Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard kemény kapszula. Olwexya 37,5 mg retard kemény kapszula: Átlátszatlan retard kemény zselatinkapszula (alsó része fehér, felső része barnás-rózsaszín), ami fehér vagy csaknem fehér pelleteket tartalmaz. Olwexya 75 mg retard kemény kapszula: Átlátszatlan halványrózsaszín retard kemény zselatinkapszula, ami fehér vagy csaknem fehér pelleteket tartalmaz. Olwexya 150 mg retard kemény kapszula: Átlátszatlan barnás-narancssárga retard kemény zselatinkapszula, ami fehér vagy csaknem fehér pelleteket tartalmaz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Olwexya 37,5 mg retard kemény kapszula: 37,5 mg venlafaxint tartalmaz retard kemény kapszulánként (42,43 mg venlafaxin-hidroklorid formájában). Olwexya 75 mg retard kemény kapszula: 75 mg venlafaxint tartalmaz retard kemény kapszulánként (84,85 mg venlafaxin-hidroklorid formájában). Olwexya 150 mg retard kemény kapszula: 150 mg venlafaxint tartalmaz retard kemény kapszulánként (169,70 mg venlafaxin-hidroklorid formájában). Ismert hatású segédanyag: 37,5 mg kapszula 75 mg kapszula 150 mg kapszula szacharóz 32,5 mg 65 mg 130 mg A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma: Talkum Dibutil-szebakát Povidon K 30 Hidroxipropilcellulóz Etilcellulóz Cukorgömböcskék (szacharóz, kukoricakeményítő) Kapszulahéj (37,5 mg): Alsó rész: Zselatin Titán-dioxid (E171) Felső rész: Vörös vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) Zselatin Kapszulahéj (75 mg) Alsó rész/felső rész: Vörös vas-oxid (E172) Zselatin Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Kapszulahéj (150 mg) Alsó rész/felső rész: Vörös vas-oxid (E172) Zselatin Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Major depressziós epizódok kezelése. Major depressziós epizódok ismételt előfordulásának megelőzése. Generalizált szorongásos zavar kezelése. Szociális szorongásos zavar kezelése. Agorafóbiával járó vagy anélküli pánikzavarok kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Major depressziós epizódok A javasolt kezdő dózis naponta egyszer adott 75 mg venlafaxint tartalmazó retard kemény kapszula. Azoknál a betegeknél, akik a 75 mg-os kezdő dózisra nem reagálnak, a dózis napi maximum 375 mg-ra történő emelése eredményes lehet. A dózisemeléseket körülbelül 2 hetes vagy hosszabb időközönként lehet végrehajtani. Ha a tünetek súlyossága miatt klinikailag indokolt, a dózisnövelésekre gyakrabban, de 4 napnál nem rövidebb időközönként is sor kerülhet. A dózisfüggő mellékhatások kockázata miatt dózisnövelésre csak klinikai értékelést követően kerülhet sor (lásd 4.4 pont). A legalacsonyabb hatásos dózist kell fenntartani. A betegeket megfelelő ideig, általában több hónapig vagy tovább kell kezelni. A kezelést betegenként külön-külön rendszeresen újra kell értékelni. A hosszabb távú kezelés a major depressziós epizódok (MDE) ismételt előfordulásának megelőzésére is megfelelő lehet. Az esetek többségében a major depressziós epizód ismételt előfordulásának megelőzésére ugyanaz az adagolás ajánlott, mint amit a fennálló depressziós epizód során alkalmaztak. Az antidepresszáns gyógyszeres kezelést a remissziót követően legalább 6 hónapon át kell folytatni. Generalizált szorongásos zavar A javasolt kezdő dózis naponta egyszer adott 75 mg venlafaxint tartalmazó retard kemény kapszula. Azoknál a betegeknél, akik a napi 75 mg-os kezdő dózisra nem reagálnak, a dózis napi maximum 225 mg-ra történő emelése eredményes lehet. A dózisemeléseket körülbelül 2 hetes vagy hosszabb időközönként lehet végrehajtani. A dózisfüggő mellékhatások kockázata miatt dózisnövelésre csak klinikai értékelést követően kerülhet sor (lásd 4.4 pont). A legalacsonyabb hatásos dózist kell fenntartani. A betegeket megfelelő ideig, általában több hónapig vagy tovább kell kezelni. A kezelést betegenként külön-külön rendszeresen újra kell értékelni. Szociális szorongásos zavar A javasolt kezdő dózis naponta egyszer adott 75 mg venlafaxint tartalmazó retard kemény kapszula. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a nagyobb dózisok alkalmazása bármilyen további előnnyel járna. Azoknál a betegeknél, akik a napi 75 mg-os kezdő dózisra nem reagálnak, a dózis napi maximum 225 mg-ra történő emelése eredményes lehet. A dózisemeléseket körülbelül 2 hetes vagy hosszabb időközönként lehet végrehajtani. A dózisfüggő mellékhatások kockázata miatt dózisnövelésre csak klinikai értékelést követően kerülhet sor (lásd 4.4 pont). A legalacsonyabb hatásos dózist kell fenntartani. A betegeket megfelelő ideig, általában több hónapig vagy tovább kell kezelni. A kezelést betegenként külön-külön rendszeresen újra kell értékelni. Pánikzavarok A javasolt kezdő dózis napi 37,5 mg venlafaxint tartalmazó retard kemény kapszula 7 napon át. Az adagot ezt követően napi 75 mg-ra lehet növelni. Azoknál a betegeknél, akik a napi 75 mg-os dózisra nem reagálnak, a dózis napi maximum 225 mg-ra történő emelése eredményes lehet. A dózisemeléseket körülbelül 2 hetes vagy hosszabb időközönként lehet végrehajtani. A dózisfüggő mellékhatások kockázata miatt dózisnövelésre csak klinikai értékelést követően kerülhet sor (lásd 4.4 pont). A legalacsonyabb hatásos dózist kell fenntartani. A betegeket megfelelő ideig, általában több hónapig vagy tovább kell kezelni. A kezelést betegenként külön-külön rendszeresen újra kell értékelni. Idősek Önmagában a beteg életkora miatt nem szükséges a venlafaxin dózisának specifikus módosítása. Ugyanakkor idős betegek kezelése során óvatosan kell eljárni (pl. a vesekárosodás lehetősége, valamint a neurotranszmitter-érzékenység és -affinitás korral járó változásának lehetősége miatt). Mindig a legkisebb hatásos adagot kell alkalmazni, és a betegeket gondosan figyelni kell, ha dózisnövelésre van szükség. Gyermekek és serdülők A venlafaxin nem javasolt gyermekek és serdülők számára. Major depresszióban szenvedő gyermekek és serdülők körében végzett kontrollált klinikai vizsgálatok nem igazolták a hatásosságot és nem támasztják alá a venlafaxin ezen betegeknél történő alkalmazását (lásd 4.4 és 4.8 pont). A venlafaxin hatásosságát és biztonságosságát más javallatokban 18 éves kor alatti gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Májkárosodásban szenvedő betegek Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél általában a dózis 50%-os csökkentését kell mérlegelni. Mindazonáltal, a clearance-ben megfigyelhető egyéni különbségek miatt kívánatos az adagolás személyre szabott megállapítása. