Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz Genotropin 5,3 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz: Injekciós tollban alkalmazandó kétrekeszes patron, mely egy 10,85 mg fehér, steril liofilizátumot tartalmazó első részből és a liofilizátum feloldásához (az 1,15 ml össztérfogatú oldat elkészítéséhez) szükséges 1,14 ml oldószert tartalmazó hátsó részből áll. Genotropin 12 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz: Injekciós tollban alkalmazandó kétrekeszes patron, mely egy 31,03 mg fehér, steril liofilizátumot tartalmazó első részből és a liofilizátum feloldásához szükséges 1,15 ml oldószert tartalmazó hátsó részből áll. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Genotropin 5,3 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz: 5,3 mg (16 NE) szomatropin* injekciós patrononként. Elkészítés után a szomatropin koncentráció 5,3 mg/ml. Genotropin 12 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz: 12 mg (36 NE) szomatropin* injekciós patrononként. Elkészítés után a szomatropin koncentráció 12 mg/ml. *Rekombináns DNS technológiával, E. coli sejtekben kerül előállításra. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Első rekesz: glicin (E640), mannit (E421), vízmentes nátrium-dihidrogén-foszfát (E339), vízmentes dinátrium-dihidrogén-foszfát (E339). Hátsó rekesz: metakrezol, mannit (E421), injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Gyermekeknél * Az endogén növekedési hormon elégtelen termelődése (növekedésihormon-hiány [GHD]) következtében kialakult növekedési zavar, valamint a Turner-szindrómával vagy krónikus veseelégtelenséggel társult növekedési zavar. * A gesztációs korhoz képest kicsinek (small for gestational age - SGA) született gyermekek/serdülők növekedési zavara (aktuális testmagasság standard deviációs pontszáma [standard deviation score - SDS] <-2,5, a szülői korrigált testmagasság SDS < -1), akiknek születési súlya és/vagy testmagassága -2 SD (standard deviáció) alatti, és akik 4 éves korukra vagy később sem zárkóznak fel kortársaikhoz (növekedési ütem [height velocity - HV] SDS <0 a megelőző 4 év folyamán). * Prader-Willi-szindróma (PWS) esetén a növekedés és testfelépítés elősegítése. A PWS diagnózisát megfelelő genetikai vizsgálatnak kell alátámasztania. Felnőtteknél Felnőttek hormonpótló terápiája kifejezett növekedésihormon-hiány esetén. Felnőttkorban kialakult növekedésihormon-hiány Ismert hypothalamus vagy hypophysis rendellenesség következtében többszörös hormonhiánnyal társuló súlyos növekedésihormon-hiányban szenvedő felnőtt betegek, valamint akiknél a prolaktin kivételével legalább egy ismert hypophysis hormon hiánya áll fenn. Ezen betegeknél a megfelelő növekedési hormon stimulációs tesztet kell elvégezni a növekedési hormon hiányának igazolása vagy kizárása céljából. Gyermekkorban kialakult növekedésihormon-hiány Gyermekkoruk alatt kongenitális, genetikus, szerzett vagy idiopathiás okból növekedésihormon-hiányban szenvedő betegek. A hosszirányú növekedés befejeztekor a gyermekkorban kialakult növekedésihormon-hiányban szenvedő betegek ismételt kivizsgálása szükséges a növekedési hormon szekréció kapacitásának megítélése céljából. Azoknál a betegeknél, akiknél nagy valószínűséggel perzisztens növekedésihormon-hiány áll fenn, például kongenitális ok vagy a hypothalamus/hypophysis másodlagos betegsége, illetve sérülése miatt, az IGF-I szintjének hormonkezelés nélküli SDS < -2 érték legalább 4 héten át történő fennállását elegendő bizonyítékként kell tekinteni a súlyos GHD megállapításához. Az összes többi betegnél szükséges az IGF-I szintjének meghatározása, valamint egy növekedési hormon stimulációs teszt elvégzése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Gyermekek növekedési zavara a növekedési hormon elégtelen termelődése következtében Az általában javasolt adag 0,025-0,035 mg/ttkg/nap vagy 0,7-1,0 mg/m2 testfelület/nap. Ennél nagyobb adagok alkalmazása is ismert. Ha a gyermekkorban kialakult növekedésihormon-hiány a kamaszkorban is fennáll, a teljes testi fejlődés (pl. testfelépítés, csonttömeg) elérése céljából folytatni kell a hormonpótló kezelést. Ellenőrzésként a T-score > -1 (kettős energiájú röntgen-abszorpciómetriás eljárással meghatározott, a nemek és az etnikai eltérések szerint korrigált egységes átlagos felnőtt maximális csonttömeg) értékben meghatározott normális maximális csonttömeg elérése a terápiás célkitűzések egyike az átmeneti periódus során. Az adagolásra vonatkozó információ megtalálható alább a felnőttekre vonatkozó résznél. Prader-Willi-szindróma esetén, a