Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Transzdermális tapasz. Fentanyl Sandoz MAT 12,5 mikrogramm/óra transzdermális mátrix tapasz Négyzet alakú, lekerekített sarkú, 5,25 cm2 felületű, áttetsző transzdermális tapasz, amely egy szilikonmentes PET hátlapból, a hatóanyagot tartalmazó poliakrilát adhezív mátrixból áll, amelyet egy eltávolítható szilikonozott PET védőlap borít. A védőlap eltávolítását bemetszés segíti. Fentanyl Sandoz MAT 25 mikrogramm/óra transzdermális mátrix tapasz Négyzet alakú, lekerekített sarkú, 10,5 cm2 felületű, áttetsző transzdermális tapasz, amely egy szilikonmentes PET hátlapból, a hatóanyagot tartalmazó poliakrilát adhezív mátrixból áll, amelyet egy eltávolítható szilikonozott PET védőlap borít. A védőlap eltávolítását bemetszés segíti. Fentanyl Sandoz MAT 50 mikrogramm/óra transzdermális mátrix tapasz Négyzet alakú, lekerekített sarkú, 21 cm2 felületű, áttetsző transzdermális tapasz, amely egy szilikonmentes PET hátlapból, a hatóanyagot tartalmazó poliakrilát adhezív mátrixból áll, amelyet egy eltávolítható szilikonozott PET védőlap borít. A védőlap eltávolítását bemetszés segíti. Fentanyl Sandoz MAT 75 mikrogramm/óra transzdermális mátrix tapasz Négyzet alakú, lekerekített sarkú, 31,5 cm2 felületű, áttetsző transzdermális tapasz, amely egy szilikonmentes PET hátlapból, a hatóanyagot tartalmazó poliakrilát adhezív mátrixból áll, amelyet egy eltávolítható szilikonozott PET védőlap borít. A védőlap eltávolítását bemetszés segíti. Fentanyl Sandoz MAT 100 mikrogramm/óra transzdermális mátrix tapasz Négyzet alakú, lekerekített sarkú, 42 cm2 felületű, áttetsző transzdermális tapasz, amely egy szilikonmentes PET hátlapból, a hatóanyagot tartalmazó poliakrilát adhezív mátrixból áll, amelyet egy eltávolítható szilikonozott PET védőlap borít. A védőlap eltávolítását bemetszés segíti. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Fentanyl Sandoz MAT 12,5 mikrogramm/óra transzdermális mátrix tapasz 2,89 mg fentanilt tartalmaz tapaszonként. A tapaszból óránként 12,5 mikrogramm fentanil szabadul fel. Fentanyl Sandoz MAT 25 mikrogramm/óra transzdermális mátrix tapasz 5,78 mg fentanilt tartalmaz tapaszonként. A tapaszból óránként 25 mikrogramm fentanil szabadul fel. Fentanyl Sandoz MAT 50 mikrogramm/óra transzdermális mátrix tapasz 11,56 mg fentanilt tartalmaz tapaszonként. A tapaszból óránként 50 mikrogramm fentanil szabadul fel. Fentanyl Sandoz MAT 75 mikrogramm/óra transzdermális mátrix tapasz 17,34 mg fentanilt tartalmaz tapaszonként. A tapaszból óránként 75 mikrogramm fentanil szabadul fel. Fentanyl Sandoz MAT 100 mikrogramm/óra transzdermális mátrix tapasz 23,12 mg fentanilt tartalmaz tapaszonként. A tapaszból óránként 100 mikrogramm fentanil szabadul fel. Ismert hatású segédanyagok: kolofóniumgyanta, finomított szójababolaj. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása finomított szójababolaj kolofóniumgyanta akril-vinilacetát kopolimer (Duro-Tak 87-4098) Hátlap: polietilén-tereftalát (szilikonmentes) Védőlap: polietilén-tereftalát (szilikonozott) Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz olyan súlyos krónikus fájdalom kezelésére javallott, amely folyamatos, hosszan tartó opioid alkalmazást igényel. Gyermekek A súlyos krónikus fájdalom hosszú távú kezelése 2 éves kortól, opioid-kezelést kapó gyermekeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A fentanil adagját egyénileg kell megállapítani a beteg állapota alapján, amit az alkalmazás után rendszeres időközönként újra értékelni kell. A legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. A tapaszokat úgy tervezték, hogy óránként körülbelül 12,5, 25, 50, 75, illetve 100 mikrogramm fentanilt juttassanak a szisztémás keringésbe, ami sorrendben megközelítőleg naponta 0,3 mg-nak, 0,6 mg-nak, 1,2 mg-nak, 1,8 mg-nak, illetve 2,4 mg-nak felel meg. A kezdő adag megválasztása A fentanil megfelelő kezdő adagjának a beteg aktuális opioid használatán kell alapulnia. A fentanil alkalmazása az opioid toleranciát mutató betegeknél ajánlott. Egyéb tényezők, melyeket figyelembe kell venni, a beteg aktuális általános állapota és egészségi állapota, beleértve a testméretet, az életkort és legyengülés mértékét, valamint az opioid tolerancia foka. Felnőttek Opioid-toleráns betegek Az opioid-toleráns betegek oralis vagy parenteralis opioidokról fentanil tapaszra történő átállításához olvassa el az ekvianalgetikus dózis átszámítása részt alább. Az adagot a terápiás választól és a kiegészítő analgetikum igénytől függően szükség szerint 12,5 vagy 25 mikrogramm/óra mennyiséggel lehet emelni vagy csökkenteni, a legalacsonyabb megfelelő fentanil adag eléréséig. Opioiddal korábban nem kezelt betegek Az opioiddal korábban nem kezelt betegeknél a transzdermális útvonal rendszerint nem javasolt. Alternatív alkalmazási módokat (oralis, parenteralis) kell mérlegelni. A túladagolás megelőzése érdekében javasolt, hogy az opioiddal korábban nem kezelt betegek kis dózisú, azonnali hatóanyagleadású opioidokat (például morfint, hidromorfont, oxikodont, tramadolt és kodeint) kapjanak, amelyeket 12,5 mikrogramm/óra vagy 25 mikrogramm/óra felszabadulási sebességű fentanilnak megfelelő ekvianalgetikus adag eléréséig kell titrálni. Ezután a betegek átállíthatók fentanil tapaszra. Olyan körülmények között, amikor az oralis opioidok elkezdését nem tartják lehetségesnek, és az opioiddal korábban nem kezelt betegeknél a fentail tapaszt tartják az egyetlen megfelelő terápiás lehetőségnek, kizárólag a legalacsonyabb kezdő adag (azaz a 12,5 mikrogramm/óra) mérlegelendő. Ilyen körülmények között a beteget szorosan monitorozni kell. Fennáll a súlyos vagy életveszélyes hypoventilatio lehetősége, még akkor is, ha az opioiddal korábban még nem kezelt betegeknél kezdeti kezelésként a legalacsonyabb fentanil dózist alkalmazzák (lásd 4.4 és 4.9 pont). Az ekvianalgéziás potenciál átszámítása Az aktuálisan opioid fájdalomcsillapítókat kapó betegeknél a fentanil kezdő adagjának a korábbi opioid napi adagján kell alapulnia. A fentanil megfelelő kezdő dózisának kiszámításához az alábbi lépéseket kell követni: 1. Számítsa ki a jelenleg használt opioid 24 órás dózisát (mg/nap). 2. Az így kapott mennyiséget az 1. táblázatban található szorzótényezők segítségével számítsa át a megfelelő alkalmazási mód esetén megadott, 24 órás ekvianalgetikus oralis morfin adagra. 3. A számított 24 órás ekvianalgetikus morfin adagnak megfelelő fentanil adagot a 2. és 3. dózis-átszámítási táblázat segítségével kell meghatározni, az alábbiak szerint: a. az opioidcserét igénylő vagy a klinikailag kevésbé stabil felnőtt betegek esetén a 2. táblázatot kell használni (az oralis morfinról transzdermális fentanilra történő átszámítási arány megközelítőleg 150:1). b. a stabil és jól tolerált opioid adagolási rendet kapó stabil felnőtt betegek esetén a 3. táblázatot kell használni (az oralis morfinról transzdermális fentanilra történő átszámítási arány megközelítőleg 100:1). 