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről. Óvatosság ajánlott, és az adag több, mint 50%-os csökkentését kell mérlegelni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelése esetében a lehetséges előnyöket össze kell vetni a kockázatokkal. Vesekárosodásban szenvedő betegek Bár nem szükséges dózismódosítás a 30-70 ml/perc közötti glomeruláris filtrációs rátájú (GFR) betegeknél, elővigyázatosság javasolt. A hemodialízisre szoruló, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR<30 ml/perc) betegeknél a dózist 50%-kal kell csökkenteni. A clearance-ben megfigyelhető egyéni különbségek miatt kívánatos az adagolás személyre szabott megállapítása. Megvonási tünetek a venlafaxin szedésének abbahagyása esetén A kezelés hirtelen abbahagyását kerülni kell. A venlafaxin-kezelés leállítása során a dózist fokozatosan kell csökkenteni legalább egy-két hetes időszak alatt, hogy csökkenteni lehessen a megvonási tünetek kockázatát (lásd 4.4 és a 4.8 pont). Azonban a megvonáshoz szükséges időtartam és a dóziscsökkentéskor alkalmazható adag függ a kezdőadagtól, a kezelés hosszától és az egyéntől is. Egyes betegeknél a dóziscsökkentés nagyon lassan, fokozatosan, akár hónapok vagy még hosszabb idő alatt hajtható végre. Ha a dóziscsökkentés során vagy a kezelés felfüggesztését követően tolerálhatatlan tünetek alakulnak ki, mérlegelni lehet a korábban rendelt dózis újbóli alkalmazását. Ezt követően az orvos folytathatja a dózis csökkentését, de fokozatosabb módon. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A venlafaxin retard kapszulákat étkezés közben, a nap körülbelül azonos időszakában ajánlott bevenni. A kapszulákat egészben kell lenyelni, folyadékkal; nem szabad megosztani, széttörni, megrágni vagy feloldani. A venlafaxin azonnali hatóanyag-felszabadulású tablettával kezelt betegeket át lehet állítani a venlafaxin retard kapszulára a legközelebbi egyenértékű napi dózis alkalmazásával. Például a naponta kétszer alkalmazott 37,5 mg-os azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin tabletta napi egyszeri 75 mg-os venlafaxin retard kemény kapszulára állítható át. Az adagolás egyéni módosítására szükség lehet. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Irreverzibilis monoamino-oxidáz-gátlókkal (MAO-gátlókkal) való egyidejű alkalmazás ellenjavallt az izgatottsággal, remegéssel, hyperthermiával stb. kísért szerotonin szindróma kockázata miatt. A venlafaxin alkalmazását az irreverzibilis MAO-gátló kezelés befejezését követően legalább 14 napig nem szabad elkezdeni. A venlafaxin-kezelést legalább 7 nappal az irreverzíbilis MAO-gátlóval történő kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni (lásd 4.4 és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túladagolás A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne fogyasszanak alkoholt, tekintettel annak központi idegrendszerre gyakorolt hatásaira és a pszichiátriai állapotok klinikai súlyosbodásának lehetőségére, valamint a venlafaxinnal való lehetséges káros kölcsönhatásokra, a központi idegrendszert gátló hatásokat is beleértve (lásd 4.5 pont). Venlafaxin-túladagolásról, köztük halálos kimenetelű esetekről, túlnyomórészt alkohollal és/vagy egyéb gyógyszerekkel együtt történő alkalmazáskor számoltak be (lásd 4.9 pont). A túladagolás kockázatának csökkentése érdekében a lehető legkisebb mennyiségű venlafaxint kell felírni, a helyes betegkezelési gyakorlatnak megfelelően (lásd 4.9 pont). Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot romlása Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat. Más olyan pszichiátriai állapotok is összefüggésbe hozhatók az öngyilkossággal kapcsolatos események megnövekedett kockázatával, melyek kezelésére az Olwexya szintén rendelhető. Ráadásul, ezek az állapotok major depresszióval is együtt járhatnak. Ezért az egyéb pszichiátriai kórképekkel kezelt betegek esetén ugyanazokra az elővigyázatossági intézkedésekre van szükség, mint a major depresszióval kezelt betegeknél. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb, antidepresszánst szedő betegeknél az öngyilkossági magatartás kockázata fokozottabb volt a placebót szedőkhöz képest. A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozóakat a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz. Gyermekek és serdülők Az Olwexya nem alkalmazható 18 év alatti gyermekek és serdülők kezelésére. A klinikai vizsgálatok során az antidepresszánsokkal kezelt gyermekek és serdülők körében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg öngyilkossági késztetést (öngyilkossági kísérlet és öngyilkossági gondolatok), valamint ellenséges magatartást (jellemzően agresszív, erőszakos viselkedést, ellenkezést és dühöt), mint a placebóval kezelt csoportban. Ha a klinikai állapot miatt mégis szükséges a kezelés, akkor a beteget alapos megfigyelés alatt kell tartani az öngyilkossági késztetés megjelenése tekintetében. Nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy gyermekeknél és serdülőknél, hosszú távú alkalmazás esetén mennyire biztonságos a készítmény a növekedés, serdülés, illetve kognitív funkciók és a viselkedés fejlődése szempontjából. Szerotonin szindróma Mint más szerotonerg szereknél, a venlafaxin-kezelés esetében is felléphet szerotonin szindróma, amely potenciálisan életveszélyes állapot, különösen olyan szerek egyidejű adása során, amelyek hatással lehetnek a szerotonerg neurotranszmitter rendszerre (beleértve a triptánokat, az SSRI-ket, az SNRI-ket, triciklusos antidepresszánsokat, az amfetaminokat, a lítiumot, a szibutramint, a közönséges orbáncfüvet [Hypericum perforatum], opioidokat [például: a buprenorfint, a fentanilt és analógjait, a tramadolt, a dextrometorfánt, a tapentadolt, a petidint, a metadont és a pentazocint]), illetve olyan gyógyszerekkel, amelyek rontják a szerotonin metabolizmusát (mint a MAO-gátlók, pl. metilénkék), valamint szerotonin prekurzorokkal (mint a triptofántartalmú étrend-kiegészítők) vagy antipszichotikumokkal vagy más dopamin-antagonistákkal (lásd 4.3 és 4.5 pont). A szerotonin szindróma tünetei magukban foglalhatják az elmeállapot megváltozását (pl. izgatottság, hallucinációk, kóma), a vegetatív instabilitást (pl. tachycardia, labilis vérnyomás, hyperthermia), neuromuszkuláris zavarokat (pl. hyperreflexia, inkoordináció) és/vagy gasztrointesztinális tüneteket (pl. hányinger, hányás, hasmenés). A szerotonin szindróma legsúlyosabb formájában a neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztethet, amely hyperthermiával, izommerevséggel, az életfontosságú működések gyors hullámzásával járó vegetatív instabilitással és a mentális állapot változásával jár. Ha klinikai szempontból indokolt az egyidejű kezelés venlafaxinnal és más, a szerotonerg és/vagy dopaminerg neurotranszmitter rendszerre esetlegesen ható gyógyszerekkel, akkor tanácsos a beteg gondos