növekedés és a testépítés elősegítése gyermekeknél Az általában ajánlott dózis 0,035 mg/ttkg/nap vagy 1,0 mg/m2 testfelület/nap. A napi adag nem haladhatja meg a 2,7 mg-ot. A kezelés nem alkalmazható azoknál a gyermekeknél, akiknél az éves növekedési ráta kisebb mint 1 cm és az epiphysis fugák záródóban vannak. Turner-szindróma okozta növekedési zavar A javasolt adag 0,045-0,050 mg/ttkg/nap vagy 1,4 mg/m2 testfelület/nap. Növekedési zavar krónikus veseelégtelenség esetén A javasolt adag 1,4 mg/m2 testfelület/nap (azaz kb. 0,045-0,050 mg/ttkg/nap). Nagyobb adag alkalmazása is szükségessé válhat, amennyiben a növekedési sebesség nem kielégítő. Hat havi kezelés után dóziskorrekció válhat szükségessé. A gesztációs időhöz képest kis súllyal és testhosszal született gyermekek növekedési zavara Az általában ajánlott dózis 0,035 mg/ttkg/nap (1 mg/m2 testfelület/nap) a végső testhossz eléréséig (lásd 5.1 pont). A kezelést a terápia első éve után be kell fejezni, ha a növekedési sebesség SDS +1 alatt van. A kezelést akkor is meg kell szakítani, ha a növekedés üteme <2 cm/év és - ha szükséges - igazolni kell, hogy a csontkor lányoknál a 14, fiúknál a 16 évet meghaladja az epiphysis fugák záródásának megfelelően. Adagolási javallatok gyermekgyógyászati betegeknél Javallat Napi adag mg/ttkg Napi adag mg/m2 testfelület Növekedésihormon-hiány gyermekeknél 0,025-0,035 0,7-1,0 Prader-Willi-szindróma gyermekeknél 0,035 1,0 Turner-szindróma 0,045-0,050 1,4 Krónikus veseelégtelenség 0,045-0,050 1,4 A gesztációs időhöz képest kis súllyal és testhosszal született gyermekek 0,035 1,0 Növekedésihormon-hiány felnőtt betegeknél: Azoknál a betegeknél, akiknél a növekedésihormon-kezelést folytatják a gyermekkorban kialakult növekedésihormon-hiány perzisztálásának következtében, az újrakezdő dózis javasolt napi adagja 0,2-0,5 mg. A dózis fokozatos emelése vagy csökkentése az IGF-I koncentráció szerint meghatározott egyéni szükségletnek megfelelően szükséges. Felnőttkorban kialakult növekedésihormon-hiány esetén a kezelést alacsony dózissal, napi 0,15-0,3 mg adaggal kell kezdeni. Az adagot az IGF-I koncentráció szerint meghatározott egyéni igényeknek megfelelően kell fokozatosan emelni. Mindkét esetben a kezelés célja a beteg korához igazított, az átlag 2 SDS-n belüli inzulinszerű növekedési faktor-I (IGF-I) koncentrációk elérése. A kezelés megkezdésénél normál IGF-I koncentrációval rendelkező betegeknél a 2 SDS-t el nem érő normál IGF-I felső értékéig kell a növekedési hormont adagolni. A klinikai válasz és mellékhatások szintén használhatók a dózistitrálás útmutatójaként. Elfogadott, hogy egyes növekedésihormon-hiányban szenvedő betegek IGF-I szintje nem normalizálódik annak ellenére, hogy klinikailag jól reagálnak a kezelésre, és így náluk nem szükséges a dózis emelése. A napi fenntartó adag ritkán haladja meg az 1,0 mg-ot. A nőknek magasabb dózisra lehet szükségük, mint a férfiaknak, akiknél idővel megnövekedett IGF-I érzékenység tapasztalható. Ez azt jelenti, hogy fennáll annak a veszélye, hogy a nők, különösen, a per os ösztrogén terápiában részesülők, alulkezeltek, míg a férfiakat túlkezelik. A növekedési hormon pontos adagolását hathavonta ellenőrizni kell. Mivel a növekedési hormon normál fiziológiás termelődése általában az életkorral csökken, a szükséges dózismennyiség csökkenhet. A 60 évnél idősebb betegeknél a kezelést napi 0,1-0,2 mg-os dózissal kell kezdeni, és az egyéni szükségleteknek megfelelően kell az adagot lassan emelni. A növekedésihormon-kezelés során a legkisebb hatásos adagot kell alkalmazni. Ezeknél a betegeknél a napi fenntartó adag ritkán haladja meg a 0,5 mg-ot. Az alkalmazás módja Az adagolást és az alkalmazás módját egyedileg kell meghatározni. Az injekció subcutan adandó és a beadás helyét a lipoatrophia elkerülése céljából változtatni kell. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * A szomatropin nem alkalmazható igazolt daganat aktivitás esetén. A növekedési hormon terápia megkezdése előtt az intracranialis daganatoknak inaktívnak kell lenniük és a daganatellenes terápiát be kell fejezni. A kezelést le kell állítani bizonyított daganatnövekedés esetén. * Genotropin nem alkalmazható gyermekeknél a növekedés elősegítésére záródott epiphysis fugák esetén. * Akut, kritikus állapotú, nyitott szívműtét, hasi műtét, többszörös baleseti trauma, akut légzési elégtelenség vagy hasonló kórképek szövődményeiben szenvedő betegek Genotropinnal nem kezelhetők. (Hormonpótló terápiában résztvevő betegekre vonatkozóan lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A diagnózis felállítását