1. táblázat: Átszámítási táblázat - A korábbi opioid napi adag 24 órás ekvianalgetikus oralis morfin adagra történő átszámításához szükséges szorzótényezők (mg/nap korábbi opioid x szorzótényező = 24 órás ekvianalgetikus oralis morfin adag) Korábbi opioid Az alkalmazás módja Szorzótényező morfin oralis 1a parenteralis 3 buprenorfin sublingualis 75 parenteralis 100 kodein oralis 0,15 parenteralis 0,23b diamorfin oralis 0,5 parenteralis 6 b fentanil oralis - parenteralis 300 hidromorfon oralis 4 parenteralis 20 b ketobemidon oralis 1 parenteralis 3 levorfanol oralis 7,5 parenteralis 15b metadon oralis 1,5 parenteralis 3b oxikodon oralis 1,5 parenteralis 3 oximorfon rectalis 3 parenteralis 30b petidin oralis - parenteralis 0,4b tapentadol oralis 0,4 parenteralis - tramadol oralis 0,25 parenteralis 0,3 a A morfin oralis/im. potenciálja a krónikus fájdalomban szenvedő betegekkel szerzett klinikai tapasztalaton alapul. b Egyszeri dózisokkal végzett vizsgálatok alapján, ahol a relatív potenciál meghatározása érdekében a felsorolt hatóanyagok im. adagját morfinnal hasonlították össze. Az oralis adagok a parenteralis alkalmazási módról oralisra történő váltásakor ajánlott adagok. Hivatkozás: Átvéve: 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95 és 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2010:1-15. 2. táblázat: A fentanil javasolt kezdő adagja a morfin napi oralis adagján alapul (az opioidcserét igénylő vagy a klinikailag kevésbé stabil betegek esetén: az oralis morfinról transzdermális fentanilra történő átszámítási arány megközelítőleg 150:1) 1 Oralis 24 órás morfin (mg/nap) Transzdermális fentanil tapasz adagolás (mikrogramm/óra) < 90 12,5 90 - 134 25 135 - 224 50 225 - 314 75 315 - 404 100 405 - 494 125 495 - 584 150 585 - 674 175 675 - 764 200 765 - 854 225 855 - 944 250 945 - 1034 275 1035 - 1124 300 1 A klinikai vizsgálatokban az oralis morfinnak ezeket a napi dózistartományait használták a fentanil transzdermális tapaszra történő átszámítás alapjául. 3. táblázat: A fentanil tapasz javasolt kezdő adagja a morfin napi oralis adagján alapul (a stabil és jól tolerált opioid kezelést kapó betegek esetén: az oralis morfinról transzdermális fentanilra történő átszámítási arány megközelítőleg 100:1) Oralis 24 órás morfin (mg/nap) Transzdermális fentanil tapasz adagolás (mikrogramm/óra) ?44 12,5 45-89 25 90 - 149 50 150 - 209 75 210 - 269 100 270 - 329 125 330 - 389 150 390 - 449 175 450 - 509 200 510 - 569 225 570 - 629 250 630 - 689 275 690 - 749 300 A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz maximális fájdalomcsillapító hatásának kezdeti értékelése nem végezhető el a tapasz 24 órán át tartó viselése előtt. Ennek a késedelemnek az az oka, hogy a szérum fentanilkoncentrációja az első tapasz felhelyezését követő 24 órában fokozatosan emelkedik. Ezért az első dózis alkalmazása után a korábban alkalmazott fájdalomcsillapító kezelést fokozatosan kell abbahagyni, amíg a fentanil tapasz el nem éri az analgetikus hatást. Dózisbeállítás és fenntartó kezelés A fentanil tapaszt 72 óránként cserélni kell. A dózist a kiegészítő fájdalomcsillapítók átlagos napi alkalmazása alapján egyénileg kell beállítani, amíg egy, az analgetikus hatás és a tolerancia közti egyensúly elérésre nem kerül. A dózisbeállításnak rendszerint 12,5 mikrogramm/óra vagy 25 mikrogramm/óra növekedési ütemben kell történnie, bár a kiegészítő analgetikum igényt (per os 45/90 mg/nap morfin ? 12,5/25 mikrogramm/óra fentanil tapasz) és a beteg fájdalom-státusát egyaránt figyelembe kell venni. Egy dózisemelés után akár 6 napig is tarthat, amíg a beteg eléri az új dózisszint melletti dinamikus egyensúlyi állapotot. Ezért egy dózisemelés után a betegeknek kétszer 72 órán keresztül viselniük kell a magasabb dózisú tapaszt, mielőtt a dózis bármilyen további emelése elvégezhető lenne. A 100 mikrogramm/óra feletti adagokhoz egynél több fentanil tapasz használható. "Áttöréses" fájdalom esetén a betegeknek időnként kiegészítő, rövid hatású analgetikum adására lehet szükségük. A betegek egy részénél további vagy alternatív opioid alkalmazási módszerekre lehet szükség, ha a fentanil adagja meghaladja a 300 mikrogramm/órát. Ha a fájdalomcsillapító hatás csak az első alkalmazás alatt nem elegendő, akkor a fentanil tapasz 48 óra után egy ugyanolyan dózisú tapasszal lecserélhető, vagy a dózis 72 óra után megemelhető. Ha a tapaszt 72 óránál hamarabb le kell cserélni (például a tapasz leesik), akkor egy ugyanolyan hatáserősségű tapaszt kell egy másik bőrterületre felhelyezni. Ez emelkedett szérumkoncentrációkat eredményezhet (lásd 5.2 pont), és a beteget szorosan monitorozni kell. A kezelés időtartama és céljai A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz-kezelés megkezdése előtt a beteggel egyeztetni kell a kezelési stratégiát, amely magában foglalja a kezelés időtartamát és céljait, valamint a kezelés leállításának tervét, a fájdalomcsillapításról szóló ajánlásoknak megfelelően. A kezelés során az orvosnak és a betegnek rendszeresen kapcsolatot kell tartania, hogy felmérjék a kezelés folytatásának szükségességét, mérlegeljék a kezelés leállítását, és szükség esetén módosítsák az adagolást. Ha a fájdalomcsillapító hatás nem kielégítő, mérlegelni kell a hyperalgesia, a tolerancia és az alapbetegség progressziójának lehetőségét (lásd 4.4 pont). A fentanil-adagolás megszakítása Ha a tapasszal való kezelés megszakítása szükséges, a más opioiddal történő helyettesítésnek fokozatosan kell történnie, alacsony dózissal kezdve, és azt lassan emelve. Ez azért szükséges, mert a fentanil-koncentráció szintje a tapasz eltávolítása után fokozatosan csökken. 20 órát vagy még többet is igénybe vehet, míg a fentanil szérumkoncentrációja 50%-ra csökken. Általánosságban a megvonási tünetek elkerülése érdekében az opioid-analgesiát fokozatosan kell megszüntetni (lásd 4.8 pont). Egyes betegeknél opioid-megvonási tünetek jelentkezhetnek az átállítás vagy az adag módosítása után. Az új fájdalomcsillapító adagjának túlbecslése és a túladagolás lehetőségének elkerülése érdekében az 1., 2. és 3. táblázatot kizárólag a más opioidról a fentanil tapaszra történő átállításhoz szabad használni, a fentanil tapaszról más kezelésekre történő átállításhoz nem. Különleges betegcsoportok Idősek Az idős betegek gondos obszervációt igényelnek, és a dózist a beteg státusza alapján, egyénileg kell meghatározni. (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az opioiddal korábban nem kezelt idős betegeknél a kezelés csak akkor mérlegelhető, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat. Ezekben az esetekben a kezelés elkezdéséhez kizárólag a 12,5 mikrogramm/órás fentanil adag mérlegelendő. Vese- és májkárosodás A károsodott vese- vagy májműködésű betegek gondos obszervációt igényelnek, és a dózist a beteg státusza alapján, egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az opioiddal korábban nem kezelt, károsodott vese- vagy májműködésű betegeknél a kezelés csak akkor mérlegelhető, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat. Ezekben az esetekben a kezelés elkezdéséhez kizárólag a 12,5 mikrogramm/órás fentanil adag mérlegelendő. Gyermekek és serdülők 16 éves és idősebb gyermekek és serdülők A felnőtteknél javasolt adagolást kell követni. 2-16 éves gyermekek A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz csak olyan, opioid-toleráns 2 és16 év közötti gyermekgyógyászati betegeknek adható, akik már legalább 30 mg/nap oralis morfinnal ekvivalens opioidot kapnak. Oralis vagy parenterális opioidokkal kezelt gyermekgyógyászati betegek Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapaszra való átállításához olvassa el az ekvianalgéziás potenciál átszámítását (1. táblázat), valamint a napi oralis opioid adagon alapuló, javasolt fentanil tapasz adagolást (4. táblázat). 4. táblázat: A napi oralis opioid adagon alapuló2, javasolt fentanil tapasz adagolás gyermekgyógyászati betegeknél1 Oralis 24 órás morfin (mg/nap) Fentanil tapasz adagolás (mikrogramm/óra) 30-44 45-134 12,5 25 1 A 25 mikrogramm/óránál magasabb fentanil tapasz adagokra történő átállítás esetén a felnőttek és a gyermekgyógyászati betegek adagja megegyezik (lásd 2. táblázat). 