megfigyelése, legfőképpen a kezelés megkezdésekor és a dózisnövelések során. A venlafaxin együttadása szerotonin-prekurzorokkal (pl. triptofántartalmú étrendkiegészítőkkel) nem ajánlott. Zárt zugú glaucoma A venlafaxinnal összefüggésben mydriasis jelentkezhet. Szoros ellenőrzés javasolt a fokozott szembelnyomású betegek esetében, illetve azoknál, akiknél fennáll az akut zárt zugú glaucoma kockázata. Vérnyomás Néhány venlafaxinnal kezelt betegnél a vérnyomás dózisfüggő emelkedéséről számoltak be. A forgalomba hozatalt követően olyan súlyosan megemelkedett magas vérnyomásos esetekről is beszámoltak, amelyek azonnali kezelést igényeltek. Venlafaxin-kezelés esetén ajánlott a rendszeres vérnyomás-ellenőrzés és a már fennálló hypertoniát a venlafaxin-kezelés megkezdése előtt megfelelő kezelésben kell részesíteni. A vérnyomást időközönként, a kezelés kezdetekor, valamint a dózis emelése esetén ellenőrizni kell. Óvatosság szükséges olyan betegek esetében (pl. szívműködési zavarban szenvedők), akiknél a vérnyomás-emelkedés károsan befolyásolhat fennálló kórállapotokat. Szívfrekvencia Előfordulhat a szívfrekvencia fokozódása, különösen nagyobb dózisok alkalmazásakor. Óvatosság szükséges azon betegek esetében, akiknél a szívfrekvencia fokozódása károsan befolyásolhat fennálló kórállapotokat. Szívbetegség és ritmuszavar kockázata A venlafaxint nem értékelték olyan betegeknél, akik a közelmúltban myocardialis infarctuson estek át, vagy akiknek instabil szívbetegségük van. Ezért a gyógyszert ezen betegek körében óvatosan kell alkalmazni. A forgalomba hozatalt követően QTc-szakasz meghosszabbodásról, torsade de pointes-ről, kamrai tachycardiáról és halálos kimenetelű szívritmuszavarokról számoltak be venlafaxint használó betegeknél, különösen túladagolás esetén vagy azoknál a betegeknél, akiknél a QTc-szakasz meghosszabbodása/torsade de pointes egyéb kockázati tényezői állnak fenn. A kockázatok és előnyök mérlegelése szükséges, mielőtt a venlafaxint olyan betegnek rendelik, akinél a súlyos szívritmuszavar vagy a QTc-szakasz meghosszabbodásának kockázata magas. Görcsök A venlafaxin-terápia során görcsök jelentkezhetnek. Mint minden egyéb antidepresszáns, úgy a venlafaxin alkalmazását is óvatosan kell megkezdeni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében görcsök szerepelnek, és az érintett betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. A kezelést fel kell függeszteni minden olyan betegnél, akinél görcsök jelentkeznek. Hyponatraemia A venlafaxin szedésekor hyponatraemia és/vagy túlzott antidiuretikus hormonszekréció szindróma fordulhat elő. Ezt leggyakrabban volumenhiányos, illetve dehidrált betegeknél jelentették. Az időskorú, diuretikumokat szedő, valamint az egyéb okból csökkent volumenhiányos betegek nagyobb kockázatának vannak kitéve. Rendellenes vérzés A szerotonin-felvételt gátló gyógyszerek szedése csökkent vérlemezke-funkcióhoz vezethet. Az SSRI-k és SNRI-k alkalmazásához kapcsolódó vérzéssel járó események az ecchymosistól, haematomától, orrvérzéstől és petechiától az emésztőrendszeri és életveszélyes vérzésekig terjednek. A vérzések kockázata fokozott lehet a venlafaxint szedő betegeknél. Az egyéb szerotonin-reuptake-gátló szerekhez hasonlóan a venlafaxint is körültekintően kell alkalmazni a fokozott vérzési hajlamú betegeknél, beleértve az antikoagulánsokat és a thrombocyta aggregáció gátlókat szedő betegeket. Az SSRI-k/SNRI-k fokozhatják a post partum vérzés kockázatát (lásd: 4.6 és 4.8 pont). Szérum koleszterinszint A szérum-koleszterinszint klinikailag jelentős emelkedését észlelték a placebokontrollos vizsgálatokban legalább 3 hónapig venlafaxinnal kezelt betegek 5,3%-ánál, és a placebóval kezeltek 0,0%-ánál. Hosszú távú kezelés során a szérum koleszterinszint mérését mérlegelni kell. Fogyasztószerekkel történő egyidejű alkalmazás A venlafaxin fogyasztószerekkel (köztük a fenterminnel) történő egyidejű alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. A venlafaxin és a fogyasztószerek együttes alkalmazása nem javasolt. A venlafaxin sem önmagában, sem egyéb gyógyszerekkel kombinálva nem javallott testtömeg-csökkentésre. Mánia/hypomania Az antidepresszánsokkal (köztük venlafaxinnal) kezelt hangulatzavarokban szenvedő betegek kis hányadánál mánia/hypomania léphet fel. Egyéb antidepresszánsokhoz hasonlóan a venlafaxint is elővigyázatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében vagy a családi kórtörténetében bipoláris betegség fordult elő. Agresszió Az antidepresszánsokkal (köztük venlafaxinnal) kezelt betegek kis részénél agresszió léphet fel. Ezt a jelenséget a kezelés kezdetekor, az adagolás változtatásakor és a kezelés elhagyásakor jelentették. Mint egyéb antidepresszánsokat, a venlafaxint is óvatosan kell alkalmazni olyan betegek esetében, akiknek a kórelőzményében agresszió szerepel. A kezelés abbahagyása Az antidepresszánsokkal kapcsolatban jól ismert, hogy a kezelés elhagyásakor tünetek jelentkezhetnek, melyek akár elhúzódóak vagy súlyosak is lehetnek. Azoknál a betegeknél, akiknél a venlafaxin adagolási rendjét megváltoztatták, ideértve a kezelés elhagyásának időszakát is, öngyilkosságot/öngyilkossági gondolatokat és agressziót figyeltek meg. Ezért a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a dóziscsökkentés vagy a kezelés abbahagyásának idején (lásd fent 4.4 pont - Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot romlása és Agresszió).A megvonási tünetek kialakulása gyakori a kezelés elhagyásakor, különösen hirtelen elhagyás esetén (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatok során a kezelés elhagyásakor jelentkező mellékhatások (a megvonás során és a megvonást követően) a venlafaxinnal kezelt betegek körülbelül 31%-ánál, és a placebót kapó betegek 17%-ánál jelentkeztek. A megvonási tünetek kockázata számos tényezőtől függhet, beleértve a kezelés hosszát és az adagolást, valamint az adagcsökkentés sebességét. A leggyakrabban jelentett mellékhatások közé a szédülés, az érzékelési zavarok (beleértve a paraesthesiát), az alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és az intenzív álmokat), az izgatottság és a szorongás, a hányinger és/vagy hányás, a remegés, a fejfájás, látáskárosodás és hypertónia tartozott. Ezek a tünetek általában enyhék vagy közepesen súlyosak; mindazonáltal néhány beteg esetében súlyosak is lehetnek. Általában a kezelés elhagyását követő első néhány napban jelentkeznek, de nagyon ritkán olyan esetekben is beszámoltak ilyen tünetekről, mikor a beteg véletlenül elfelejtett bevenni egy adagot. Általában ezek a tünetek maguktól, rendszerint két héten belül megszűnnek, bár néhány beteg esetében elhúzódhatnak (2-3 hónapra