és a Genotropin-kezelést csak az erre megfelelően képzett, a terápiás indikációknak megfelelő betegségek diagnosztizálásában és a betegek ellátásában tapasztalt orvosok végezhetik. Myositis Nagyon ritkán myositis előfordulását észlelték, ami feltehetőleg a tartósítószer metakrezol jelenlétének tulajdonítható. Myalgia vagy az injekció alkalmazásának helyén érzett aránytalan fájdalom esetén gondolni kell a myositisre. A javasolt napi maximális adagot nem szabad túllépni (lásd 4.2 pont). Inzulinérzékenység A szomatropin csökkentheti az inzulinérzékenységet. A diabetes mellitusban szenvedő betegeknél az inzulin dózisának módosítására lehet szükség a szomatropin-kezelés megkezdését követően. A diabetesben vagy glükóz intoleranciában szenvedő betegeket, illetve akiknél a diabetes további rizikófaktorai állnak fenn, szoros megfigyelés alatt kell tartani a szomatropin-kezelés ideje alatt. Pajzsmirigyműködés A növekedési hormon növeli a pajzsmirigyen kívüli/extrathyroidalis T4-T3 átalakulást, ami a szérum T4 csökkenését és a szérum T3 koncentráció növekedését eredményezheti. Míg a perifériás pajzsmirigy hormonszintek az egészséges egyének többségénél a referenciatartományán belül maradtak, szubklinikus hypothyreosisban szenvedő személyeknél elméletileg kialakulhat hypothyreosis. Ebből következően a pajzsmirigyműködést minden betegnél ellenőrizni kell. A hypopituitarismusban szenvedő, standard hormonpótló terápiában részesülő betegeknél a növekedésihormon-kezelés pajzsmirigyműködésre gyakorolt lehetséges hatását szorosan monitorozni kell. Hypoadrenalizmus A szomatropin-kezelés bevezetése a 11ßHSD-1 gátlásához és a szérum kortizol koncentrációk csökkenéséhez vezethet. A szomatropinnal kezelt betegeknél a korábban nem diagnosztizált centrális (másodlagos) hypoadrenalismus manifesztálódhat, és glükokortikoid pótlás válhat szükségessé. Ezenkívül a korábban diagnosztizált, hypoadrenalismus miatt kezelt, glükokortikoid pótló terápiában részesülő betegeknél a szomatropin-kezelés megkezdését követően (lásd 4.5 pont) megnövelhető a fenntartó- vagy a stresszdózis. Orális ösztrogén terápiával való együttes alkalmazás Ha a szomatropinnal kezelt nő orális ösztrogén terápiában részesül, a szomatropin adagját növelni kell, hogy a szérum IGF-1-szintje a normál életkor szerinti tartományban maradjon. Ezzel szemben, ha a szomatropinnal kezelt nő megszakítja az orális ösztrogén terápiát, lehet, hogy a szomatropin adagját csökkenteni kell, a növekedésihormon-felesleg és/vagy a mellékhatások kialakulásának megelőzésére (lásd 4.5 pont). Malignus betegség kezelésekor másodlagosan jelentkező növekedésihormon-elégtelenségben a malignus betegség relapszusának jeleire figyelmet kell fordítani. Rákos megbetegedést túlélő gyermekek körében az első daganat kialakulása után szomatropinnal kezelt betegeknél egy második daganat kialakulásának megnövekedett kockázatáról számoltak be. Ezek közül a második daganatok közül az intracranialis tumorok voltak a leggyakoribbak, elsősorban meningeomák, azoknál a betegeknél, akik a fej területén kaptak besugárzást az első daganat kezelésekor. Endokrin zavarokban szenvedő betegek esetén, beleértve a növekedésihormon-elégtelenséget is, a csípőízületi epiphyseolysis kialakulása viszonylag gyakoribb, mint az átlag népességben. Ezért szomatropin-kezelésben részesülő gyermekeknél fellépő sántítás további vizsgálatok elvégzését teszi szükségessé. Benignus intracranialis hypertensio Erős vagy visszatérő fejfájás, látászavar, hányinger és/vagy hányás esetén szemfenék vizsgálat javasolt az esetlegesen kialakult papilla oedema miatt. Igazolt papilla oedema esetén a jóindulatú intracranialis hypertensio diagnózisára gondolni kell, és ha szükséges, a növekedésihormon-kezelést fel kell függeszteni. Jelenleg nincs elegendő bizonyíték, hogy specifikus javaslatot lehessen tenni a növekedésihormon-kezelés folytatására, ha az intracranialis hypertensio megszűnt. Ha a növekedésihormon-kezelést újraindítják, az intracranialis hypertensio tüneteinek jelentkezését figyelemmel kell kísérni. Leukaemia Néhány szomatropin-kezelést kapó, növekedésihormon-hiányban szenvedő betegnél leukaemia kialakulását jelentették. Ennek ellenére nincs bizonyíték arra, hogy a leukaemia előfordulása növekszik a hajlamosító tényezőkkel nem rendelkező, növekedési hormont kapó betegeknél. Antitestek Mint ahogy minden szomatropint tartalmazó készítmény ellen, a betegek kis százalékánál a Genotropin ellen is termelődhetnek antitestek. A betegek kb. 1%-ánál a Genotropin-kezelés antitestek képződését váltotta ki. Ezen antitestek kötődési