2 A klinikai vizsgálatokban az oralis morfinnak ezeket a napi dózistartományait használták a fentanil tapaszra történő átszámítás alapjául. Két, gyermekgyógyászati betegekkel végzett klinikai vizsgálatban a fentanil transzdermális tapasz szükséges dózisát konzervatív módon számították ki: napi 30 mg-44 mg oralis morfint vagy azzal egyenértékű opioid adagot egy 12 mikrogramm/óra fentanil tapasz alkalmazásával váltottak fel. Megjegyzendő, hogy ez az átszámítás gyermekeknél csak akkor alkalmazható, ha az átállítás oralis morfinról (vagy azzal ekvivalensről) történik fentanilra. Az átszámítás nem alkalmazható fentanil tapaszról más opioidokra történő átállítás esetén, mert túladagolás következhet be. Az első adag Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz fájdalomcsillapító hatása az első 24 órán belül nem lesz optimális. Ezért a Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapaszra történő átállítás utáni első 12 óra alatt a betegnek a korábban rendszeresen adott analgetikum adagot kell adni. Az ezt követő 12 órában ezeket a fájdalomcsillapítókat a klinikai képnek megfelelően kell adni. A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasszal történő kezelés elkezdése vagy a dózis emelése után a betegeknél a nemkívánatos események, köztük a hypoventilatio monitorozása legalább 48 órán át javasolt (lásd 4.4 pont). A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapaszt 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetén nem szabad alkalmazni, mert a biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. Dózisbeállítás és fenntartó kezelés gyermekeknél A fentnil tapaszt 72 óránként cserélni kell. A dózist egyénileg kell beállítani, amíg egy, az analgetikus hatás és a tolerancia közti egyensúly elérésre nem kerül. Az adagot 72 óránál rövidebb időn belül tilos megemelni. Ha a Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz fájdalomcsillapító hatása nem elegendő, kiegészítésként morfint vagy más, rövid hatástartamú opioidot kell adni. A kiegészítő fájdalomcsillapító igénytől és a gyermek fájdalomstátuszától függően lehet a dózis emelése mellett dönteni. A dózis módosítását 12,5 mikrogramm/óra lépésekben kell végezni. Az alkalmazás módja A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz transzdermális alkalmazásra való. A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapaszt a törzs vagy a felkarok nem irritált és nem irradiált sima bőrfelszínén kell alkalmazni. Annak a lehetőségnek a lehető legkisebbre történő csökkentése érdekében, hogy a gyermek eltávolítsa a tapaszt, fiatal gyermekeknél a hát felső része az előnyben részesítendő lokalizáció. Az alkalmazás helyén (jobb egy nem szőrös terület) a szőrt a felhelyezés előtt le kell vágni (nem borotválni). Ha a fentanil tapasz alkalmazása előtt a felületet meg kell tisztítani, akkor azt tiszta vízzel kell megtenni. Nem használhatók szappanok, olajok, testápolók, és semmilyen olyan egyéb anyag, amely irritálhatja a bőrt, vagy megváltoztathatja annak jellemzőit. A bőrt a tapasz felhelyezése előtt teljesen meg kell szárítani. Alkalmazás előtt a tapaszt meg kell vizsgálni. Ha a tapasz be van vágva, ketté van vágva vagy bármilyen módon sérült, nem használható fel. A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapaszt a lezárt tasakból történő kivétel után azonnal fel kell helyezni. A tapasz védőtasakból történő eltávolításához keresse meg a forrasztás mentén futó perforációt (ezt a tapasz címkéjén egy nyíl jelzi). A perforáció mentén hajtsa össze a tasakot, majd óvatosan tépje el a tasak anyagát. Nyissa szét még jobban a tasak mindkét oldalát, majd nyissa ki, mint egy könyvet. A tapasz védőrétege szét van vágva. Középen hajtsa félbe a tapaszt, és a védőréteg mindkét részét külön-külön távolítsa el. Ne érintse meg a tapasz öntapadó felszínét! A tapaszt tenyérrel határozottan, kb. 30 másodpercig a bőrre nyomva kell az alkalmazás helyére felragasztani. Meg kell győződni arról, hogy a tapasz szélei megfelelően odatapadtak. Ezután tiszta vízzel kezet kell mosni. A tapasz 72 órán át, folyamatosan viselhető. Az előző transzdermális tapasz eltávolítása után az új tapaszt egy másik bőrterületre kell felhelyezni. Egy újabb tapasz ugyanarra a bőrfelületre történő felhelyezése előtt több napnak kell eltelnie. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Akut vagy posztoperatív fájdalom, mivel a rövid ideig tartó alkalmazás alatt nincs lehetőség a dózis kititrálására és azért, mert súlyos vagy életet veszélyeztető hypoventilatiót okozhat. - Súlyos légzésdepresszió. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Azokat a betegeket, akiknél súlyos nemkívánatos események alakultak ki, a Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz eltávolítása után legalább 24 órán át vagy tovább, a klinikai tünetek által megszabott ideig monitorozni kell, mivel a szérum fentanil-koncentráció fokozatosan, kb. 20-27 óra elteltével csökken körülbelül 50%-ra. A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, mely végzetes lehet, különösen egy gyermek esetén. Ezért az összes tapaszt a gyermekektől elzárva kell tartani, az alkalmazás előtt és után is. A véletlen lenyelés, helytelen használat és gyógyszerabúzus kockázatai - beleértve a halálos kimenetelt is - miatt a betegeket és gondozóikat figyelmeztetni kell arra, hogy a Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapaszt biztonságos és elzárt helyen kell tartani, amely mások számára nem érhető el. Opioiddal korábban nem kezelt és opioidot nem toleráló állapotok Opioiddal korábban nem kezelt betegeknél a Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz alkalmazása nagyon ritkán jelentős légzésdepresszióval és/vagy halálos kimenetellel társult, ha kezdeti opioid-terápiaként alkalmazták, különösen a nem daganatos eredetű fájdalomban szenvedő betegeknél. Fennáll a súlyos vagy életveszélyes hypoventilatio lehetősége, még akkor is, ha az opioiddal korábban még nem kezelt betegeknél kezdeti kezelésként a Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz legalacsonyabb dózisát alkalmazzák, különösen az idős vagy a beszűkült máj- vagy veseműködésű betegeknél. A tolerancia-kialakulás tendenciája egyénről-egyénre széleskörűen változik. A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz alkalmazása opioid-toleranciát mutató betegeknek ajánlott (lásd 4.2 pont). Légzésdepresszió A betegek egy része a Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz mellett jelentős légzésdepressziót észlelhet. A betegeknél figyelni kell ezeket a hatásokat. A légzésdepresszió a tapasz eltávolítása után is fennmaradhat. A légzésdepresszió előfordulási gyakorisága a fentanil dózis növekedésével növekszik (lásd 4.9 pont). Az opioidok alvással kapcsolatos légzési rendellenességeket okozhatnak, beleértve a központi alvási apnoét (central sleep apnoea - CSA) és az alvással összefüggő hipoxiát. Az opioidok használata dózisfüggő módon növeli a CSA kockázatát. A CSA-val jelentkező betegeknél mérlegelni kell az opioidok összdózisának csökkentését. A központi idegrendszeri depresszánsok, köztük a szedatív gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy az azzal rokon gyógyszerek, alkohol és központi idegrendszeri depresszáns narkotikumok egyidejű alkalmazásából eredő kockázat A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz és a szedatív gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy az azzal rokon gyógyszerek, alkohol vagy központi idegrendszeri depresszáns narkotikumok egyidejű alkalmazása