vagy tovább). Ezért javasolt, hogy a venlafaxint fokozatosan vonják meg a kezelés elhagyásakor néhány hetes vagy hónapos időszak alatt, a beteg igényeinek megfelelően (lásd 4.2 pont). Egyes betegeknél a kezelés elhagyása hónapokig vagy még hosszabb ideig is eltarthat. Akathisia/pszichomotoros nyugtalanság A venlafaxin használatát az akathisia kialakulásával hozták összefüggésbe, ami szubjektíve kellemetlen vagy szorongással járó nyugtalansággal és egyhelyben ülésre, illetve állásra való képtelenséggel kísért mozgáskényszerrel jellemezhető. Ez legvalószínűbben a kezelés első néhány hetében fordul elő. Azon betegek esetében, akiknél a fenti tünetek jelentkeznek, a dózis növelése káros lehet. Szexuális zavar A szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-k)/szerotonin-noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI-k) szexuális diszfunkció tüneteit okozhatják (lásd 4.8 pont). Beszámoltak olyan, hosszan tartó szexuális diszfunkcióról is, ahol a tünetek az SSRI/SNRI leállítása ellenére sem szűntek meg. Szájszárazság Venlafaxinnal kezelt betegek 10%-ánál szájszárazság kialakulását jelentették. Ez növelheti a fogszuvasodás kockázatát, ezért a betegek figyelmét fel kell hívni a szájhigiéné fontosságára. Cukorbetegség Diabeteses betegekben az SSRI-k vagy a venlafaxin befolyásolhatják a vércukorszint-beállítást. Szükségessé válhat az inzulin és/vagy az orális antidiabetikum adagjának módosítása. Gyógyszer-laboratóriumi vizsgálatok kölcsönhatásai A venlafaxint szedő betegeknél álpozitív, vizeletből végzett fenciklidin (PCP) és amfetamin imunnoassay szűrővizsgálati eredményekről számoltak be. Ezt a szűrővizsgálatok specificitásának hiánya okozza. Álpozitív vizsgálati eredmények várhatóak a venlafaxin-kezelés abbahagyását követő néhány napon belül. Megerősítő tesztekkel, mint a gázkromatográfia/tömegspektrometria, megkülönböztethető a venlafaxin a PCP-től és az amfetamintól. Az Olwexya szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Minden pszichoaktív gyógyszer ronthatja az ítélőképességet, a gondolkodást és a motoros készségeket. Ezért minden venlafaxinnal kezelt beteget figyelmeztetni kell a gépjárművezetéshez és a veszélyes gépek kezeléséhez szükséges képességeikre gyakorolt esetleges hatásokról. 4.9 Túladagolás Tünetek A forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalatok során venlafaxin túladagolásról köztük halálos kimenetelű esetekről, túlnyomó részt alkohollal és/vagy egyéb gyógyszerekkel együtt történő alkalmazáskor számoltak be. A túladagolás során leggyakrabban jelentett tünetek a tachycardia, a tudati szintek változásai (az aluszékonyságtól a kómáig) mydriasis, görcs és hányás. Az elektrokardiogram változásairól (pl. a QT-szakasz megnyúlása, Tawara-szár blokk, a QRS kiszélesedése [lásd 5.1 pont]), kamrai tachycardiáról, bradycardiáról, hypotoniáról, szédülésről, valamint halálesetről érkeztek jelentések. Felnőtteknél súlyos mérgezési tünetek jelentkezhetnek körülbelül 3 gramm venlafaxin bevétele után. A publikált retrospektív tanulmányok arról számolnak be, hogy a venlafaxin-túladagolás halálos kimenetelének kockázata nagyobb lehet, mint az, amit az SSRI típusú antidepresszánsok kapcsán megfigyeltek, de alacsonyabb, mint a triciklusos antidepresszánsok esetében. Epidemiológia tanulmányokban kimutatták, hogy a venlafaxinnal kezelt betegek esetében nagyobb az öngyilkossági kockázati tényezőkkel való terheltség, mint az SSRI-kel kezelt betegeknél. Annak mértéke, hogy túladagolás esetén a halálos kimenetel mennyiben tulajdonítható a venlafaxin toxicitásának vagy a venlafaxinnal kezelt betegek bizonyos jellemzőinek, nem tisztázott. A javasolt kezelés A súlyos mérgezés összetett sürgősségi kezelést és monitorozást igényelhet. Ezért a venlafaxin túladagolásának gyanúja esetén javasolt az azonnali kapcsolatfelvétel pl. az Egészségügyi Toxikológiai Tájékoztató Szolgálattal (ETTSZ) vagy mérgezési esetekkel foglalkozó szakemberrel. Általános támogató és tüneti kezelés javasolt; a szívritmust és a vitális paramétereket monitorozni kell. Aspiráció veszélye esetén a hánytatás nem ajánlott. A gyomormosás indokolt lehet a gyógyszer bevételét követő rövid időn belül vagy tüneteket mutató betegeknél. Aktív szén adása szintén csökkentheti a hatóanyag felszívódását. Forszírozott diurézis, dialízis, hemoperfúzió és vércsere valószínűleg nem vezet kedvező eredményre. A venlafaxinnak nincsenek specifikus antidotumai. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Monoamino-oxidáz inhibitorok (MAO-gátlók) Irreverzíbilis, nem-szelektív MAO-gátlók A venlafaxin nem alkalmazható együtt irreverzíbilis nem-szelektív MAO-gátlókkal. A venlafaxin alkalmazását az irreverzíbilis nem-szelektív MAO-gátló kezelés befejezését követő legalább 14 napig nem szabad elkezdeni. A venlafaxint legalább 7 nappal az irreverzíbilis nem-szelektív MAO-gátlóval való kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Reverzíbilis, szelektív MAO-A-gátló (moklobemid) A szerotonin szindróma kockázata miatt a venlafaxin és reverzíbilis, szelektív MAO-gáltó (mint amilyen a moklobemid) együttadása nem javasolt. A venlafaxin alkalmazását a reverzíbilis MAO-gátló kezelés befejezését követő legalább 14 napig nem szabad elkezdeni. A venlafaxint legalább 7 nappal a reverzíbilis MAO-gátlóval való kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Reverzíbilis, nem-szelektív MAO-gátló (linezolid) A linezolid antibiotikum gyenge, reverzíbilis és nem-szelektív MAO-gátló, és nem szabad olyan betegeknek adni, akiket venlafaxinnal kezelnek (lásd 4.4 pont). Súlyos mellékhatásokról számoltak be olyan betegek esetében, akik nemrégen hagyták abba egy MAO-gátló szedését és kezdtek venlafaxint szedni, illetve, akiknél egy MAO-gátlóval történő kezelés megkezdése előtt nem sokkal hagyták abba a venlafaxin-terápiát. Ezen mellékhatások közé tartoztak a tremor, myoclonus, diaphoresis, hányinger, hányás, kipirulás, szédülés, a neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztető tünetek kíséretében jelentkező hyperthermia, görcsrohamok és halál. Szerotonin szindróma Mint más szerotonerg szereknél, így a venlafaxin-kezelés esetében is felléphet szerotonin szindróma, amely potenciálisan életveszélyes állapot, különösen olyan szerek egyidejű adása során, amelyek hatással lehetnek a szerotonerg neurotranszmitter rendszerre (beleértve a triptánokat, az SSRI-ket, az SNRI-ket, a triciklusos antidepresszánsokat, az amfetaminokat, a lítiumot, a szibutramint, a közönséges orbáncfüvet [Hypericum perforatum], opioidokat [például: a buprenorfint, a fentanilt és analógjait, a tramadolt, a dextrometorfánt, a tapentadolt, a petidint, a metadont és a