kapacitása alacsony volt, és nem befolyásolta a növekedés ütemét. A kezelésre ismeretlen okból nem válaszoló betegeknél a szomatropin-ellenes antitestek kimutatására alkalmas tesztet kell elvégezni. Idősek Nyolcvan év feletti betegek kezelésével kapcsolatban kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Az idős betegek fokozottan érzékenyek lehetnek a Genotropin hatására, és ezért hajlamosabbak lehetnek a mellékhatások megjelenésére is. Akut kritikus betegségek A felépülés időszakában alkalmazott Genotropin hatását két placebo kontrollált kísérletben vizsgálták 522 kritikus betegségben szenvedő felnőtt beteg bevonásával, akiknél nyílt szívműtétet, hasi műtétet, többszörös baleseti traumát, illetőleg akut légzőszervi betegséget követően komplikációk léptek fel. A halandóság magasabb volt azoknál a betegeknél, akiket napi 5,3 vagy 8 mg Genotropinnal kezeltek, mint a placebóval kezelteknél (42%, illetve 19%). Következésképpen, az ilyen betegek nem kezelhetők Genotropinnal. Mivel az akut kritikus betegségben szenvedő betegek növekedésihormon pótlási kezelésének biztonságosságáról nem áll rendelkezésre információ, ezért ezeknél a betegeknél, a Genotropinnal folytatott kezelés előnyeit mérlegelni kell, annak potenciális kockázatával szemben. Minden beteg esetén, akiknél hasonló vagy más akut, kritikus betegség lép fel, a Genotropin-kezelés előnyeit és kockázatait mérlegelni kell. Pancreatitis Bár ritka, a pancreatitis lehetőségét figyelembe kell venni szomatropinnal kezelt betegek esetén, különösen olyan gyermekeknél, akiknél hasi fájdalom jelentkezik. Prader-Willi-szindróma: A Prader-Willi-szindróma kezelését mindig kalóriaszegény diétával kell kiegészíteni. Halálos kimenetelű esetekről számoltak be a növekedési hormon alkalmazásával kapcsolatban Prader-Willi-szindrómában szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél az alábbi egy vagy több kockázati tényező állt fenn: súlyos elhízás (a testtömeg/testmagasság aránya meghaladja a 200%-ot), a kórtörténetben szereplő légzési károsodás vagy alvási apnoe, vagy ismeretlen eredetű légúti fertőzés. Azok a betegek, akiknél egy vagy több kockázati tényező jelen van, fokozottabban veszélyeztetettek. A szomatropin-kezelés elkezdése előtt a Prader-Willi-szindrómás betegeknél a felső légúti obstrukció, alvási apnoe vagy légúti fertőzésekre utaló jeleket ki kell vizsgálni. A növekedésihormon-kezelés megkezdése előtt, ha a felső légúti obstrukció kivizsgálása során patológiás eltérést észlelnek, a gyermeket a légzőszervi betegség kezelése és megszüntetése céljából fül-orr-gégész szakorvoshoz kell irányítani. Az alvási apnoét a növekedésihormon-kezelés megkezdése előtt ki kell vizsgálni szakmailag elismert módszerekkel/eljárással, mint például polysomnographiával vagy éjszakai oximetriával, illetve alvási apnoe gyanúja esetén a beteget monitorozni kell. Ha szomatropin-kezelés során a betegnél felső légúti obstrukció tünetei jelentkeznek (beleértve a horkolás megjelenését vagy fokozódását), a kezelést fel kell függeszteni és újabb fül-orr-gégészeti szakorvosi vizsgálat elvégzése szükséges. Minden Prader-Willi-szindrómás beteget alvási apnoe gyanúja esetén monitorozni kell. A betegeknél a légúti fertőzés jeleit folyamatosan monitorozni kell, a fertőzést a lehető leghamarabb kell diagnosztizálni és agresszíven kezelni kell (lásd 4.3 pont). Továbbá, minden Prader-Willi-szindrómás betegnél a testsúlyt hatékony módszerrel kontrollálni kell a hormonkezelés megkezdése előtt és a kezelés folyamán. A scoliosis Prader-Willi-szindrómás betegeknél gyakori. A scoliosis bármely gyermeknél progrediálhat gyors növekedés esetén. A kezelés során ellenőrizni kell a scoliosisra utaló jeleket. A felnőttek, illetve a Prader-Willi-szindrómás betegek tartós kezeléséről kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Kis súllyal és hosszal született alacsony gyermekek A gesztációs időre vonatkoztatva kis súllyal és hosszal született (SGA-s) alacsony gyermekek esetén a növekedési zavart magyarázó egyéb egészségügyi okokat vagy terápiát a hormonkezelés előtt ki kell zárni. SGA-s gyermekeknél a kezelés megkezdése előtt, majd azt követően évenként mérni kell az éhgyomri inzulint és a vércukorszintet. A diabetes mellitus fokozott kockázatának kitett betegeknél (diabetes a családi kórtörténetben, elhízás, súlyos inzulinrezisztencia, acanthosis nigricans) orális glükóz tolerancia tesztet (OGTT) kell végezni. Ha egyértelműen diabetes alakul ki, a növekedési hormon nem adható. A kezelés elkezdése előtt és azt követően évenként kétszer ajánlott az SGA-s gyermekeknél