végeztek BSP-tesztet. 5%-nál magasabb retenciós értéket 11 esetben mértek, ebből 6 gyógyszert, 5 pedig placebót kapott. Egy másik beszámoló szerint, egy betegnél, aki napi 50 mg klomifént szedett, sárgaság alakult ki a terápia 19. napján; a májbiopszia epepangást mutatott ki, hepatitisre utaló bizonyíték nélkül. Anyagcsere-betegségek Hypertriglyceridaemiát (néhány esetben pancreatitisszel együtt) figyeltek meg olyan betegeknél, akik már meglévő vagy a családi anamnézisben szereplő hypertriglyceridaemiával rendelkeztek és/vagy az ajánlott adagolást meghaladó dózisban vagy időtartamban alkalmazták a terápiát. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Gonadotropinok és egyéb ovuláció-stimulálók, szintetikus ovuláció-stimulálók, ATC kód: G03G B02 A klomifén cisz- (zuklomifén) és transz- (enklomifén) izomer keveréke. A cisz-izomer 30-50%-ban van jelen a hatóanyagban; antiösztrogén vegyület, amely szelektív módon gátolja a hipotalamuszban az ösztradiol kötődését a receptorokhoz, hatására pozitív feedback-mechanizmus révén a gonadotropin-termelés fokozódik, így ovuláció-stimulálás következik be. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok 14-es szénizotóppal végzett vizsgálatok során megállapították, hogy a klomifén orálisan jól felszívódik és elsősorban a faecesszel ürül. 5 nap alatt az orálisan adott klomifén 50%-a ürül ki, ebből 42% a faecesszel, 8% a vizelettel; míg az iv. adagolásnak csak 37%-a kerül excretiora. A 14-es szénizotóppal jelzett klomifén az adagolást követően még hat héttel is jelen volt a faecesben. Az adagolást követő 31. és 35. nap között a 14-es izotóppal jelölt dózis excretiójának átlagos aránya 0,73% volt, és a 42. és 45. nap között napi 0,45% volt a széklet- és vizeletmintákból mérve, melyeket 6 embertől gyűjtöttek, a szénizotóppal jelölt klomifén adagolását követő 14. és 53. nap között. A megmaradt hatóanyag/metabolit lassan választódik ki az enterohepaticus körforgásból. A Clostilbegyt elhúzódó alkalmazása során megváltoztathatja a koleszterinszintézis ütemét. A hosszú terápiában részesülő betegeknél megemelkedhet a szérum-koleszterinszint. Egészséges önkénteseken megállapították, hogy a cisz-izomer (zuklomifén) hosszabb felezési idejű, mint a transz-izomer. A zuklomifén még egy hónap után is detektálható volt az önkéntesekben. Ez azt jelentheti, hogy a klomifén izomerjeinek sztereospecifikus az enterohepaticus körforgása. Lehetséges, hogy az ovuláció-indukció céljából klomifén-terápiában részesített nők szervezetében a korai terhességben még jelen van a hatóanyag. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A humán toxicitási adatok nem ismertek. Az akut p.o. toxicitás LD50-e 1700 mg/ttkg egereknél és 5750 mg/ttkg patkányoknál. Karcinogenitás A klomifén elhúzódó alkalmazása fokozhatja az ovarium carcinoma kialakulásának veszélyét. A klomifén karcinogenitásának megítélésére állatokon végzett, hosszú távú toxicitási vizsgálatok még nem készültek. Mutagenitás A klomifén mutagén hatását még nem értékelték. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 vagy 20 darab tabletta mozgáscsillapítóval ellátott, garanciazáras, LDPE-kupakkal lezárt barna üvegbe töltve, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-3477/01 (10 db) OGYI-T-3477/02 (20 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1974. január 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. szeptember 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. március 25. 2 OGYÉI/64226/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhesség bekövetkezése után a Clostilbegyt adagolása ellenjavallt. Bár arra nincs bizonyíték, hogy a klomifén káros hatással van az emberi magzatra, patkány- és nyúlembriókon bizonyított a magzati ártalom, a terhes anyaállat nagy adagú klomifén-adagolását követően. Egyes veleszületett fejlődési rendellenességeket megfigyeltek a klomifénnel végzett ovuláció-indukció után, de a gyakoriságuk nem haladta meg az átlagpopulációban észlelt gyakoriságot (<1%): veleszületett szívhibák, Down-kór, dongaláb, bélfejlődési rendellenességek, hypospadiasis stb. A terhesség korai szakaszában történő véletlen adagolás elkerülése végett minden kezelési ciklus során az ovuláció megállapítására a megfelelő vizsgálatokat kell alkalmazni. A Clostilbegyt kezelési ciklusainak megkezdése előtt terhességi tesztet kell elvégezni. Szoptatás Nem ismert, hogy a klomifén kiválasztódik-e az anyatejbe. A klomifén csökkentheti a tejelválasztást. | 
