Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos szemcsepp. Átlátszó, zöldessárga oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy milliliter oldat tartalma: 2 mg brimonidin-tartarát (megfelel 1,3 mg brimonidinnek), 5 mg timolol (6,8 mg timolol-maleát formájában). Ismert hatású segédanyagok Benzalkónium-kloridot (0,05 mg/ml) tartalmaz. Foszfátot (10,58 mg/ml) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása benzalkónium-klorid nátrium-hidrogén-foszfát-monohidrát nátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát sósav vagy nátrium-hidroxid a pH beállításához tisztított víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A szembelnyomás csökkentése olyan, krónikus nyílt zugú glaucomában vagy ocularis hypertensioban szenvedő betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a lokálisan alkalmazott béta-blokkoló-kezelésre. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Ajánlott adagolás felnőtteknek (beleértve az időseket is) Az ajánlott adag 1 csepp Combigan szemcsepp az érintett szem(ek)be cseppentve, naponta kétszer, körülbelül 12 órás időkülönbséggel. Gyermekek és serdülők A Combigan szemcsepp ellenjavallt újszülötteknél és 2 éves kor alatti gyermekeknél (lásd 4.3, 4.4, 4.8 és 4.9 pontok). A Combigan szemcsepp biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében (2 és betöltött 18 éves kor között) nem igazolták, ezért a készítmény használata gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt (lásd 4.4, 4.8 és 4.9 pontok). Alkalmazása máj- és vesekárosodásban A Combigan szemcseppet nem vizsgálták máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért ilyen betegek kezelésekor óvatosságra van szükség. Az alkalmazás módja Mint valamennyi szemcseppnél, a lehetséges szisztémás felszívódás csökkentése érdekében ajánlatos a könnytömlőt a belső szemzugnál (pontszerű occlusio) 1 percre összenyomni vagy a szemhéjakat két percen át zárva tartani. Ezt minden egyes csepp becseppentése után azonnal el kell végezni. Ennek eredményeként a szisztémás mellékhatások csökkenhetnek, és a helyi hatás fokozódhat. A szem vagy a szemcsepp befertőződésének elkerülése érdekében a cseppentő hegye nem érhet hozzá semmilyen felülethez. Ha a beteg lokálisan több szemészeti készítményt alkalmaz, akkor a különböző készítményeket legalább 5 perc különbséggel kell alkalmazni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Reaktív légúti betegségek, beleértve az asthma bronchialét vagy az anamnézisben szereplő asthma bronchialét, a súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegséget is. * Sinus bradycardia, sick sinus szindróma, sino-atrialis block, pacemaker-rel nem szabályozott másod- vagy harmadfokú atrioventricularis block, nyilvánvaló szívelégtelenség, cardiogen shock. * Újszülötteknél és kisgyermekeknél (2 éves kor alatt) történő alkalmazás (lásd 4.8 pont). * Monoamin-oxidáz (MAO)-gátló-kezelésben részesülő betegek esetén. * Noradrenerg transzmisszióra ható antidepresszánsokat (pl.triciklusos antidepresszánsok és mianszerin) szedő betegek. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Gyermekek és serdülők A 2 éves és annál idősebb gyermekeket, különösen a 2-7 éves kor közötti és/vagy ?20 kg testtömegű gyermekeket kellő körültekintéssel kell kezelni, és szorosan kell monitorozni az aluszékonyság magas incidenciája és súlyossága miatt. A Combigan szemcsepp biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták gyermekeknél és serdülőknél (2 és betöltött 18 éves kor között) (lásd 4.2 és 4.8 pontok). Szembetegségek és szemészeti tünetek Egyes betegeknél a Combigan szemcseppel végzett kezelés alatt a klinikai vizsgálatok során ocularis túlérzékenységi típusú reakciók (allergiás conjunctivitis és allergiás