pentazocint]), illetve olyan gyógyszerekkel, amelyek rontják a szerotonin metabolizmusát (mint a MAO-gátlók, pl. metilénkék), valamint szerotonin-prekurzorokkal (mint a triptofántartalmú étrend-kiegészítők) vagy antipszichotikumokkal vagy egyéb dopamin antagonistákkal (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ha klinikailag indokolt a venlafaxin és SSRI, SNRI vagy szerotonin-receptor-agonista (triptán) együttadása, javasolt a beteg gondos megfigyelése, különösképpen a terápia megkezdésekor és dózisnövelés esetén. A venlafaxin együttadása szerotonin-prekurzorokkal (mint amilyenek a triptofántartalmú étrend-kiegészítők) nem javasolt (lásd 4.4 pont). Központi idegrendszerre ható anyagok A venlafaxin egyéb, központi idegrendszerre ható anyagokkal történő együttes alkalmazásának kockázatát szisztematikusan nem értékelték. Következésképpen óvatosság ajánlott a venlafaxin más, központi idegrendszerre ható anyagokkal történő együttadásakor. Etanol A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne fogyasszanak alkoholt, tekintettel annak központi idegrendszerre gyakorolt hatásaira és a pszichiátriai állapotok klinikai súlyosbodásának lehetőségére, valamint a venlafaxinnal való lehetséges káros kölcsönhatásokra, beleértve a központi idegrendszert gátló hatásokat. A QT intervallumot megnyújtó gyógyszerek A QTc-szakasz megnyúlás és/vagy kamrai arrhythmiák (pl. torsade de pointes) kockázata fokozódik olyan egyéb gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás során, melyek megnyújtják a QTc-intervallumot. Az ilyen gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás kerülendő (lásd 4.4 pont). Az érintett osztályok közé tartoznak: - Ia és III osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin, amiodaron, szotalol, dofetilid) - néhány antipszichotikum (pl. tioridazin) - néhány makrolid (pl. eritromicin) - néhány antihisztamin - néhány kinolon antibiotikum (pl. moxifloxacin) A fenti lista nem teljes körű, ezért egyéb, a QT intervallumot ismerten jelentős mértékben megnyújtó egyedi gyógyszer alkalmazása is kerülendő. Más gyógyszerek hatása a venlafaxinra Ketokonazol (CYP3A4 inhibitor) Egy lassú és gyors CYP2D6 metabolizáló személyek körében ketokonazollal végzett farmakokinetikai vizsgálatban, ketokonazol adását követően az AUC-érték emelkedését észlelték mind a venlafaxinnál (70% a gyors és 21% a lassú CYP2D6 metabolizálóknál), mind az O-dezmetilvenlafaxinnál (33% a gyors és 23% a lassú CYP2D6 metabolizálóknál). A CYP3A4 inhibitorok (pl. atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, ketokonazol, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin) és a venlafaxin együttadása növelheti a venlafaxin és az O-dezmetilvenlafaxin szintjét. Ezért óvatosság szükséges olyan betegek kezelésekor, akiknél egy CYP3A4 inhibitort és a venlafaxint együttesen alkalmazzák. A venlafaxin hatása más gyógyszerekre A citokróm P450 izoenzimek által metabolizált gyógyszerek In vivo vizsgálatok szerint, a venlafaxin viszonylag gyenge CYP2D6-gátló. A venlafaxin in vivo nem gátolja a CYP3A4-et (alprazolám, karbamazepin), a CYP1A2-t (koffein), továbbá a CYP2C9-et (tolbutamid) és a CYP2C19-et (diazepám). Lítium A venlafaxin és a lítium együttes adásakor szerotonin szindróma léphet fel (lásd "Szerotonin szindróma"). Diazepám A venlafaxin nincs hatással a diazepám és aktív metabolitja, a dezmetildiazepám farmakokinetikájára és farmakodinamikájára. A diazepám nem befolyásolja sem a venlafaxin, sem az O-dezmetilvenlafaxin farmakokinetikáját. Nem ismert, hogy van-e farmakokinetikai és/vagy farmakodinámikai kölcsönhatás más benzodiazepinekkel. Imipramin A venlafaxin nem befolyásolta az imipramin és a 2-OH-imipramin farmakokinetikáját. A 2-OH-dezipramin AUC-értékének 2,5-4,5-szeresére történő dózisfüggő emelkedését figyelték meg a venlafaxin napi 75 mg-150 mg-os adagolásával kapcsolatban. Az imipramin nem befolyásolta a venlafaxin és az O-dezmetilvenlafaxin farmakokinetikáját. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentősége nem ismert. Óvatosság szükséges a venlafaxin és az imipramin együttadásakor. Haloperidol Egy haloperidollal végzett farmakokinetikai vizsgálat a teljes orális clearance 42%-os csökkenését, az AUC-érték 70%-os növekedését és a Cmax 88%-os növekedését mutatta, a haloperidol felezési ideje azonban nem változott. Ezt a haloperidollal és a venlafaxinnal való egyidejű kezelés esetén tekintetbe kell venni. E kölcsönhatás klinikai jelentősége nem ismert. Riszperidon A venlafaxin a riszperidon AUC-értékét 50%-kal növelte, de nem módosította jelentősen az összes aktív származék (riszperidon és 9-hidroxi-riszperidon) farmakokinetikai profilját. E kölcsönhatás klinikai jelentősége nem ismert. Metoprolol A venlafaxin és metoprolol egészséges önkénteseknek történő együttadása egy mindkét szer farmakokinetikai interakcióját értékelő vizsgálatban a metoprolol plazmakoncentrációinak mintegy 30-40%-os emelkedését mutatta, aktív metabolitja, az alfa-hidroxi-metoprolol plazmakoncentrációinak megváltozása nélkül. E megfigyelés klinikai jelentősége magas vérnyomásban szenvedő betegek esetében nem ismert. A metoprolol nem változtatja meg a venlafaxin és aktív metabolitja, az O-dezmetilvenlafaxin farmakokinetikai profilját. A venlafaxin és a metoprolol együttadásakor óvatosság szükséges. Indinavir Egy indinavirrel végzett farmakokinetikai vizsgálatban az AUC-érték 28%-os és a Cmax 36%-os csökkenését tapasztalták az indinavir esetében. Az indinavir azonban nem befolyásolta a venlafaxin és az O-dezmetilvenlafaxin farmakokinetikáját. E kölcsönhatás klinikai jelentősége nem ismert. Orális fogamzásgátlók A forgalomba hozatalt követően, nem kívánt terhességekről számoltak be a venlafaxin-kezelés alatt orális fogamzásgátlókat szedő nőknél. Nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy ezek a terhességek a venlafaxinnal fellépett gyógyszerkölcsönhatás eredményeként fogantak volna. Hormonális fogamzásgátlókkal nem végeztek interakciós vizsgálatot. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatok alatt nagyon gyakoriként (>1/10) jelentett mellékhatások a hányinger, szájszárazság, fejfájás és verejtékezés (beleértve az éjszakai verejtékezést) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek, gyakorisági kategóriák, és az egyes gyakorisági kategóriákon belül csökkenő orvosi súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (? 1/1 000 - <1/100), ritka (? 