sedatiót, légzésdepressziót, comát és halált eredményezhet. Ezen kockázatok miatt ilyen szedatív gyógyszerek egyidejűleg csak olyan betegek számára rendelhetők, akiknél nem lehetséges alternatív kezelési mód alkalmazása. Ha úgy döntenek, hogy a fentanilt szedatív gyógyszerrel egyidejűleg rendelik, a legalacsonyabb, hatásos dózist kell alkalmazni, továbbá a kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie. A betegeket folyamatosan szoros ellenőrzés alatt kell tartani a légzésdepresszió, valamint a sedatió jeleinek, illetve tüneteinek tekintetében. Erre vonatkozóan határozottan javasolt a beteg, valamint gondozóinak tájékoztatása, hogy felismerjék ezeket a tüneteket (lásd 4.5 pont). Krónikus tüdőbetegség A fentanil súlyosabb mellékhatásokat okozhat a krónikus obstruktív vagy más tüdőbetegségekben szenvedő betegeknél. Az ilyen betegeknél az opioidok csökkenthetik a légzési ingert, és növelhetik a légúti ellenállást. Hosszú távú terápiás hatások és tolerancia Az opioidok ismétlődő alkalmazásakor minden betegnél a fájdalomcsillapító hatásokkal szembeni tolerancia, hyperalgesia, fizikai és pszichés dependencia alakulhat ki, míg részleges tolerancia alakul ki néhány mellékhatásnál, mint például az opioidok indukálta székrekedés esetén. Különösen krónikus, nem daganatos megbetegedés okozta fájdalomtól szenvedő betegek esetében arról számoltak be, hogy előfordult, hogy nem tapasztalnak jelentős enyhülést a fájdalom intenzitásában hosszú távú folyamatos opioid-kezelésnél. A kezelés során az orvosnak és a betegnek gyakran kell kapcsolatba lépnie egymással, hogy felmérjék a kezelés folytatásának szükségességét (lásd 4.2 pont). Amikor az a döntés születik, hogy a kezelés folytatásának nincs kedvező hatása, a dózist a megvonási tünetek miatt fokozatosan kell csökkenteni. Ne hagyja abba hirtelen a Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz-kezelést az opioidoktól fizikailag függő betegeknél. A kezelés hirtelen abbahagyása vagy a dózis csökkentése esetén gyógyszermegvonási szindróma fordulhat elő. Beszámoltak arról, hogy az opioidoktól fizikailag függő betegeknél a fentanil dózisának gyors csökkenése súlyos megvonási tünetekhez és kontrollálatlan fájdalomhoz vezethet (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ha egy betegnek már nincs szüksége kezelésre, akkor tanácsos a dózist fokozatosan csökkenteni a megvonási tünetek minimalizálása érdekében. Nagy dózis csökkentése hetekig vagy hónapokig tarthat. Az opioid gyógyszermegvonási szindrómát a következők egy része vagy mindegyike jellemzi: nyugtalanság, könnyezés, orrfolyás, ásítás, izzadás, hidegrázás, myalgia, mydriasis és palpitatio. Egyéb tünetek is kialakulhatnak, beleértve az ingerlékenységet, izgatottságot, szorongást, hyperkinesiát, remegést, gyengeséget, álmatlanságot, anorexiát, hasi görcsöket, hányingert, hányást, hasmenést, emelkedett vérnyomást, emelkedett légzésszámot vagy szívfrekvenciát. Opioidalkalmazási zavar (gyógyszerabúzus és gyógyszerfüggőség) A fentanil ismétlődő alkalmazása opioidalkalmazási zavarhoz (OUD - Opioid Use Disorder) vezethet. Az opioid nagyobb dózisa és a kezelés hosszabb időtartama növelheti az OUD kialakulásának kockázatát. A fentanil abúzusa vagy szándékosan helytelen alkalmazása túladagolást és/vagy halált okozhat. Az OUD kialakulásának kockázata fokozott az olyan betegeknél, akiknek vagy egyéni, vagy családi anamnézisben (szülők vagy testvérek) élvezeti szerek alkalmazása okozta betegségek szerepelnek (beleértve az alkohol okozta kórképet), akik aktuálisan dohányoznak, vagy azoknál a betegeknél, akiknek az egyéni anamnézisben egyéb mentális betegség szerepel (pl. major depresszió, szorongás és személyiségzavarok). A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a kezelési célokról és a kezelés leállítási tervéről meg kell állapodni a beteggel (lásd 4.2 pont). A kezelés előtt és alatt a beteget az OUD kockázatairól és jeleiről is tájékoztatni kell. Ezeknek a jeleknek az előfordulása esetén a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz. Az opioid típusú gyógyszerekkel kezelt betegeket monitorozni kell az OUD jelei - mint például a drogkereső magatartás (például az ismétlődő kiváltás iránti túl korai igény) - tekintetében, különösen a fokozott kockázatú betegek esetében. Ebbe beletartozik az opioidok és a pszichoaktív gyógyszerek (például a benzodiazepinek) egyidejű alkalmazásának a felülvizsgálata is. Azoknál a betegeknél, akiknél fennállnak az OUD jelei és tünetei, mérlegelni kell egy addiktológus szakorvossal történő konzultációt. Az opioid alkalmazásának abbahagyásával kapcsolatos információkat lásd fentebb. Központi idegrendszeri betegségek, beleértve a fokozott intracranialis nyomást is A fentanil óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik különösen érzékenyek lehetnek a széndioxid-retenció intracranialis hatásaira, például az olyanok, akiknél bizonyítottan intracranialis nyomásfokozódás, tudatzavar vagy kóma áll fenn. A fentanilt óvatosan kell alkalmazni agydaganatos betegeknél. Szívbetegség A fentanil bradycardiát okozhat, ezért óvatosan adandó bradyarrhythmiában szenvedő betegeknek. Hypotonia Az opioidok hypotoniát okozhatnak, különösen akut hypovolaemiás betegekben. A háttérben lévő, tünetekkel járó hypotoniát és/vagy hypovolaemiát a fentanil transzdermális tapasszal történő kezelés megkezdése előtt korrigálni kell. Májkárosodás Mivel a fentanil a májban metabolizálódik inaktív metabolitokká, ezért a májkárosodás késleltetheti az eliminációját. Ha májkárosodásban szenvedő betegek fentanil tapaszt kapnak, gondosan ellenőrizni kell náluk a fentaniltoxicitás okozta tüneteket, és amennyiben szükséges, a dózist csökkenteni kell (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Annak ellenére, hogy a vesefunkció károsodása várhatóan nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben a fentanil eliminációját, elővigyázatosság javasolt, mert a fentanil farmakokinetikai tulajdonságait nem értékelték ebben a betegpopulációban (lásd 5.2 pont). A kezelés csak akkor mérlegelhető, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat. Ha vesekárosodásban szenvedő betegek transzdermális fentanilt kapnak, gondosan ellenőrizni kell náluk a fentanil toxicitás okozta tüneteket, és amennyiben szükséges, a dózist csökkenteni kell. Az opioiddal korábban nem kezelt, beszűkült veseműködésű betegeknél további megszorításokat kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Láz/külső hőhatás A fentanilkoncentráció növekedhet, amennyiben a bőrhőmérséklet emelkedik (lásd 5.2 pont). Ezért lázas betegeknél monitorozni kell az opioid okozta nemkívánatos hatásokat, és ha szükséges, a fentanil adagját módosítani kell. Fennáll annak a lehetősége, hogy a rendszerből fokozódik a hőmérsékletfüggő fentanilfelszabadulás, ami esetleg túladagoláshoz és halálhoz vezethet. Minden betegnek azt kell tanácsolni, hogy a tapasz alkalmazási helyén kerüljék a közvetlen külső hőhatásokat, mint pl. a melegítő párnák, elektromos takarók, fűtött vízágyak, melegítő vagy szolárium lámpák, intenzív napozás, forró vizes palackok, hosszan tartó meleg fürdők, szaunák és meleg pezsgőfürdők. Szerotonin szindróma Elővigyázatosság javasolt a Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz és olyan gyógyszerek együttadásakor, amelyek befolyásolják a szerotonerg neurotranszmitter rendszereket. Potenciálisan életveszélyes szerotonin szindróma léphet fel szerotonerg hatóanyagok, mint például szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) és szerotonin/noradrenalin-visszavétel-gátlók (selective serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs) valamint olyan hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor, amelyek rontják a szerotonin metabolizmusát (beleértve a monoaminoxidáz-gátlókat [MAO-gátlók] is). Ez kialakulhat az ajánlott adag mellett is. A szerotonin szindrómába tartozhat a mentális állapot megváltozása (pl. agitáció, hallucinációk, kóma), vegetatív labilitás (pl. tachycardia, labilis vérnyomás, hyperthermia), neuromuscularis zavarok (pl. hyperreflexia, koordinációs zavar, izomrigiditás) és/vagy gastrointestinalis tünetek (pl. hányinger, hányás, hasmenés). Szerotonin szindróma gyanúja esetén a Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasszal végzett kezelést abba kell hagyni. Kölcsönhatás más gyógyszerekkel CYP3A4-inhibitorok A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz és a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) gátlóinak együttes adása a fentanil plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti, ami fokozhatja vagy meghosszabbíthatja mind a terápiás-, mind a mellékhatásokat, és súlyos légzésdepressziót okozhat. Ezért a transzdermális fentanil és a CYP3A4-gátlók együttes alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a kezelés előnyei meghaladják a mellékhatások fokozott kockázatát. A CYP3A4-inhibitorral végzett kezelés leállítása után a betegeknek rendszerint 2 napot kell várniuk az első fentanil tapasz alkalmazása előtt. Ugyanakkor a gátlás időtartama változó, és bizonyos hosszú felezési idejű CYP3A4-inhibitorok, mint például az amiodaron esetén, vagy az idő-függő inhibitorok, mint például az eritromicin, idelaliszib, nikardipin és ritonavir esetén ez az időtartam hosszabb lehet. Ezért a fentanil tapasz alkalmazása előtt a CYP3A4-inhibitor kísérőirataiban meg kell nézni a hatóanyag felezési idejét, valamint az inhibitoros hatás időtartamát. A fentanil tapasszal kezelt betegnél az utolsó tapasz eltávolítása után legalább 1 hetet kell várni egy CYP3A4-inhibitorral történő kezelés elkezdése előtt. Ha a fentanil tapasz és egy CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a fentanil fokozott vagy meghosszabbított terápiás hatásai és mellékhatásai (különösen a légzésdepresszió) okozta panaszok vagy tünetek szoros monitorozása indokolt, és szükség szerint a fentanil adagját csökkenteni kell, vagy az adagolását fel kell függeszteni (lásd 4.5 pont). Véletlen expozíció a tapasz áthelyeződése miatt A tapaszt viselővel közös ágyban fekvéskor vagy szoros fizikai kontaktus esetén a fentanil tapasz véletlen áthelyeződése a tapaszt nem viselőre (különösen gyermekre), opioid-túladagolást okozhat a tapaszt nem viselőnél. A betegeknek tanácsolni kell, hogy a tapasz véletlen áthelyeződésekor azonnal távolítsák el a tapaszt a tapaszt nem viselő bőréről (lásd 4.9 pont). Alkalmazása időseknél A fentanillal végzett intravénás vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy idős betegeknél a clearance csökkenhet, a felezési idő megnyúlhat, és ők érzékenyebbek lehetnek a hatóanyagra, mint a fiatalabb betegek. Ha idős betegek fentanil tapaszt kapnak, gondosan ellenőrizni kell náluk a fentaniltoxicitás okozta tüneteket, és amennyiben szükséges, a dózist csökkenteni kell (lásd 5.2 pont). Gastrointestinalis traktus Az opioidok fokozzák a gastrointestinalis traktus simaizomzatának tónusát, és csökkentik a propulziós összehúzódásait. Az ennek eredményeképpen meghosszabbodott gastrointestinalis tranzitidő lehet felelős a fentanil székrekedést előidéző hatásáért. A betegeknek a székrekedést megelőző intézkedésekre vonatkozó tanácsokat kell adni, és a laxatívumuk profilaktikus alkalmazása mérlegelendő. A krónikus székrekedésben szenvedő betegeknél fokozott elővigyázatosság szükséges. Paralyticus ileus fennállása vagy gyanúja esetén a Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasszal történő kezelést abba kell hagyni. Myasthenia gravisban szenvedő betegek Nem epilepsziás (myo)clonusos reakciók előfordulhatnak. A myasthenia gravisban szenvedő betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges. Kevert opioid agonistákkal/antagonistákkal való egyidejű alkalmazás Buprenorfinnal, nalbufinnal vagy pentazocinnal való egyidejű alkalmazás nem javasolt (lásd még 4.5 pont). Gyermekek és serdülők Opioiddal korábban nem kezelt gyermekgyógyászati betegeknek Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz nem adható (lásd 4.2 pont). A súlyos vagy életveszélyes hypoventilatio lehetősége a fentanil transzdermális rendszer alkalmazott adagjától függetlenül fennáll. A fentanil transzdermális mátrix tapaszt 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem vizsgálták. A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapaszt csak opioid-toleráns, 2 éves vagy idősebb gyermekeknek szabad adni (lásd 4.2 pont). A véletlen lenyelés elkerülése érdekében gyermekeknél a Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz alkalmazásának helyét gondosan kell kiválasztani (lásd 4.2 és 6.6 pont), és gondosan ellenőrizni kell a tapasz tapadását. Opioidok által kiváltott hyperalgesia Az opioidok által kiváltott hiperalgézia (opioid induced hyperalgesia - OIH) paradox válasz egy olyan opioidra, amelyben a stabil vagy megemelt opioid-expozíció ellenére a fájdalomérzékelés fokozódik. Ez különbözik a toleranciától, amelyben magasabb opioid dózisokra van szükség ugyanazon fájdalomcsillapító hatás eléréséhez vagy a visszatérő fájdalom kezeléséhez. Az OIH a fájdalom megnövekedett szintjeként, általánosabb fájdalomként (azaz kevésbé fokális) vagy hétköznapi (azaz nem fájdalmas) ingerek okozta fájdalomként jelentkezhet (allodynia), a betegség progressziójának bizonyítéka nélkül. Ha az OIH gyanúja merül fel, az opioid adagját lehetőség szerint mérsékelni kell, vagy fokozatosan le kell csökkenteni. Segédanyagok A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz szójababolajat tartalmaz. Földimogyoró vagy szójaallergia esetén a készítmény nem alkalmazható. A készítmény kolofóniumgyantát tartalmaz, amely helyi bőrreakciókat okozhat, pl. kontakt dermatitst. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz gyengítheti a potenciálisan veszélyes feladatok - mint pl. a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése - elvégzéséhez szükséges mentális és/vagy fizikai képességeket. 4.9 Túladagolás Tünetek és jelek A fentanil-túladagolás klinikai képe a farmakológiai hatásainak fokozódása, és a legsúlyosabb hatás a légzésdepresszió. A fentanil túladagolása esetén toxicus leukoencephalopathiáról is beszámoltak. Kezelés A légzésdepresszió kezelésére azonnali ellenintézkedéseket kell tenni, beleértve a fentanil tapasz eltávolítását és a beteg fizikai, vagy verbális stimulálását is. Ezt specifikus opioid-antagonista, például naloxon adása követheti. A túladagolást követően fellépő légzésdepresszió tovább tarthat, mint az opioid-antagonista hatása. Az intravénás antagonista adagok közötti intervallumokat gondosan kell megválasztani, mert a tapasz eltávolítása után is fennáll az újabb narkotizálás lehetősége. A naloxon ismételt adására vagy folyamatos infúziójára lehet szükség. A narkotikus hatás felfüggesztése a fájdalom akut jelentkezését és katekolaminok felszabadulását eredményezheti. Amennyiben azt a klinikai állapot indokolttá teszi, lehetőleg oropharyngealis vagy endotrachealis tubussal biztosítani kell és fenn kell tartani az átjárható légutakat, oxigént kell adni, és szükség esetén asszisztált vagy kontrollált gépi lélegeztetést kell végezni. A megfelelő testhőmérsékletet fenn kell tartani, és a folyadékbevitelt