blepharitis) jelentkezett. A betegek 5,2%-ánál allergiás conjunctivitist észleltek. Ez jellegzetesen a kezelés 3. és 9. hónapja kezdődött, ami ahhoz vezetett, hogy a kezelést általánosan a betegek 3,1%-a hagyta abba. Nem gyakran (<1%) allergiás blepharitisről számoltak be. Amennyiben túlérzékenységi reakciókat figyelnek meg, a Combigan szemcseppel végzett kezelést abba kell hagyni. Késleltetett ocularis túlérzékenységi reakciókról számoltak be 0,2%-os brimonidin-tartarát oldatos szemcseppel kapcsolatban; egyes esetekben arról számoltak be, hogy ez a szembelnyomás emelkedésével járt. A Combigan szemcseppet zártzugú glaucomás betegeknél nem vizsgálták. Szisztémás hatások Hasonlóan egyéb lokálisan alkalmazott szemészeti készítményhez, a Combigan szemcsepp is felszívódhat szisztémásan. Nem tapasztalták az egyes hatóanyagok szisztémás felszívódásának fokozódását. A béta-adrenerg komponens, a timolol miatt a szisztémás béta-adrenerg-gátló szerekkel kapcsolatosan észlelt cardiovascularis, pulmonalis és egyéb mellékhatások előfordulhatnak. A lokális szemészeti készítmények alkalmazása után a szisztémás mellékhatások előfordulási gyakorisága alacsonyabb, mint szisztémás alkalmazás után. A szisztémás felszívódás csökkentése érdekében lásd a 4.2 pontot. Szívbetegségek Cardialis reakciókról, ezen belül, ritkán, szívelégtelenséghez társult halálozásról számoltak be a timolol adását követően. Cardiovascularis betegségekben (pl. koszorúér-betegségben, Prinzmetal anginában és szívelégtelenségben) szenvedő hypotoniás betegeknél a béta-blokkolókkal végzett kezelést igen körültekintően kell mérlegelni, és meg kell fontolni az egyéb hatóanyagokkal végzett kezelést. A cardiovascularis betegségekben szenvedő betegeknél gondosan oda kell figyelni az ezen betegségek súlyosbodására, valamint a mellékhatásokra utaló jelekre. Az átvezetési időre gyakorolt negatív hatásuk miatt a béta-blokkolókat csak körültekintően szabad adni elsőfokú AV blockban szenvedő betegek számára. Hasonlóan a szisztémás béta-blokkoló szerekhez, ha koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a kezelés abbahagyása szükséges, a kezelést fokozatosan kell megvonni annak érdekében, hogy a ritmuszavarokat, a myocardialis infarctust és a hirtelen halált elkerüljék. Érbetegségek A súlyos perifériás keringési zavarokban/betegségekben (pl. súlyos Raynaud-kórban vagy Raynaud szindrómában) szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Légzési rendellenesség Egyes szemészeti béta-blokkolók adását követően légzőszervi reakciókról, így bronchospasmus miatti halálesetről is beszámoltak asthmás betegeknél. A Combigan szemcseppet fokozott óvatossággal szabad alkalmazni enyhe/közepesen súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél, és csak akkor, ha a kezelés potenciális előnye meghaladja a lehetséges kockázatot. Hypoglycaemia/diabetes A béta-blokkoló szereket óvatosan kell alkalmazni spontán hypoglycaemiára hajlamos vagy labilis diabetesben szenvedő betegeknél, mivel a béta-blokkolók elfedhetik az akut hypoglycaemia jeleit és tüneteit. Hyperthyreosis A béta-blokkolók elfedhetik a hyperthyreosis jeleit is. A Combigan szemcseppet óvatosan kell alkalmazni metabolikus acidózisban szenvedő és kezeletlen phaeochromocytomás betegeknél. Szaruhártya-betegségek A szemészeti béta-blokkolók szemszárazságot válthatnak ki. Cornea-betegségben szenvedőket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egyéb béta-blokkoló szerek A szembelnyomásra gyakorolt hatás vagy a szisztémás béta-receptor blokád ismert hatásai fokozódhatnak, ha a timololt olyan betegeknek adják, akik már részesülnek szisztémás béta-blokkoló szerekkel végzett kezelésben. A betegek válaszreakcióit szorosan nyomon kell követni. Nem javasolt kétféle lokális