az IGF-I szint mérése. Ha az ismételt méréseknél az IGF-I szint meghaladja a referenciakorra és érettségi fokra vonatkoztatott +2 SD értéket, az IGF-I/ IGFBP-3 arányt kell figyelembe venni a dózisbeállítás megfontolásakor. Kevés a tapasztalat az SGA-s gyermekek pubertásközeli időszakban elkezdett kezeléséről. Ezért a pubertás kezdetén nem ajánlatos a kezelés megindítása. Silver-Russel-szindrómás betegek növekedésihormon-kezeléséről kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Az alacsony SGA-s gyermekeknél a növekedésihormon-kezelés hatására elért testmagasság növekedés részben elveszhet, ha a kezelést a végső testmagasság elérése előtt abbahagyják. Krónikus veseelégtelenség Krónikus veseelégtelenségben a vesefunkciónak az egészséges érték 50%-a alatt kell lennie a kezelés megkezdése előtt. A növekedési zavar igazolásához a növekedési ütemet a kezelés beállítása előtt egy éven át figyelemmel kell kísérni. Ezen időszak alatt a veseelégtelenség konzervatív kezelését (ami magában foglalja az acidosis, a mellékpajzsmirigy-túlműködés, valamint a táplálkozási állapot ellenőrzését) el kell kezdeni, majd a hormonkezelés egész ideje alatt fenn kell tartani. Vesetranszplantáció esetén a kezelést abba kell hagyni. A Genotropinnal kezelt krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek végső testmagasságára vonatkozó adatok ezidáig nem állnak rendelkezésre. Segédanyagok A Genotropin 5,3 mg és 12 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Genotropin nem befolyásolja a gépjárművezetéshez, illetve a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Tünetek Az akut túladagolás kezdetben hypoglykaemiát, azt követően pedig hyperglykaemiát eredményezhet. A hosszantartó túladagolás a növekedésihormon-többlet ismert hatásaival megegyező tüneteket eredményez. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A glükokortikoidokkal való egyidejű kezelés gátolja a szomatropin-tartalmú készítmények növekedést elősegítő hatásait. Az adrenokortikotrop hormon (ACTH)-hiányban szenvedő betegeknél a glükokortikoid pótló terápia megfelelő beállításáról kell gondoskodni, hogy a növekedésgátló hatás ne érvényesüljön. Ezért a glükokortikoid-kezelésben részesülő betegek növekedését szigorú megfigyelés alatt kell tartani, a glükokortikoid-kezelés növekedésre gyakorolt lehetséges befolyásának felmérésére. A növekedési hormon csökkenti a kortizon kortizollá való átalakulását, és manifesztálhatja a korábban nem diagnosztizált centrális hypoadrenalismust vagy hatástalaníthatja az alacsony glükokortikoid helyettesítő dózisokat (lásd 4.4 pont). Növekedésihormon-elégtelenségben szenvedő felnőtteknél végzett interakciós vizsgálat adatai arra utalnak, hogy a szomatropin alkalmazása növelheti az ismerten a citokróm P450 izoenzimek által metabolizált vegyületek clearance-ét. A citokróm P450 3A4 által metabolizált vegyületek clearance-e (pl. nemi hormonok, kortikoszteroidok, görcsgátló szerek és ciklosporin) nagy mértékben megnőhet, ezen vegyületek alacsonyabb plazmaszintjét eredményezve. Ennek a klinikai jelentősége nem ismert. A diabetes mellitusban, illetőleg pajzsmirigy-rendellenességben szenvedő betegekre vonatkozóan lásd a 4.4 pontot. Az orális ösztrogénpótló terápiában részesülő nőknél a terápiás cél eléréséhez nagyobb adag növekedési hormonra lehet szükség (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A növekedésihormon-elégtelenségben szenvedő betegekre jellemző az extracelluláris volumenhiány. A szomatropin-kezelés megkezdésével ez a deficit igen gyorsan helyreáll. Felnőtteknél gyakoriak a folyadékretencióval kapcsolatos nemkívánatos hatások, mint például a perifériás oedema, arc oedema, váz-izomrendszeri merevség, arthralgia, myalgia és paraesthesia. Ezek a nemkívánatos hatások általában enyhék - közepesen súlyosak, a kezelés első hónapjaiban alakulnak ki, és spontán vagy a dózis csökkentésével megszűnnek. Ezen nemkívánatos hatások előfordulása összefügg az alkalmazott dózissal, a beteg életkorával és valószínűleg fordítottan arányos a növekedésihormon-hiány fennállásának időtartamával. Gyermekek esetén hasonló nemkívánatos hatások megjelenése nem gyakori. A betegek közel egy százalékánál a Genotropin-kezelés antitestek képződését váltotta ki. Ezen antitestek kötődési kapacitása kismértékű volt és képződésük klinikai változást nem eredményezett, lásd 4.4 pont. Mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázatban a javallatokban leírt, gyermekekre és felnőttekre vonatkozó mellékhatások szerepelnek, szervrendszerenként csoportosítva, előfordulási gyakoriság szerint rangsorolva, a