biztosítani kell. Ha súlyos vagy tartós hypotonia lép fel, mérlegelni kell a hypovolaemia lehetőségét, és az állapotot megfelelő parenterális folyadékbevitellel rendezni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiával összefüggő kölcsönhatások Centrálisan ható gyógyszerek/központi idegrendszeri depresszánsok, beleértve az alkoholt és a központi idegrendszeri depresszáns narkotikumokat is A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz egyidejű alkalmazása más központi idegrendszeri depresszánsokkal (beleértve a benzodiazepineket, és egyéb szedatívumokat/hypnoticumokat, opioidokat, általános érzéstelenítőket, fenotiazinokat, trankvillánsokat, szedatív antihisztaminokat, alkoholt és központi idegrendszeri depresszáns narkotikumokat), izomrelaxánsokkal és gabapentinoidokkal (gabapentin és pregabalin) légzésdepressziót, hypotensiót, mély sedatiót, comát vagy halált okozhat. A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz központi idegrendszeri depresszánsokkal történő egyidejű felírását az olyan betegek számára kell megtartani, akiknél nem lehetségesek alternatív terápiás lehetőségek. A fenti gyógyszerek bármelyikének Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasszal történő együttes alkalmazása szoros monitorozást és obszervációt igényel. A dózist, valamint az egyidejű alkalmazás időtartamát korlátozni kell (lásd 4.4 pont). Monoaminoxidáz-inhibitorok (MAO-gátlók) A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akiknél egyidejűleg MAO-gátló alkalmazása szükséges. MAO-gátlókkal súlyos és kiszámíthatatlan kölcsönhatásokat jelentettek, köztük az opioid hatások potencírozását vagy a szerotoninerg hatások potencírozását. Ezért a Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz nem adható a MAO-gátló kezelés felfüggesztését követő 14 napon belül. Szerotonerg gyógyszerek A fentanil és szerotonerg gyógyszerek, mint például a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI) és szerotonin/noradrenalin visszavételgátlók (SNRI ) vagy a monoaminoxidáz inhibitorok (MAO-gátlók) egyidejű alkalmazása növelheti a potenciálisan életveszélyes állapot, a szerotonin szindróma kockázatát. Egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. A beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani, különösen a kezelés elkezdésekor és az adagolás módosításakor (lásd 4.4 pont). Kevert opioid agonistákkal/antagonistákkal való együttadás Buprenorfinnal, nalbufinnal vagy pentazocinnal való egyidejű alkalmazás nem javasolt. Ezeknek nagy az affinitása az opioid receptorok iránt, de intrinsic aktivitásuk relatíve kicsi, ezért részlegesen antagonizálják a fentanil fájdalomcsillapító hatását, és az opioid-dependens betegeknél megvonási tüneteket válthatnak ki (lásd még 4.4 pont). Farmakokinetikával összefüggő kölcsönhatások Citokróm P450 3A4 (CYP3A4)-inhibitorok A magas clearance-ű hatóanyagot, a fentanilt, a CYP3A4 gyorsan és nagymértékben metabolizálja. A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz és a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) gátlóinak együttes adása a fentanil plazmakoncentrációjának az emelkedését eredményezheti, ami fokozhatja vagy meghosszabbíthatja mind a terápiás-, mind a mellékhatásokat, és súlyos légzésdepressziót okozhat. Az erős CYP3A4-inhibitorokkal való kölcsönhatás mértéke várhatóan nagyobb, mint a gyenge vagy a közepesen erős CYP3A4-inhibitorok esetén várható. A CYP3A4-inhibitorok és a transzdermális fentanil egyidejű alkalmazását követően súlyos légzésdepresszió eseteiről számoltak be, beleértve egy végzetes kimenetelű esetet is, egy közepesen erős CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazása után. A fentail tapasz és a CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve ha a beteg szoros monitorozás alatt áll (lásd 4.4 pont). A fentanilkoncentrációkat esetleg növelő hatóanyag példák közé tartozik: az amiodaron, cimetidin, klaritromicin, diltiazem, eritromicin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, ritonavir, verapamil és vorikonazol (ez a felsorolás nem teljes). A gyenge, közepesen erős vagy erős CYP3A4-inhibitorok és a fentanil rövid ideig tartó, egyidejű intravénás alkalmazása után a fentanil-clearance általában ? 25%-kal csökkent, ugyanakkor a ritonavir (egy erős CYP3A4-inhibitor) mellett a fentanil-clearance átlagosan 67%-kal csökkent. A CYP3A4-inhibitorok és a hosszan tartó transzdermális fentanil alkalmazás közötti kölcsönhatás mértéke nem ismert, de nagyobb lehet, mint a rövid ideig tartó intravénás alkalmazás esetén. Citokróm P450 3A4 (CYP3A4)-induktorok A transzdermális fentanil CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása a fentanil plazmakoncentrációjának és terápiás hatásának a csökkenését okozhatja. A CYP3A4-induktorok és a fentanil tapasz egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt. A fentanil tapasz dózisának emelésére vagy egy másik fájdalomcsillapító hatóanyagra történő átállításra lehet szükség. Az egyidejű CYP3A4-induktorral végzett kezelés várható leállítása előtt a fentanil adagjának csökkentése és gondos monitorozás indokolt. Az induktor hatásának fokozatos csökkenése a fentanil plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti, ami fokozhatja vagy meghosszabbíthatja mind a terápiás-, mind a mellékhatásokat, és súlyos légzésdepressziót okozhat. A stabil gyógyszerhatás eléréséig gondos monitorozás szükséges. A fentanilkoncentrációkat esetleg csökkentő hatóanyag példák közé tartozik: a karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin és rifampicin (ez a felsorolás nem teljes). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Tizenegy klinikai vizsgálatban (1 kettős-vak, placebo-kontrollos; 7 nyílt elrendezésű, aktív-kontrollos; 3 nyílt elrendezésű, nem kontrollos) résztvevő, 1565 felnőtt és 289 gyermekgyógyászati betegnél vizsgálták a fentanil tapasz biztonságosságát krónikus malignus vagy nem malignus fájdalomcsillapítás kezelése esetén. Ezek a vizsgálati alanyok legalább 1 dózis fentanil tapaszt kaptak, melyek összesítése alapján értékelték a biztonságosságra vonatkozó adatokat. Az ezekből a klinikai vizsgálatokból származó összesített biztonságossági adatok alapján a leggyakrabban jelentett (azaz ? 10%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: hányinger (35,7%), hányás (23,2%), székrekedés (23,1%), aluszékonyság (15,0%), szédülés (13,1%), és fejfájás (11,8%). A fentanil tapasz alkalmazása mellett az ezekben a klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatásokat, a fent említett mellékhatásokat is beleértve, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat az alábbi, 5. táblázat sorolja fel. A feltüntetett gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerülnek megadásra: Nagyon gyakori: ?1/10 Gyakori: ?1/100 - <1/10 Nem gyakori: ?1/1000 - <1/100 Ritka: ?1/10 000 - <1/1000 Nagyon ritka: <1/10 000 Nem ismert: a rendelkezésre álló klinikai adatokból nem nem állapítható meg A szervrendszeri kategóriák szerinti mellékhatások az egyes gyakorisági kategóriákon belül csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 5. táblázat: Mellékhatások felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél Szervrendszeri kategória Gyakorisági kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység anafilaxiás sokk, anafilaxiás reakció, anafilaktoid reakció Endokrin betegségek és tünetek androgénhiány Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek étvágytalanság Pszichiátriai kórképek insomnia, depresszió, szorongás, zavartság, hallucináció izgatottság, dezorientáció, euforiás