béta-blokkoló szer alkalmazása (lásd 4.5 pont). Anafilaxiás reakciók Béta-blokkolókkal történő kezelés során előfordulhat, hogy azok a betegek, akiknek a kórelőzményében atopia vagy különböző allergénekkel szembeni súlyos anaphylaxiás reakció szerepel, az ilyen allergénekkel szembeni ismételt expozíció esetén fokozott allergiás reakciókat tapasztalhatnak, vagy nem reagálnak az anaphylaxiás reakciók kezelésére használt, megszokott dózisú adrenalinra. Chorioidea-leválás Filtrációs beavatkozások után chorioidea-leválásról számoltak be a csarnokvíz-termelődést csökkentő kezelés (pl. timolol, acetazolamid) alkalmazása kapcsán. Sebészeti anesztézia A béta-blokkoló szemészeti készítmények gátolhatják a szisztémás béta-agonisták, például az adrenalin hatásait. Az aneszteziológust tájékoztatni kell, ha a beteg timololt kap. Benzalkónium-klorid A Combigan szemcseppben levő tartósító szer, a benzalkónium-klorid, szemirritációt és szemszárazságra utaló tüneteket okozhat, és hatással lehet a könnyfilmre és a szaruhártya felszínére hosszan tartó alkalmazás esetén. A kontaktlencséket az alkalmazás előtt el kell távolítani, és visszahelyezésük előtt legalább 15 percet várni kell. A benzalkónium-kloridról ismert, hogy elszínezi a lágy kontaktlencséket. A lágy kontaktlencsékkel való érintkezés kerülendő. Szemszárazságban szenvedő betegeknél, és azoknál, akiknél a szaruhártya sérülhet, alkalmazása körültekintést igényel. Hosszan tartó alkalmazás esetén a betegek állapotát figyelemmel kell kísérni. Foszfát-pufferek A Combigan foszfátokat tartalmaz, amelyek nagyon ritkán homályos foltokat okozhatnak a szaruhártyán a kezelés során felhalmozódó kalcium miatt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Combigan szemcsepp csak kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Combigan szemcsepp átmenetileg homályos látást, látászavart, fáradságérzést és/vagy álmosságot okozhat, ami ronthatja a gépjárművezetést vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése előtt a betegnek meg kell várnia, amíg ezek a tünetek elmúlnak. 4.9 Túladagolás A kisszámú jelentés szerint emberben a Combigan szemcsepp túladagolása nem járt kedvezőtlen kimenetellel. A túladagolás kezelése támogató és tüneti kezelésből áll; a betegnél a légutakat fenn kell tartani. Brimonidin Szemészeti túladagolás (felnőttek) Az ismert esetekben a jelentett események általában azok voltak, amelyek a mellékhatások között már felsorolásra kerültek. Véletlen lenyelésből eredő szisztémás túladagolás (felnőttek) Felnőtteknél a brimonidin véletlen lenyelésére vonatkozóan csak nagyon korlátozott az információ. Az eddig jelentett egyetlen mellékhatás a hypotonia volt. Beszámoltak arról, hogy a hypotoniával járó epizódot rebound hypertonia követte. Más alfa-2 agonisták orális túladagolásával kapcsolatban olyan tünetekről számoltak be, mint a hypotonia, asthenia, hányás, letargia, szedáció, bradycardia, arrhythmia, myosis, apnoe, izomtónus-csökkenés, hypothermia, légzésdepresszió és görcsroham. Gyermekek és serdülők Közöltek vagy az Allergan vállalat felé jelentettek olyan súlyos mellékhatásokat, melyek a brimonidin szemészeti oldat véletlen lenyelését követően gyermekeknél jelentkeztek. Az érintetteknél a központi idegrendszeri depresszió tünetei, jellegzetesen átmeneti kóma vagy beszűkült tudatállapot, letargia, aluszékonyság, izomtónus-csökkenés, bradycardia, hypothermia, sápadtság, légzésdepresszió és apnoe jelentkezett; az érintetteket intenzív osztályra kellett felvenni és szükség esetén intubációra is sor került. A beszámolók szerint minden beteg általában 6-24 órán belül teljesen felépült. Timolol A timolol szisztémás túladagolásának tünetei közé tartozik a bradycardia, hypotonia, bronchospasmus, fejfájás, szédülés és szívmegállás. Egy klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a timolol nem dializálható könnyen. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek fix brimonidin-timolol kombinációval. Bár a Combigan szemcseppel nem végeztek speciális gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat, a központi idegrendszert gátló szerekkel (alkohol, barbiturátok, opiátok, szedatívumok vagy anesztetikumok) az additív vagy potencírozó hatás elméleti lehetőségét figyelembe kell venni. Béta-blokkoló hatású szemészeti oldatok orálisan adott kalciumcsatorna-blokkolókkal, béta-adrenerg gátlókkal, antiarrhythmiás szerekkel (így amiodaronnal), digitálisz glikozidokkal, paraszimpatomimetikumokkal vagy guanetidinnel való együttes alkalmazásakor fennáll a lehetősége a hypotensiót és/vagy jelentős bradycardiát eredményező additív hatás kialakulásának. Brimonidin alkalmazását követően igen ritkán (10 000-ből kevesebb, mint egy betegnél) hypotoniáról is beszámoltak. A Combigan szemcsepp szisztémás vérnyomáscsökkentő szerekkel történő együttes alkalmazása esetén ezért körültekintően kell eljárni. Esetenként mydriasisról számoltak be szemészeti béta-blokkoló szerek és adrenalin (epinefrin) együttes hatásának az eredményeként. A béta-blokkolók fokozhatják az antidiabetikumok hypoglycaemiás hatását. A béta-blokkolók elfedhetik a hypoglycaemia jeleit és tüneteit (lásd 4.4 pont). A klonidin használatának hirtelen megszakításakor fellépő hypertensiv reakciót a béta-blokkolók egyidejű alkalmazása potencírozhatja. Fokozott szisztémás béta-blokádról (pl. pulzusszám-csökkenés, depresszió) számoltak be CYP2D6-gátlókkal (pl. kinidinnel, fluoxetinnel, paroxetinnel) és timolollal végzett kombinált kezelés során. A béta-blokkolók együttes adása anesztetikumokkal csökkentheti a kompenzáló tachycardiát, és növeli a hypotensio kockázatát (lásd 4.4 pont), ezért tájékoztatni kell az aneszteziológust, ha a beteg Combigan szemcseppet használ. Óvatosan kell eljárni, amikor a Combigan szemcseppet jódtartalmú kontrasztanyagokkal vagy intravénásan alkalmazott lidokainnal adják együtt. A cimetidin, a hidralazin és az alkohol növelheti a timolol plazmakoncentrációját. Nem áll rendelkezésre adat a keringő katekolaminok Combigan szemcsepp adását követő vérszintjéről. Elővigyázatosság javasolt azonban azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek befolyásolhatják a keringő aminok metabolizmusát és felvételét, mint például a klórpromazin, metilfenidát, reszerpin. Körültekintés javasolt olyan, egyidejűleg adott szisztémás szerrel (függetlenül annak gyógyszerformájától) történő kezelés elindításakor (vagy a dózis megváltoztatásakor), amely kölcsönhatásba léphet az alfa-adrenerg agonistákkal, vagy módosíthatja azok hatását, vagyis adrenerg-receptor agonisták vagy antagonisták (pl. izoprenalin, prazozin). Bár a Combigan szemcseppel nem végeztek specifikus gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat, a prosztamidokkal, prosztaglandinokkal, karboanhidráz-bénítókkal és pilokarpinnal együtt adva figyelembe kell venni az additív szembelnyomás-csökkentő hatás kialakulásának elméleti lehetőségét. A brimonidin ellenjavallt monoamin-oxidáz (MAO)-gátló-kezelésben részesülő betegek, valamint a noraderenrg transzmisszióra ható antidepresszánst (például triciklusos antidepresszánsokat és miaszerint) szedő betegek esetében (lásd 4.3 pont). Az előzőleg MAO-gátló-kezelésben részesülő betegeknek a terápia felfüggesztése után még 14 napig várnia kell a Combigan szemcseppel végzett kezelés megkezdésével. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások 12 hónapig tartó klinikai vizsgálatok adatai alapján a leggyakrabban jelentett mellékhatás a conjuctiva hyperaemia (a betegek körülbelül 15%-ánál) és a szem égő érzése (a betegek körülbelül 11%-ánál) volt. Ezeknek az eseteknek a többsége enyhe volt, és a betegeknek csupán a 3,4%-ánál, illetve 0,5%-ánál vezetett a kezelés abbahagyásához. A Combigan szemcseppel végzett klinikai vizsgálatok során a következő gyógyszer mellékhatásokról számoltak be: Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbi terminológia szerint osztályozzák: Nagyon gyakori (?1/10); Gyakori (?1/100 - <1/10); Nem gyakori (?1/1 000 - ?1/100); Ritka (?1/10 000 - ?1/1 000); Nagyon ritka (?1/10 000); Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján a gyakoriság nem állapítható meg). Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nagyon gyakori: conjunctiva hyperaemia, égő érzés (a szemben) Gyakori: szúró érzés a szemben, allergiás conjunctivitis, cornea-erosió, keratitis punctata superficialis, szemviszketés, conjunctiva folliculosis, látászavar, blepharitis, könnyezés, szemszárazság, a szem váladékozása, szemfájdalom, szemirritáció, idegentest-érzés Nem gyakori: a látásélesség csökkenése, conjunctiva-oedema, follicularis conjunctivitis, allergiás blepharitis, conjunctivitis, üvegtesti úszkáló homály, asthenopia, photophobia, papilláris hypertrophia, szemhéjfájdalom, a kötőhártya elfehéredése, cornea-oedema, cornea-beszűrődések, üvegtesti leválás Pszichiátriai kórképek: Gyakori: depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: aluszékonyság, fejfájás Nem gyakori: szédülés, ájulás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nem gyakori: pangásos szívelégtelenség, palpitatio Érbetegségek és tünetek: Gyakori: hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nem gyakori: rhinitis, az orrnyálkahártya szárazsága Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: szájszárazság Nem gyakori: ízérzészavar, hányinger, hasmenés A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei: Gyakori: szemhéj-oedema, szemhéjviszketés, szemhéj-erythema Nem gyakori: allergiás kontakt dermatitis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyakori: astheniás állapotok Az alábbi mellékhatásokat jelentették a Combigan szemcsepp forgalomba hozatala óta: Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nem ismert: homályos látás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nem ismert: arrhythmia, bradycardia, tachycardia Érbetegségek és tünetek: Nem ismert: alacsony vérnyomás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nem ismert: erythema az arcon Egyéb mellékhatások, amelyeket a hatóanyagok valamelyikénél észleltek, és így a Combigan szemcseppel kapcsolatosan is előfordulhatnak: Brimonidin Szembetegségek és szemészeti tünetek: iritis, iridocyclitis (anterior uveitis) myosis Pszichiátriai kórképek: álmatlanság Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: felső légúti tünetek, dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: gastrointestinalis tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: szisztémás allergiás reakciók A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: bőrreakciók, így erythema, facialis oedema, viszketés, bőrkiütés és vasodilatatio Azokban az esetetkben, amikor a brimonidint a veleszületett glaucoma kezelésének részeként adták, a brimonidinnel kezelt újszülötteknél és csecsemőknél (2 éves kor alatt) a brimonidin túladagolás tüneteiről, így eszméletvesztésről, lethargiáról, aluszékonyságról, hypotoniáról, izomtónus-csökkenésről, bradycardiáról, hypothermiáról, cianózisról, sápadtságról, légzési depresszióról és apnoeról számoltak be (lásd 4.3 pont). A 2 éves és annál idősebb, különösen a 2-7 éves és/vagy ?20 kg testtömegű gyermekeknél nagy gyakorisággal súlyos aluszékonyságról számoltak be (lásd 4.4 pont). Timolol Hasonlóan egyéb lokálisan alkalmazott