1/10 000 - <1/1 000), nagyon ritka (<1/10,000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Agranulocytosis*, aplasticus anaemia*, pancytopenia*, neutropenia* Thrombocytopenia* Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakció* Endokrin betegségek és tünetek Inadekvát antidiuretikus hormon szekréciós szindróma* A vér emelkedett prolaktin szintje* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy Hyponatraemia* Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Zavarodott elmeállapot*, deperszonalizáció*, kóros álmok, idegesség, csökkent libido, izgatottság*, anorgasmia Mánia, hypomania, hallucináció, derealizáció, , kóros orgazmus, fogcsikorgatás*, levertség Delírium* Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartása, aggressziób Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás*c, szédülés, szedáció Akathisia*, tremor, paraesthesia, dysgeusia Syncope, myoclonus, egyensúlyzavar*, kóros mozgáskoordináció*, dyskinesia* Neuroleptikus malignus szindróma (NMS)*, szerotonin szindróma*, görcsroham, dystonia* Tardiv dyskinesia* Szembetegségek és szemészeti tünetek Látásromlás, akkomodációs zavar, homályos látás, pupillatágulat Zárt zugú glaucoma* A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Fülcsengés* Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia, palpitatio* Torsade de pointes*, kamrai tachycardia*, kamrafibrilláció, QT-megnyúlás az EKG-n* Érbetegségek és tünetek Hypertonia, kipirulás Orthostaticus hypotonia, hypotonia* Stressz cardiomyopathia (takotsubo cardiomyopathia)* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe*, ásítozás Interstitialis tüdőbetegség*, pulmonalis eosinophilia* Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek Hányinger, szájszárazság, székrekedés Hasmenés*, hányás Gyomor-bélrendszeri vérzés* Pancreatitis* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Kóros májfunkciós próbák* Hepatitis* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Hyperhydrosis* (beleértve az éjszakai verejtékezést is*) Bőrkiütés, pruritus* Urticaria*, alopecia*, ecchymosis, angiooedema*, fényérzékenységi reakció Stevens-Johnson-szindróma*, toxikus epidermális nekrolízis*, erythema multiforme* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Fokozott izomtónus Rhabdomyolysis* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nehezen induló vizeletürítés, vizeletretenció, pollakisuria* Vizelet-inkontinencia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Menorrhagia*, metrorrhagia*, erectilis dysfunctio, ejakulációs zavar poszt partum vérzésd Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültség, gyengeség, hidegrázás* Nyálkahártya-vérzés* Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-gyarapodás, testtömeg-csökkenés, emelkedett vér koleszterin szint Megnyúlt vérzési idő* * A forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások. a Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a venlafaxin-terápia alatt vagy röviddel a kezelés megszakítása után (lásd 4.4 pont). b Lásd 4.4 pont. c Klinikai vizsgálatok összesített eredményei alapján, a fejfájás előfordulási gyakorisága hasonló volt venlafaxin, ill. placebo alkalmazásakor. d Ezt az eseményt az SSRI/SNRI-k teljes terápiás csoportjára vonatkozóan jelentették (lásd: 4.4, 4.6 pont). A kezelés megszakítása A venlafaxin-kezelés abbahagyása (különösen, ha hirtelen történik) gyakran megvonási tünetek kialakulásához vezet. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés, érzékelési zavarok (beleértve a paraesthesiát), alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és az intenzív álmokat), izgatottság vagy szorongás, hányinger és/vagy hányás, remegés, forgó jellegű szédülés, fejfájás, influenzaszerű tünetek, látáskárosodás és hypertónia. Ezek a tünetek általában enyhék vagy közepesen súlyosak és maguktól rendeződnek; mégis néhány betegnél súlyosak és/vagy elhúzódóak lehetnek. Ezért javasolt, hogy amennyiben nincs szükség további venlafaxin-kezelésre, az adag fokozatos csökkentésével hagyják abba a kezelést. Azonban egyes betegeknél a dózis csökkentésekor vagy a kezelés elhagyásakor nagyfokú agresszió és öngyilkossági gondolatok léptek fel (lásd 4.2 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Általában a venlafaxin mellékhatás-profilja gyermekek és serdülők (6-17 éves kor) esetén (placebokontrollos vizsgálatok alapján) a felnőtteknél észlelthez hasonló volt. Csakúgy, mint a felnőtteknél étvágycsökkenést, testtömeg-csökkenést, emelkedett vérnyomást és a szérum koleszterinszint növekedését figyelték meg (lásd 4.4 pont). Gyermekek körében végzett klinikai vizsgálatokban az öngyilkossági gondolatok mint mellékhatás megjelenéséről számoltak be. Nagyobb számban számoltak be ellenséges viselkedésről és - különösen major depresszióban - önkárosításról is. Különösen az alábbi nemkívánatos hatásokat figyelték meg gyermekkorú betegeknél: hasi fájdalom, izgatottság, dyspepsia, ecchymosis, epistaxis és myalgia. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, egyéb antidepresszánsok. ATC-kód: N06 AX16 Hatásmechanizmus Azt feltételezik, hogy az emberben a venlafaxin antidepresszív hatásának mechanizmusa azzal függ össze, hogy a venlafaxin potencírozza a neurotranszmitter aktivitást a központi idegrendszerben. Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a venlafaxin és fő metabolitja, az O-dezmetilvenlafaxin gátolja a szerotonin és a noradrenalin reuptake folyamatát. A venlafaxin gyengén gátolja a dopamin reuptake-ot is. A venlafaxin és aktív metabolitja mind akut (egyszeri), mind krónikus alkalmazás esetén csökkentik a béta-adrenerg válaszképességet. A venlafaxin és az O-dezmetilvenlafaxin a neurotranszmitterek reuptake folyamatára gyakorolt általános hatásuk és receptorkötődésük tekintetében nagyon hasonló. A venlafaxinnak gyakorlatilag nincs affinitása in vitro a patkányagy muszkarinerg, kolinerg, H1-hisztaminerg, valamint alfa1-adrenerg receptoraihoz. Az ezen a receptorokon kifejtett farmakológiai aktivitás más antidepresszánsoknál tapasztalt mellékhatások, mint pl. antikolinerg, szedatív és kardiovaszkuláris mellékhatásaival állhat kapcsolatban. A venlafaxin nem rendelkezik monoamino-oxidáz (MAO)-gátló aktivitással. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a venlafaxinnak nincs jelentős affinitása az opiát- vagy benzodiazepin-szenzitív receptorokhoz. Klinikai hatásosság és biztonságosság Major depressziós epizódok Az azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin hatékonyságát depressziós epizódok kezelésében 5 randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 4-6 hetes időtartamú, rövid távú vizsgálatokban igazolták maximum napi 375 mg-ig terjedő adagolás mellett. A retard venlafaxin hatásosságát major depresszió kezelésében két placebokontrollos, 8 és 12 hétig tartó, rövid távú vizsgálatban igazolták, amelyek során napi 75-225 mg közötti dózisokat alkalmaztak. Egy hosszabb távú vizsgálatban a 8 hetes, nyílt kezelési fázisban retard venlafaxinra (75, 150 vagy 225 mg) reagáló felnőtt járóbetegeket két csoportba randomizáltak, és legfeljebb 26 héten át továbbra is ugyanazzal a retard venlafaxin dózissal vagy placebóval kezelték a visszaesés megfigyelésére. A venlafaxin hatását a depressziós epizódban való visszaesés megelőzésére egy második, hosszabbtávú, 12 hónapos, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban igazolták rekurrens major depressziós járóbetegek bevonásával, akik az utolsó depressziós epizódjuk során reagáltak a venlafaxin-kezelésre (100-200 mg/nap, napi kétszeri adagolással). Generalizált szorongásos zavar A retard kapszulában alkalmazott venlafaxin generalizált szorongásos zavar kezelésében való hatásosságát két 8 hetes, placebokontrollos, fix dózisú vizsgálatban (75-225 mg/nap), egy 6 hónapos, placebokontrollos, fix dózisú (75-225 mg/nap) vizsgálatban és egy 6 hónapos, placebokontrollos, rugalmas dózisú vizsgálatban (37,5, 75 és 150 mg/nap) igazolták felnőtt járóbetegek körében. Bár a 37,5 mg/nap dózis placebóhoz viszonyított nagyobb hatásosságára szintén volt bizonyíték, ez a dózis nem volt olyan következetesen hatásos, mint a nagyobb dózisok. Szociális szorongásos zavar A retard kapszulában alkalmazott venlafaxin szociális szorongásos zavar kezelésében való hatásosságát négy kettős vak, párhuzamos csoportos, 12 hetes, multicentrumos, placebokontrollos, rugalmas dózisos vizsgálatban és egy kettős vak, párhuzamos csoportos, 6 hónapos, placebokontrollos, fix/rugalmas dózisos vizsgálatban igazolták felnőtt járóbetegek körében. A betegek 75-225 mg/nap közötti dózisokat kaptak. A 6 hónapos vizsgálatban nem volt bizonyíték a 150-225 mg/nap csoportban a 75 mg/nap csoporthoz képest a nagyobb hatásosságra. Pánikzavar A retard kapszulában alkalmazott venlafaxin pánikzavar kezelésében való hatásosságát két kettős vak, 12 hetes, multicentrumos, placebokontrollos vizsgálatban igazolták agorafóbiával vagy anélkül fennálló pánikzavarban szenvedő felnőtt járóbetegek körében. A kezdő dózis a pánikzavar vizsgálatokban 37,5 mg/nap volt, 7 napon át. A betegek ezt követően 75 mg/nap, illetve 150 mg/nap fix dózisokat kaptak az egyik vizsgálatban, míg 75 mg/nap, illetve 225 mg/nap fix dózisokat a másik vizsgálatban. A hatásosságot egy hosszú időtartamú, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, hosszú távú biztonságosságot és hatásosságot vizsgáló tanulmányban is igazolták nyílt elrendezésű kezelésre reagáló felnőtt járóbetegek relapszus-prevenciójában. A betegek ugyanabban a dózisban kapták a retard venlafaxint, mint amit a nyílt elrendezésű fázis végén szedtek (75, 150 vagy 225 mg). A szív elektrofiziológiája Egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett, részletes QTc-vizsgálat során, a venlafaxin nem okozott klinikailag jelentős mértékű QTc-szakasz-megnyúlást a terápiás dózist meghaladó, napi 450 mg-os (napi kétszer 225 mg-os) dózisok adagolásánál. Ugyanakkor, a forgalomba hozatalt követően QTc-megnyúlásról/torsades de pointes esetekről és kamrai arrhythmiáról számoltak be, különösen túladagolás esetén vagy olyan betegeknél, akiknél egyéb QTc-megnyúlásra/torsades de pointes-re hajlamosító tényező is jelen volt (lásd 4.4, 4.8 és 4.9 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A venlafaxin nagy mértékben metabolizálódik, és elsősorban aktív metabolitjává, az O-dezmetilvenlafaxinná (ODV) alakul. A venlafaxin látszólagos eliminációs felezési ideje 5±2 óra, míg az ODV-nél ez az érték 11±2 óra. A venlafaxin és az ODV egyensúlyi plazmakoncentrációja folyamatos per os adagolás esetén 3 napon belül alakulnak ki. A venlafaxin és az ODV a 75 és 450 mg/nap közötti dózistartományban lineáris kinetikát mutatott. Felszívódás Az egyszeri per os dózisban adott azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin legalább 92%-a felszívódik. Az abszolút biohasznosulás 40-45% a preszisztémás metabolizmus miatt. Az azonnali hatóanyag-felszabadulású venlafaxin adagolása után a venlafaxin 2 óra, míg az ODV 3 óra múlva éri el a plazma-csúcskoncentrációt. A retard kapszula adagolása után a venlafaxin 5,5 óra, míg az ODV 9 órán belül éri el a plazma-csúcskoncentrációt. Ha egyforma napi dózisú venlafaxint azonnali hatóanyag-felszabadulású tablettaként vagy retard kapszula formájában alkalmaznak, a retard kapszula lassúbb felszívódást eredményez, de a felszívódás mértéke azonos az azonnali hatóanyag-felszabadulású tablettáéval. A táplálék nem befolyásolja a venlafaxin, illetve az ODV biohasznosulását. Eloszlás A venlafaxin és az ODV terápiás dózisban minimálisan kötődik az emberi plazmafehérjéhez (27% a venlafaxin, illetve 30% az ODV esetében). Intravénás adást követően dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban a venlafaxin megoszlási térfogata 4,4±1,6 l/ttkg. Biotranszformáció A venlafaxin nagy mértékben metabolizálódik a májban. Mind in vitro, mind in vivo vizsgálatok szerint a CYP2D6 enzimrendszeren keresztül elsődleges metabolitjává, ODV-ná alakul. In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a venlafaxin a CYP3A4 enzimrendszeren keresztül egy minor, kevésbé aktív metabolittá, N-dezmetilvenlafaxinná alakul át. In vitro és in vivo vizsgálatok szerint a venlafaxin a CYP2D6 gyenge inhibitora. A venlafaxin nem gyakorol gátló hatást a CYP1A2-re, a CYP2C9-re, illetve a CYP3A4-re. Elimináció A venlafaxin és metabolitjai elsődlegesen a vesén át ürülnek. A venlafaxin alkalmazott adagjának kb. 87%-a vizeletben 48 órán belül megjelenik; változatlan formában (5%), konjugálatlan ODV (29%), konjugált ODV (26%) vagy más, kisebb jelentőségű inaktív metabolitok formájában (27%). A venlafaxin és az ODV dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazma-clearance értéke 1,3±0,6 l/óra/ttkg, illetve 0,4±0,2 l/óra/ttkg. Különleges betegcsoportok Életkor és nem A beteg életkora és neme nem gyakorol jelentős hatást a venlafaxin és az ODV farmakokinetikájára. Gyors/lassú CYP2D6 metabolizáló személyek A venlafaxin plazma-koncentrációk magasabbak a lassú CYP2D6 metabolizálók esetében, szemben azokkal, akik gyors CYP2D6 metabolizálók. Mivel a venlafaxin és az ODV teljes expozíciója (AUC) hasonló a gyors és a lassú metabolizálók csoportjában, nincs szükség különböző venlafaxin adagolási rendre a két csoportban. Májkárosodás Child-Pugh A (enyhe májkárosodásban szenvedő), illetve Child-Pugh B (közepes májkárosodásban szenvedő) stádiumú betegeknél a venlafaxin és az ODV felezési ideje hosszabb volt, mint az egészséges személyeknél. Mind a venlafaxin, mint az ODV orális clearance értéke alacsonyabb volt. Nagyfokú egyéni különbségeket figyeltek meg. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről kevés adat áll rendelkezésre (lásd még 4.2 pont). Vesekárosodás Dializált betegeknél a venlafaxin eliminációs felezési ideje kb. 180%-kal hosszabbodott meg, a clearenc-e pedig kb. 57%-kal csökkent az egészséges egyénekhez viszonyítva, míg az ODV eliminációs fél-életideje kb. 142%-kal hosszabbodott meg és a clearance-e kb. 56%-kal csökkent. Súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízisre szoruló betegeknél a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A venlafaxinnal patkányokon és egereken végzett vizsgálatok nem tártak fel rákkeltő hatásra utaló bizonyítékot. A venlafaxin széles körű in vivo és in vitro vizsgálatok során sem mutatkozott mutagénnek. A reproduktív toxicitási állatkísérletekben patkányok esetében alacsonyabb volt az újszülött testtömege, nagyobb számban fordult elő halvaszületés, és nagyobb volt a szoptatás első 5 napjában bekövetkezett újszülöttkori halálozás. Ezen elhullások oka ismeretlen. Ezek a hatások 30 mg/ttkg/nap mellett jelentkeztek, amely a venlafaxin 375 mg-os humán napi adagjának 4-szerese (mg/ttkg szerint számolva). Az a dózis, amely még nem volt toxikus ezen adatok szerint a humán dózis 1,3-szerese volt. Emberben a potenciális veszély nem ismert. A fertilitás csökkenését figyelték meg mind hím, mind nőstény patkányokkal végzett vizsgálatban, amikor azokat ODV-expozíciónak tették ki. Ez az expozíció a 375 mg/nap emberi napi dózis mintegy 1-2-szerese volt. A vizsgálati eredmény humán jelentősége nem ismert. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 és 100×1 db retard kemény kapszula PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban, vagy 50, 100 és 250 db retard kemény kapszula csavaros, PP kupakkal lezárt HDPE tartályba töltve és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Olwexya 37,5 mg retard kemény kapszula OGYI-T-20205/01 10× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/02 14× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/03 20× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/04 28× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/05 30× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/06 50× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/07 50× HDPE tartályban OGYI-T-20205/08 98× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/09 100× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/10 100× HDPE tartályban OGYI-T-20205/11 100×1 buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/12 250× HDPE tartályban Olwexya 75 mg retard kemény kapszula OGYI-T-20205/13 10× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/14 14× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/15 20× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/16 28× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/17 30× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/18 50× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/19 50× HDPE tartályban OGYI-T-20205/20 98× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/21 100× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/22 100× HDPE tartályban OGYI-T-20205/23 100×1 buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/24 250× HDPE tartályban Olwexya 150 mg retard kemény kapszula OGYI-T-20205/25 10× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/26 14× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/27 20× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/28 28× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/29 30× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/30 50× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/31 50× HDPE tartályban OGYI-T-20205/32 98× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/33 100× buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/34 100× HDPE tartályban OGYI-T-20205/35 100×1 buborékcsomagolásban OGYI-T-20205/36 250× HDPE tartályban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. szeptember 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. december 6. 10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 27. 20 OGYÉI/27239/2023 OGYÉI/27240/2023 OGYÉI/27241/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a venlafaxin tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A venlafaxint csak akkor lehet terhes nőknél alkalmazni, ha a várható előnyök felülmúlják az esetleges kockázatot. A megfigyeléses adatok a poszt partum vérzés fokozott (2-szeresnél kisebb növekedés) kockázatát mutatják az SSRI/SNRI-expozíciót követően a szülést megelőző hónapban (lásd: 4.4, 4.8 pont). Mint más szerotonin reuptake-gátló szereknél (SSRI-k/SNRI-k), az újszülötteknél megvonási tünetek alakulhatnak ki, ha a venlafaxint a szülésig vagy röviddel a szülés előttig alkalmazzák. A venlafaxin-expozíciónak a harmadik trimeszter vége felé kitett egyes újszülötteknél szondatáplálást, légzéstámogatást, illetve hosszabb időtartamú hospitalizációt igénylő szövődmények alakultak ki. Ilyen szövődmények közvetlenül a szülés után felléphetnek. Epidemiológiai adatok azt mutatták, hogy az SSRI-k terhességben, különösen a késői terhességben történő alkalmazása növelheti az újszülöttkori persistáló pulmonalis hypertensio (PPHN) kialakulásának kockázatát. Habár vizsgálatok nem támasztották alá a PPHN és az SNRI kezelés közötti összefüggést, a lehetséges kockázat nem zárható ki venlafaxinnal végzett kezelés során, figyelembe véve a hatásmechanizmust (szerotonin visszavétel gátlás). Az alábbi tünetek figyelhetők meg az újszülötteknél, ha az anya a terhesség késői szakaszában SSRI/SNRI gyógyszert szedett: irritabilitás, tremor, hypotonia, tartós sírás, szopási és alvási problémák. Ezek a tünetek felléphetnek szerotonerg hatások miatt, vagy lehetnek expozíciós tünetek. Az esetek többségében e szövődményeket közvetlenül a szülést követően vagy a szülés utáni 24 órán belül figyelték meg. Szoptatás A venlafaxin és aktív metabolitja, az O-dezmetilvenlafaxin, kiválasztódik az anyatejbe. Forgalomba hozatalt követő jelentésekben beszámoltak sírás, ingerlékenység és alvási problémák előfordulásáról szoptatott csecsemőknél. A szoptatás abbahagyása után a venlafaxin megvonási tüneteihez hasonló tüneteket is jelentettek. A szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Ezért dönteni kell a szoptatás folytatásáról/abbahagyásáról vagy az Olwexya-kezelés folytatásáról/abbahagyásáról, figyelembe véve a szoptatás előnyeit a csecsemőre és az Olwexya -terápia előnyeit az anyára nézve. Termékenység A termékenység csökkenését figyeltek meg egy vizsgálatban, melyben hím és nőstény patkányokat O-dezmetilvenlafaxinnal kezeltek. Ezen megfigyelések humán vonatkozása nem ismert (lásd 5.3 pont). | 