hangulat delírium, függőség Idegrendszeri betegségek és tünetek somnolentia, szédülés, fejfájás tremor, paraesthesia hypaesthesia, convulsiók (beleértve a clonusos és grand mal convulsiókat is), amnaesia, csökkent tudatszint, tudatvesztés Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látás miosis A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitáció, tachycardia bradycardia, cyanosis Érbetegségek és tünetek hypertonia hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe légzésdepresszió, respiratoricus distress apnoe, hypoventilatio bradypnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, hányás, székrekedés hasmenés, szájszárazság, hasi fájdalom, felhasi fájdalom, dyspepsia ileus, dysphagia subileus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei hyperhidrosis, pruritus, bőrkiütés, erythema ekzema, allergiás dermatitis, bőrbetegség, dermatitis, kontakt dermatitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomgörcsök izomrángás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vizeletretentio A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek erectilis dysfunctio, szexuális dysfunctio Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság, perifériás ödéma, gyengeség, rossz közérzet, hidegség érzés az alkalmazás helyén jelentkező reakció, influenzaszerű betegség, testhőmérséklet változásának érzése, az alkalmazás helyén jelentkező túlérzékenység, gyógyszer- megvonási szindróma, láz* az alkalmazás helyén jelentkező dermatitis, az alkalmazás helyén jelentkező ekzema gyógyszer-tolerancia * Ez a gyakorisági kategória (nem gyakori) kizárólag a nem daganatos fájdalomban szenvedő, felnőtt és gyermekgyógyászati betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban észlelt előfordulási gyakoriságok elemzésén alapul. Gyermekek és serdülők A fentanil tapasz biztonságosságát 3 klinikai vizsgálatban résztvevő 289, olyan gyermekgyógyászati betegnél értékelték (< 18 éves), akiket malignus vagy nem malignus eredetű krónikus vagy állandó fájdalom miatt kezeltek. Ezek a vizsgálati alanyok legalább egy dózis fentanil tapaszt kaptak, és tőlük nyerték a biztonságossági adatokat (lásd 5.1 pont). A transzdermális fentanil tapasszal kezelt gyermekeknél és serdülőknél észlelt biztonságossági profil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. A súlyos betegség okozta fájdalom enyhítésére használt opioidok esetén várható kockázaton kívül nem azonosítottak más kockázatot a gyermekeknél és serdülőknél, és úgy tűnik, hogy 2 éves kortól a fentanil tapasz előírásoknak megfelelő alkalmazása nem jelent semmilyen gyermekgyógyászat-specifikus kockázatot. Az ebből a 3, gyermekgyógyászati betegekkel végzett klinikai vizsgálatból származó összesített biztonságossági adatok alapján a leggyakrabban jelentett (azaz ? 10%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: hányás (33,9%), hányinger (23,5%), fejfájás (16,3%), székrekedés (13,5%), hasmenés (12,8%) és a pruritus (12,8%). Tolerancia Ismétlődő alkalmazás esetén tolerancia alakulhat ki. Gyógyszerfüggőség A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz ismétlődő alkalmazása még terápiás dózisban is gyógyszerfüggőséghez vezethet. A gyógyszerfüggőség kockázata a beteg egyéni kockázati tényezőinek, az adagolásnak és az opioid-kezelés időtartamának függvényében változhat (lásd 4.4 pont). Opioid-megvonási tünetek (mint például hányinger, hányás, hasmenés, szorongás, hidegrázás) néhány betegnél jelentkezhetnek, ha a korábban alkalmazott opioid-típusú fájdalomcsillapítót fentanil tapaszra cserélik, vagy a kezelést hirtelen abbahagyják (lásd 4.2 és 4.4 pont). Terhesség alatt tartósan fentanilt használó anyák újszülött csecsemőinél nagyon ritkán megvonási szindrómát jelentettek (lásd 4.6 pont). Szerotonin szindróma eseteiről számoltak be, amikor a fentanilt erősen szerotonerg gyógyszerekkel adták egyidejűleg (lásd 4.4 és 4.5 pont). Nagyon ritka esetekben a finomított szójababolaj túlérzékenységi reakciókat okozhat. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: opioidok, fenilpiperidin-származékok ATC kód: N02AB03 Hatásmechanizmus A fentanil egy opioid fájdalomcsillapító, ami elsősorban a µ-opioid receptorral lép kölcsönhatásba. Elsődleges terápiás hatása az analgézia és a szedáció. Gyermekek és serdülők A fentanil tapasz biztonságosságát három nyílt elrendezésű vizsgálatban, 289, krónikus fájdalomban szenvedő, 2-17 éves gyermekgyógyászati betegnél értékelték. Közülük 80 gyermek 2-6 éves volt. Az ebbe a 3 vizsgálatba bevont 289 beteg közül 110-nél kezdték a fentanil tapasz-kezelést 12 mikrogramm/órás adagolással. Ebből a 110 betegből 23 (20,9%) kapott korábban <30 mg/nap oralis morfinnal ekvivalens opioidot, 66 (60,0%) kapott 30-44 mg/nap oralis morfinnal ekvivalens opioidot, és 12 (10,9%) kapott legalább 45 mg/nap oralis morfinnal ekvivalens opioidot, (9 beteg [8,2%] esetén nem állnak rendelkezésre adatok). A fennmaradó 179 betegnél 25 mikrogramm/óra és magasabb kezdő adagot alkalmaztak, közülük 174 (97,2%) kapott legalább 45 mg/nap oralis morfinnal ekvivalens opioidot. A fennmaradó 5, legalább 25 mikrogramm/óra kezdő adagot kapó beteg közül, akiknél a korábbi opioid dózis <45 mg/nap oralis morfinnal ekvivalens opioid volt, 1 (0,6%) kapott korábban <30 mg/nap oralis morfinnal ekvivalens opioidot, és 4 (2,2%) kapott 30-44 mg/nap oralis morfinnal ekvivalens opioidot (lásd 4.8 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz folyamatos szisztémás fentanil felszabadulást biztosít a 72 órás alkalmazási időszak alatt. A fentanil tapasz alkalmazása után a rendszer alatti bőr felszívja a fentanilt, és a bőr felső rétegeiben egy fentanil-depó koncentrálódik. Ezt követően a fentanil bejuthat a szisztémás keringésbe. A polimer mátrix és a fentanil bőrrétegeken keresztüli diffúziója biztosítja, hogy a felszabadulási sebesség viszonylag konstans. A rendszer és a bőrben lévő alacsonyabb koncentráció között fennálló koncentrációkülönbség határozza meg a gyógyszer felszabadulását. A transzdermális tapasz felhelyezése után a fentanil átlagos biohasznosulása 92%. A Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz első alkalmazását követően a szérum fentanilkoncentráció fokozatosan emelkedik, általában 12-24 óra között válik egyenletessé, és a 72 órás alkalmazási időszak további idejében viszonylag állandó marad. Az elért szérum fentanilkoncentráció függ a Fentanyl Sandoz MAT transzdermális mátrix tapasz méretétől. A második 72 órás alkalmazás végére dinamikus egyensúlyi állapot kerül elérésre, az azonos méretű tapaszok rákövetkező alkalmazásai alatt fennmarad. Dinamikus egyensúlyi állapotot kialakító adagolási intervallum esetén az AUC- és Cmax-értékek akkumuláció miatt megközelítőleg 40%-kal magasabbak, mint egyszeri alkalmazás után. A betegek olyan dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációt érnek el, amit a bőr permeabilitásának és a szervezet fentanil-clearance-ének egyéni variációja határoz meg. A plazmakoncentrációk nagyfokú egyének közötti variabilitását figyelték meg. Egy farmakokinetikai modell arra utalt, hogy a szérum fentanilkoncentráció 14%-kal növekedhet (szélső értékek: 0-26%), ha az új tapaszt a javasolt 72 órás alkalmazás helyett 24 óra múlva teszik fel. A bőrhőmérséklet emelkedése fokozhatja a transzdermálisan alkalmazott fentanil felszívódását (lásd 4.4 pont). A fentanil tapasz rendszer egyszeri alkalmazásának első 10 órája alatt a bőr hőmérsékletének egy alacsony hőmérsékletre állított melegítő párna segítségével történő emelése a fentanil átlagos AUC-értékét 