szemészeti készítményekhez a Combigan szemcsepp hatóanyagai (a brimonidin-tartarát/timolol) is felszívódik a szisztémás keringésbe. A timolol felszívódása a szisztémás béta-blokkoló szerekkel kapcsolatosan észlelt nemkívánatos hatásokat okozhatja. A szisztémás mellékhatások előfordulási gyakorisága lokális szemészeti alkalmazás után alacsonyabb, mint szisztémás alkalmazás esetén. A szisztémás felszívódás csökkentését lásd a 4.2 pontban. További, a szemészeti béta-blokkolókkal kapcsolatosan észlelt mellékhatások, melyek potenciálisan a Combigan szemcseppel kapcsolatosan is előfordulhatnak, alább kerülnek felsorolásra: Immunrendszeri betegségek és tünetek: szisztémás túlérzékenység reakciók, így angioedema, csalánkiütés, lokalizált és generalizált kiütés, viszketés, anafilaxiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: hypoglycaemia Pszichiátriai kórképek: álmatlanság, rémálmok, emlékezetvesztés, érzékcsalódás Idegrendszeri betegségek és tünetek: cerebrovascularis történés, cerebralis ischaemia, a myasthenia gravis jeleinek és tüneteinek fokozódása, paraesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek: keratitis, filtrációs műtétet követően a chorioidea leválása (lásd 4.4 pont), csökkent cornea-érzékenység, cornea-erosio, ptosis, diplopia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: mellkasi fájdalom, oedema, atrio-ventricularis block, szívmegállás, szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek: Raynaud-tünet, a kezek és a lábak hidegsége Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: bronchospasmus (főleg azoknál a betegeknél, akiknél korábban is volt bronchospasmussal járó betegsége), dyspnoe, köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: dyspepsia, hasfájás, hányás A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei: alopecia, pikkelysömörszerű kiütések vagy a psoriasis exacerbatiója, bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: myalgia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: szexuális diszfunkció, csökkent libido Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: fáradtság A foszfátokat tartalmazó szemcseppekkel kapcsolatosan jelentett mellékhatások: Nagyon ritkán néhány súlyos szaruhártya-károsodásban szenvedő betegnél foszfát-tartalmú szemcseppek alkalmazásával összefüggésben cornea-kalcifikációval járó esetekről számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények, glaucoma elleni készítmények és pupillaszűkítők - béta-blokkoló szerek - timolol, kombinációk ATC kód: S01ED51 Hatásmechanizmus A Combigan szemcsepp két hatóanyagot tartalmaz: brimonidin-tartarátot és timolol-maleátot. Ez a két összetevő egymást kiegészítő hatásmechanizmussal csökkenti az emelkedett szembelnyomást, és a kombinált hatás nagyobb mértékű szembelnyomás-csökkenést eredményez bármelyik, önmagában adott vegyülethez képest. A Combigan szemcsepp hatása gyorsan kialakul. A brimonidin-tartarát egy alfa-2 adrenerg-receptor agonista, amely 1000-szer szelektívebben kötődik az alfa-2 adrenoreceptorhoz, mint az alfa-1 adrenoreceptorhoz. Ennek a szelektivitásnak az eredményeként nincs mydriasis, és nem lép fel vasoconstrictio a humán retinális xenograftokhoz kapcsolódó mikroerekben. A feltételezések szerint a brimonidin-tartarát úgy csökkenti a szembelnyomást, hogy fokozza az uveoscleralis elfolyást, és csökkenti a csarnokvíz termelődését. A timolol egy béta-1 és béta-2 nem szelektív adrenerg-receptor-blokkoló szer, amely nem rendelkezik jelentős intrinsic szimpatomimetikus, közvetlen myocardialis depresszáns vagy helyi érzéstelenítő (membránstabilizáló) hatással. A timolol a csarnokvíz-termelődés csökkentésével csökkenti a szembelnyomást. A pontos hatásmechanizmus nem teljesen tisztázott, de feltételezik, hogy