2,2-szeresére, és a melegítés végén az átlagos koncentrációt 61%-kal emelte. Eloszlás A fentanil gyorsan eloszlik a különböző szövetekben és szervekben, amit a nagy eloszlási térfogat is jelez (3-10 l/kg a betegeknek történő intravénás adagolás után). A fentanil akkumulálódik a vázizomzatban és a zsírban, és lassan szabadul fel a vérbe. Transzdermális fentanillal kezelt, egy daganatos betegekkel végzett vizsgálatban a plazmafehérje kötődés átlagosan 95% volt (szélső értékek: 77-100%). A fentanil könnyen átjut a vér-agy gáton. Átjut a placentán is, és kiválasztódik az anyatejbe. Biotranszformáció A fentanil magas clearance-ű hatóanyag, amit elsősorban a májban lévő CYP3A4 gyorsan és nagymértékben metabolizál. A fő metabolit, a norfentanil és más metabolitok inaktívak. Úgy tűnik, a bőr nem metabolizálja a transzdermálisan bevitt fentanilt. Ezt humán keratinocyta sejtekkel végzett vizsgálatokban és a klinikai vizsgálatokban határozták meg, amelyekben a rendszerből leadott dózis 92%-a adta azt a változatlan fentanilt, ami megjelent a szisztémás keringésben. Elimináció A tapasz 72 órán át történő alkalmazását követően a fentanil átlagos felezési ideje 20-27 óra közé esik. A tapasz eltávolítását követően a fentanil bőrdepóból történő folyamatos felszívódásának eredményeként a transzdermális alkalmazás után a fentanil felezési ideje megközelítőleg 2-3-szor hosszabb, mint intravénás alkalmazás után. Intravénás alkalmazás után a vizsgálatokban a fentanil átlagos teljes clearance-értéke általánosságban 34 és 66 l/óra közé esik. A fentanil intravénás alkalmazását követő 72 órán belül a dózis megközelítőleg 75%-a választódik ki a vizeletbe, és a dózis megközelítőleg 9%-a a székletbe. A kiválasztódás elsősorban metabolitok formájában történik, a kiválasztódott dózis kevesebb mint 10%-a változatlan hatóanyag. Linearitás/nem-linearitás Az elért fentanil szérumkoncentrációk a fentanil tapasz méretével arányosak. A transzdermális fentanil farmakokinetikai tulajdonságait nem változtatja meg az ismételt alkalmazás. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések Nagyfokú egyének közötti variabilitás észlelhető a fentanil farmakokinetikai tulajdonságaiban, a fentanilkoncentrációk, a terápiás- és a mellékhatások közötti összefüggésben, valamint az opioid toleranciában. A minimálisan hatásos fentanilkoncentráció függ a fájdalomintenzitástól és a korábban alkalmazott opioid-kezeléstől. A toleranciával mind a minimálisan hatásos koncentráció, mind a toxikus koncentráció növekszik. Ezért a fentanil optimális terápiás-koncentráció tartománya nem állapítható meg. Az egyéni fentanil dózis módosítása a beteg válaszreakcióján és toleranciaszintjén kell, hogy alapuljon. Egy, az első tapasz alkalmazása és a dózis emelése utáni 12-24 órás latenciaidővel kell számolni. Speciális populációk Idősek A fentanillal végzett intravénás vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy idős betegeknél a clearance csökkenhet, a felezési idő megnyúlhat, és ők érzékenyebbek lehetnek a gyógyszerre, mint a fiatalabb betegek. Egy a fentanil tapasszal végzett vizsgálatban az egészséges idős vizsgálati alanyoknál a fentanil farmakokinetikája nem tért el jelentősen az egészséges fiatal vizsgálati alanyoknál észlelttől, bár a szérum csúcskoncentrációk tendenciózusan alacsonyabbak voltak, és az átlagos felezési idők megközelítőleg 34 órára nyúltak. Az idős betegeknél gondosan ellenőrizni kell a fentaniltoxicitás okozta tüneteket, és amennyiben szükséges, a dózist csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A vesekárosodás fentanil farmakokinetikájára gyakorolt hatása várhatóan korlátozott, mert a változatlan formájú fentanil vizelettel történő excretiója kevesebb mint 10%, és nincsenek a vesék által kiválasztott, ismert aktív metabolitok. Ugyanakkor, mivel a beszűkült veseműködésnek a fentanil farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatását nem vizsgálták, elővigyázatosság javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás A májkárosodásban szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a fentanil toxicitás okozta tüneteket, és amennyiben szükséges, a fentanil dózisát csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). A transzdermális fentanillal kezelt, cirrhosisos betegekkel nyert, valamint a különböző mértékben károsodott májműködésű betegek esetén szimulált adatok arra utalnak, hogy a normális májműködésű betegekhez képest a fentanilkoncentráció növekedhet, és a fentanil-clearance csökkenhet. A szimulációk arra utalnak, hogy a Child-Pugh B stádiumú (Child-Pugh pontszám=8) májbetegségben szenvedő betegek dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-je megközelítőleg 1,36-szor magasabb lehet, mint a normális májműködésű betegeké (A stádium; Child-Pugh pontszám=5,5). A C stádiumú májbetegségben szenvedő betegek esetén (Child-Pugh pontszám=12,5) az eredmények azt mutatják, hogy a fentanilkoncentráció minden egyes alkalmazással akkumulálódik, ami ezeknél a betegeknél dinamikus egyensúlyi állapot mellett megközelítőleg 3,72-szor magasabb AUC-hez vezet. Gyermekek és serdülők A fentanilkoncentrációkat több mint 250, olyan 2-17 éves gyermeknél mérték, akinél 12,5-300 mikrogramm/óra dózistartományban alkalmaztak fentanil tapaszt. A testtömegre történő korrekció után úgy tűnik, hogy a clearance (l/óra/kg) megközelítőleg 80%-kal magasabb a 2-5 éves gyermekeknél, és 25%-kal magasabb a 6-10 éves gyermekeknél, mint a 11-16 éves gyermekeknél, akiknél a clearance várhatóan a felnőttekéhez hasonló. Ezeket az eredményeket a gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó dózisajánlások meghatározása esetén mérlegelni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - ismételt adagolású dózistoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Standard reprodukciós és fejlődés toxicitási vizsgálatokat végeztek parenteralisan adott fentanillal. Egy patkányokkal végzett vizsgálatban a fentanil nem befolyásolta a hím fertilitást. A nőstény patkányokkal végzett néhány vizsgálat csökkent fertilitást és fokozott embrionális mortalitást tárt fel. Az embrióra gyakorolt hatások az anyai toxicitás következményei voltak, és nem a hatóanyagnak a fejlődő embrióra gyakorolt, közvetlen hatásai okozták. Két fajjal (patkányok és nyulak) végzett vizsgálatokban nem volt teratogén hatásokra utaló jel. Egy, a pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban az utódok túlélési aránya jelentősen csökkent az olyan dózisok mellett, amelyek kismértékben csökkentették az anyai testtömeget. Ez a hatás egyaránt lehet a megváltozott anyai gondoskodás, vagy a fentanilnak a kölykökre gyakorolt közvetlen hatásának a következménye. Az utódok szomatikus fejlődésére és viselkedésére gyakorolt hatásokat nem észleltek. A baktériumokkal és rágcsálókkal végzett mutagenitási vizsgálatok negatív eredményt adtak. Emlős sejteken in vitro a fentanil más opioid fájdalomcsillapítókhoz hasonló mutagén hatásokat indukált. A terápiás dózisok alkalmazása esetén a mutagén kockázat nem valószínű, mivel ezek a hatások csak magas koncentrációk mellett mutatkoznak. Egy karcinogenitási vizsgálat (fentanil-hidroklorid naponkénti subcutan injekciója két éven keresztül, Sprague Dawley patkányoknál) nem jelzett semmilyen onkogén potenciálra utaló eredményt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 tapasz papír/PE/Al/PE védőtasakban. 5 db vagy 10 db tasak dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A transzdermális tapaszban még használat után is jelentős mennyiségű fentanil marad. A haszn | 