az endogén béta-adrenerg ingerlés okozta fokozott ciklikus-AMP-szintézis gátlásával fejti ki hatását. Klinikai hatások Három, kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban a naponta kétszer adagolt Combigan szemcsepp az átlagos diurnális szembelnyomás klinikailag jelentős mértékű additív csökkenését okozta, a monoterápiában alkalmazott timololhoz (naponta kétszer) vagy brimonidinhez (naponta kétszer vagy háromszor) képest. Egy olyan betegeken végzett vizsgálatban, akiknek a szembelnyomása nem volt kielégítően kezelve, egy legalább háromhetes - tetszőleges szerrel végzett - bevezető monoterápia után az átlag diurnális szembelnyomás 3 hónapig tartó kezelést követően további 4,5 Hgmm-rel csökkent a (naponta kétszer adott) Combigan szemcsepp, 3,3 Hgmm-rel a (naponta kétszer adott) timolol és 3,5 Hgmm-rel a (naponta kétszer adott) brimonidin hatására. Ebben a vizsgálatban a gyógyszer mélyszintje mellett jelentős további szembelnyomás-csökkenést csak a brimonidinhez képest tudtak kimutatni, a timolollal szemben nem, azonban minden egyéb időpontban kedvező pozitív tendencia volt észlelhető. A másik két vizsgálat összegyűjtött adataiban mindenütt a timolollal szembeni statisztikai fölényt figyelték meg. Ezenkívül, a (napi kétszeri) Combigan szemcsepp szembelnyomás-csökkentő hatása egyöntetűen nem volt rosszabb, mint amit a (napi kétszeri) kombinált brimonidin- és timolol-kezeléssel lehetett elérni. Kettős vak vizsgálatokban kimutatták, hogy a Combigan szemcsepp szembelnyomás-csökkentő hatása akár 12 hónapig is fenntartható. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Combigan szemcsepp Egy keresztezett elrendezésű vizsgálatban, ahol egészséges személyeknél hasonlították össze a Combigan szemcseppet a monoterápiával, megmérték a brimonidin és a timolol plazmakoncentrációit. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a brimonidin vagy a timolol AUC-értékekben a Combigan szemcsepp és a megfelelő monoterápiás kezelések között. A Combigan szemcsepp adagolását követően a brimonidin átlagos Cmax-értéke 0,0327 ng/ml, a timololé 0,406 ng/ml volt. Brimonidin 0,2%-os szemcseppben történő humán szemészeti adását követően a brimonidin plazmakoncentrációi alacsonyak. A brimonidin nem metabolizálódik jelentős mértékben az emberi szemben, és humán plazmafehérjékhez való kötödése körülbelül 29%. Lokális adagolást követően az átlagos látszólagos felezési ideje a szisztémás keringésben emberben körülbelül 3 óra. Embernek történő orális adagolását követően a brimonidin jól felszívódik és gyorsan eliminálódik. Az adag nagyobb része (körülbelül 74%-a) a vizelettel 5 napon belül ürült ki, metabolit formájában; változatlan hatóanyagot nem mutattak ki a vizeletben. Állati és emberi májon végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a metabolizmus főleg az aldehid-oxidáz és a citokróm-P450 közvetítésével jön létre. Ezért úgy tűnik, hogy a szisztémás elimináció elsősorban a hepatikus metabolizmus. A brimonidin a szem szöveteiben nagymértékben és reverzibilisen kötődik a melaninhoz kedvezőtlen hatások nélkül. Felhalmozódás melanin hiányában nem következik be. A brimonidin nem metabolizálódik jelentős mértékben az emberi szemben. Timolol Szürkehályog-műtéten átesett betegeknél 0,5%-os timolol szemcsepp szemészeti adagolását követően a timolol csúcskoncentrációja 1 óra elteltével 898 ng/ml volt a csarnokvízben. Az adag egy része szisztémásán felszívódott, ahol nagymértékben metabolizálódott a májban. A timolol felezési ideje a plazmában 7 óra. A timololt részben a máj metabolizálja, a timolol és metabolitjai a vesén keresztül ürülnek. A timolol nem kötődik nagymértékben a plazmafehérjéhez. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A készítmény egyes összetevőinek szemészeti és szisztémás biztonsági adatai kellőképpen igazoltak. A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A szemészeti ismételt adagolású dózistoxicitási kiegészítő vizsgálatok adatai szintén azt igazolták, hogy a Combigan szemcsepp nem jelent különleges veszélyt az emberre. Brimonidin A brimonidin-tartarátnak nincs teratogén hatása állatokban, de a humán terápia során elért szisztémás expozíció kb. 37-szerese abortuszt okozott nyulakban, illetve 134-szerese postnatalisan növekedési elmaradást okozott újszülött patkányokban. Timolol Állatkísérletekben a béta-blokkolókról kimutatták, hogy csökkentik az köldökzsinórban a véráramlást, a magzati növekedést, késleltetik a csontosodást, és növelik a magzati- és újszülött halálozást, de nem teratogének. Az anyának nagy dózisokban adott timolol embriotoxicitást (reszorpció) okozott nyulakban, és fötotoxikus (késleltetett csontosodás) volt patkányokban. Az embereknél alkalmazott Combigan szemcsepp napi dózisában lévő timolol maximum 4200-szoros orális dózisával egerekben, patkányokban és nyulakban végzett teratogenitási vizsgálatok nem igazoltak magzati malformációt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Kb. 5 ml oldat polisztirol kupakkal lezárt fehér LDPE tartályban és dobozban. A következő csomagolási egységek léteznek: 1 db vagy 3 db 5 ml-es tartály dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II/1. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében a tartályt tartsa a dobozában. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 21 hónap. Felbontás után: 28 napig használható fel. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AbbVie Kft. 1095 Budapest Lechner Ödön fasor 7. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20114/01 1×5 ml OGYI-T-20114/02 3×5 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. május 10. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. június 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. november 01. 12 OGYÉI/69548/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a fix brimonidin-timolol kombináció tekintetében. A Combigan szemcseppet a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, illetve csak nagyon indokolt esetben. A szisztémás felszívódás csökkentése érdekében lásd 4.2 pont. Brimonidin-tartarát A brimonidin-tartarát terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Az állatkísérletek magas, az anyaállatra toxikus dózisokban reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Timolol Állatkísérletek során a klinikai gyakorlatban alkalmazottnál lényegesen magasabb dózisok esetén reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az epidemiológiai vizsgálatok nem tártak fel fejlődési rendellenességet okozó hatásokat, de az intrauterin retardáció kockázatát igazolták, amikor a béta-blokkolókat orálisan adagolták. Ezenfelül a béta-blokád jeleit és tüneteit (pl. bradycardia, hypotonia, respiratoricus distress és hypoglycaemia) figyelték meg az újszülöttnél, amikor a béta-blokkolókat a világra jövetelig alkalmazták. Amennyiben a Combigan szemcseppet a terhesség alatt egészen a szülésig alkalmazzák, az újszülöttet az élet első napjaiban gondosan monitorozni kell. Szoptatás Brimonidin-tartarát Nem ismert, hogy a brimonidin kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, azonban a laktáló patkány tejébe exkrécióra kerül. Timolol A béta-blokkolók kiválasztódnak az emberi anyatejbe. A szemcseppben lévő timolol terápiás adagjai mellett azonban nem valószínű, hogy elegendő mennyiség jelenjen meg az anyatejben ahhoz, hogy a csecsemőnél a béta-blokád klinikai tüneteit kiváltsa. A szisztémás abszorpció csökkentését lásd a 4.2 pontban. A Combigan szemcsepp szoptató anyáknak nem adható. | 