következő kategóriák szerint: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: Mellékhatások táblázatos felsorolása Szervrendszer Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság nem állapítható meg) Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) (Gyermekek) Leukaemia† Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek (Felnőttek és gyermekek) 2-es típusú diabetes mellitus Idegrendszeri betegségek és tünetek (Felnőttek) Paraesthesia* (Felnőttek) Kéztőalagút (Carpal tunnel)-szindróma (Gyermekek) Benignus intracranialis hypertensio (Gyermekek) Paraesthesia* (Felnőttek) Benignus intracranialis hypertensio A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei (Gyermekek) Bőrkiütés** Pruritus** Urticaria** (Felnőttek) Bőrkiütés** Pruritus** Urticaria** A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei (Felnőttek) Arthral-gia* (Felnőttek) Myalgia* (Felnőttek) Váz-izomrend-szeri merevség* (Gyermekek) Arthralgia* (Gyermekek) Myalgia* (Gyermekek) Váz-izomrend-szeri merevség* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek (Felnőttek és gyermekek) Gyneco-mastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók (Felnőttek) Perifériás oedema* (Gyermekek) Reakció az injekció beadásának helyén$ (Gyermekek) Perifériás oedema* (Felnőttek és gyermekek) Arc oedema* (Felnőttek) Reakció az injekció beadásának helyén$ Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei (Felnőttek és gyermekek) Csökkent szérumkortizol-szint‡ *Ezek a mellékhatások általában enyhék vagy mérsékelten súlyosak, a kezelés első hónapjaiban jelentkeznek, és spontán módon vagy dóziscsökkentés hatására megszűnnek. Ezen mellékhatások incidenciája függ a beadott dózistól, valamint a beteg életkorától, és valószínűleg fordítottan arányos azzal az életkorral, amelynél a növekedésihormon-hiány jelentkezett. **A forgalomba hozatalt követően azonosított nemkívánatos gyógyszerreakciók. $ Gyermekek esetében beszámoltak az injekció beadásának helyén jelentkező, múló reakciókról. ‡ Klinikai jelentősége nem ismert. † Növekedésihormon-hiányban szenvedő, szomatropinnal kezelt gyermekek esetében beszámoltak ilyen mellékhatásról, de úgy tűnik, hogy az incidenciája a növekedésihormon-hiányban nem szenvedő gyermekek esetében megfigyelthez hasonló. Csökkent szérumkortizol-szint Beszámoltak arról, hogy a szomatropin csökkenti a szérumkortizol-szintet, valószínűleg a carrier fehérjékre gyakorolt hatás vagy a megnövekedett hepatikus clearance által. Ezen megfigyelések klinikai jelentősége valószínűleg korlátozott. Mindazonáltal a Genotropin-terápia megkezdése előtt a glükokortikoid-terápia optimalizálása szükséges. Prader-Willi-szindróma A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során a hirtelen halál ritka eseteit jelentették szomatropinnal kezelt Prader-Willi-szindrómás betegeknél, bár ok-okozati összefüggés nem igazolódott. Leukaemia eseteiről számoltak be növekedésihormon-hiányban szenvedő gyermekeknél, akik közül néhányan szomatropin-kezelést kaptak és ez bekerült a forgalomba hozatal utáni megfigyelések közé. Nincs azonban olyan bizonyíték, amely arra utalna, hogy prediszponáló tényezők - például az agyat vagy a fejet ért sugárzás - nélkül is fokozott lenne a leukaemia kockázata. Félrecsúszott femorális fej epiphysis és Legg-Calvé-Perthes-betegség Növekedési hormonnal kezelt gyermekek esetében beszámoltak félrecsúszott femorális fej epiphysisről és Legg-Calvé-Perthes-betegségről. A félrecsúszott femorális fej epiphysis anyagcsere-betegségek esetében fordul elő nagyobb gyakorisággal, a Legg-Calvé-Perthes-betegség pedig alacsony testmagasság esetén gyakoribb. Nem ismert azonban, hogy ez a két kórkép gyakoribb-e vagy sem a szomatropin-kezelés alatt. Erre a két betegségre is gondolni kell, ha egy gyermek csípőben vagy térdben jelentkező kellemetlenséget, vagy fájdalmat panaszol. Egyéb nemkívánatos gyógyszerreakciók Egyéb nemkívánatos gyógyszerreakcióknak tekinthetők a szomatropin osztály hatásai, például a csökkent inzulin-érzékenység által okozott hyperglykaemia, a csökkent szabad tiroxin szint és a benignus intracranialis hypertensio. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: hypophysis elülső lebeny hormonok és analógjaik, ATC-kód: H01A C01 A szomatropin erős metabolikus hatású hormon, mely fontos szerepet játszik a zsírok, szénhidrátok és proteinek metabolizmusában. Elégtelen endogén növekedési hormonnal rendelkező gyermekeknél a szomatropin stimulálja a lineáris növekedést és fokozza a növekedés sebességét. Mind felnőtteknél, mind gyermekeknél a szomatropin biztosítja a normál testösszetételt azáltal, hogy növeli a nitrogén retenciót, stimulálja a vázizomzat növekedését, illetve mobilizálja a test zsírszöveteit. Főleg a viscerális zsírszövetek reagálnak a szomatropinra. A fokozott lipolízis mellett, a szomatropin csökkenti a trigliceridek zsírraktárakba való felvételét. Az IGF-I (Insulin-like Growth Factor I), valamint az IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor-Binding Pprotein 3) szérum szintet a szomatropin megemeli. Ezenkívül még az alábbi hatások mutathatók ki: Zsíranyagcsere A szomatropin indukálja a máj LDL koleszterin receptorait és hatással van a szérum lipidek és lipoproteinek profiljára. A szomatropin alkalmazása növekedésihormon-elégtelenségben szenvedő betegek esetében általában a szérum LDL és az apolipoprotein-B csökkenését eredményezi. A szérum teljes koleszterin tartalmának csökkenése is megfigyelhető. Szénhidrát-anyagcsere A szomatropin növeli az inzulinszintet, de az éhgyomri vércukor általában változatlan. Hypopituiter gyermekeknél éhgyomri hypoglykaemia tapasztalható. A szomatropin az előbbi jelenséget megszünteti. Víz- és ásványianyag metabolizmus A növekedésihormon-hiány a plazma és az extracelluláris térfogat csökkenésével társul. Mindkettő gyorsan megnő a szomatropin-kezelést követően. A szomatropin nátrium-, kálium- és foszfor-retenciót okoz. Csontanyagcsere A szomatropin stimulálja a csontozat turnoverét. A szomatropin hosszú távú alkalmazása az osteopeniában szenvedő növekedésihormon-hiányos betegeknél a csontozat ásványi anyag tartalmának és sűrűségének a növekedését eredményezi a teherviselő területeken. Fizikai kapacitás Az izomerő és a fizikai terhelési kapacitás tartós szomatropin-kezelést követően javul. A szomatropin a szív perctérfogatát szintén növeli, de ennek a mechanizmusát még tisztázni kell. Ehhez a hatáshoz a perifériás vaszkuláris rezisztencia csökkenése hozzájárulhat. Klinikai vizsgálatokban az alacsony SGA-s gyermekek kezelésénél napi 0,033 mg/ttkg, illetve 0,067 mg/ttkg szomatropint alkalmaztak a végső testmagasság eléréséig. Az 56 betegnél, akiket folyamatosan kezeltek és akik elérték a közel végső testmagasságot, a kezelés kezdetén meglévő testmagassághoz viszonyított átlagos változás +1,90 SDS (0,033 mg/ttkg/nap) és +2,19 SDS (0,067 mg/ttkg/nap) volt. Irodalmi adatok szerint a kezeletlen SGA-s, korai spontán növekedést nem mutató gyermekek késői növekedése 0,5 SDS. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A subcutan alkalmazott szomatropin biohasznosulása körülbelül 80% mind az egészséges egyénekben, mind a növekedésihormon-hiányban szenvedő betegeknél. A szomatropin 0,035 mg/kg subcutan dózisa 13-35 ng/ml tartományon belüli plazma csúcskoncentrációt eredményez (cmax), a tmax pedig 3-6 órás időintervallumban mozog. Elimináció A szomatropin átlagos terminális felezési ideje intravénás adagolást követően növekedésihormon-elégtelenségben szenvedő felnőtteknél körülbelül 0,4 óra. Subcutan alkalmazást követően 2-3 órás felezési idő érhető el. A megfigyelhető különbség valószínűleg a subcutan injekció beadásának helyéről való lassú felszívódás eredménye. Szubpopulációk A szomatropin abszolút biohasznosulása a subcutan alkalmazást követően férfiaknál és nőknél hasonlónak tűnik. Időskorú és gyermekgyógyászati betegeknél, különböző etnikumok, valamint vese-, máj-, vagy szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a szomatropin farmakokinetikájára vonatkozó adatok hiányosak, vagy nincsenek. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az általános toxicitásra, valamint a lokális toleranciára és a reprodukcióra vonatkozó toxicitási vizsgálatok során klinikailag releváns hatást nem figyeltek meg. A génmutációra és kromoszóma rendellenesség indukciójára vonatkozó in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatok negatív eredményt mutattak. Egy tartósan szomatropinnal, majd azt követően bleomicin hatóanyagú radiomimetikus gyógyszerrel kezelt betegekből vett lymphocytákkal végzett in vitro vizsgálatban fokozott kromószóma törékenységet figyeltek meg. A megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert. Egy másik vizsgálat során a hosszan tartó szomatropin-kezelésben részesült betegek lymphocytáiban a kromoszóma-abnormalitás fokozódását nem észlelték. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Genotropin kétféle kiszerelésben kerül forgalomba: (1) Kétrekeszes patron, amely csak az injekció beadására szolgáló eszközzel (Genotropin Pen) alkalmazható. (2) Kétrekeszes patron előretöltött injekciós tollban. Kétrekeszes patron A kétrekeszes patron csak az injekció beadására szolgáló eszközzel (Genotropin Pen) együtt alkalmazható. A patron egy kétrekeszes, I-es típusú üvegből készült henger, melynek egyik oldalát egy brómbutil zárókorong és egy rolnizott alumíniumkupak, másik oldalát pedig egy brómbutil gumidugattyú zárja. A két rekeszt brómbutil gumidugattyú választja el egymástól. Az injekció beadására szolgáló eszközök (Genotropin Pen) mindegyike színkóddal van ellátva, és a helyes dózis beadásához minden esetben a megegyező színű kóddal ellátott kétrekeszes patronnal együtt kell őket használni. Az 5,3 mg hatáserősségű patron hátsó részén világoskék jelzés található, és csak a világoskék színnel jelölt eszközzel (Genotropin Pen) együtt alkalmazható. Az 12 mg hatáserősségű patron hátsó részén lila jelzés található, és csak a lila színnel jelölt eszközzel (Genotropin Pen) együtt alkalmazható. A steril liofilizátum a patron injekciós tollba helyezésekor oldható. 1 darab 5,3 mg hatáserősségű patron egyadagos buborékcsomagolásban, 5 buborékcsomagolás dobozban. 1 darab 12 mg hatáserősségű patron egyadagos buborékcsomagolásban, 1 vagy 5 buborékcsomagolás dobozban. Kétrekeszes patron előretöltött injekciós tollban Az 5,3 mg hatáserősségű előretöltött injekciós tollon kék jelzés található. A 12 mg hatáserősségű előretöltött injekciós tollon lila jelzés található. 1 vagy 5 darab kétrekeszes patron előretöltött injekciós tollban. Előrecsomagolt injekciós tollak dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kétrekeszes patron az injekciós oldat elkészítésére és beadására tervezett eszközben: Genotropin Pen. A szomatropint és az oldószert tartalmazó kétrekeszes patront a Genotropin Pen-be kell helyezni. A liofilizált por és az oldószer az injektor elemeinek vagy az előretöltött injekciós toll részeinek összecsavarásakor keveredik. A por feloldását az eszköz óvatos, fel-le billentésével lehet elősegíteni. Erősen nem szabad felrázni, mert az a hatóanyag denaturálódását eredményezheti. Az elkészített oldat majdnem színtelen vagy enyhén opálos. Az elkészített oldatot a beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, és csak a tiszta, részecskéktől mentes oldat alkalmazható. A Genotropin elkészítésére és az elkészített Genotropin beadására vonatkozó részletes információkat lásd a Betegtájékoztató 3. pontjában, "A Genotropin injekció beadása" részben, valamint a Genotropin Pen-hez vagy az előretöltött injekciós tollra vonatkozó használati utasításban. A csomagolásban található steril injekciós tű a túlnyomás megszüntetésére és az injekció beadására szolgál. A tűt az oldat elkészítése előtt kell a Pen-re, illetve az előretöltött injekciós tollra illeszteni (lásd még a Betegtájékoztatót is). Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. Az üres előretöltött injekciós tollat nem szabad újratölteni, és a megfelelő módon kell megsemmisíteni. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Elkészítés előtt Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó, vagy a lejárati időn belül egy hónapig legfeljebb 25 °C-on tárolható. A fénytől való védelem érdekében a gyógyszert tartsa a dobozában. Elkészítés után Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a gyógyszert tartsa a dobozában. A feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Elkészített oldat Az elkészített oldat beadás előtti kémiai és fizikai stabilitása 2 °C-8 °C-on 28 napon át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítmény a feloldást követően 2°C-8°C-on 28 napig tárolható. Egyéb, a beadásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Kft. 1123 Budapest Alkotás utca 53. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-2050/01 GENOTROPIN 5,3 mg 5 db patron injekcióhoz OGYI-T-2050/02 GENOTROPIN 12 mg 1 db patron injekcióhoz OGYI-T-2050/03 GENOTROPIN 12 mg 5 db patron injekcióhoz OGYI-T-2050/04 GENOTROPIN 5,3 mg 1 db előretöltött injekciós toll OGYI-T-2050/05 GENOTROPIN 5,3 mg 5 db előretöltött injekciós toll OGYI-T-2050/06 GENOTROPIN 12 mg 1 db előretöltött injekciós toll OGYI-T-2050/07 GENOTROPIN 12 mg 5 db előretöltött injekciós toll 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA GENOTROPIN 5,3 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1993. február 5. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. július 9. GENOTROPIN 12 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:1996. november 5. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. július 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. május 7. 14 NNGYK/GYSZ/70827/2024 NNGYK/GYSZ/70828/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az állatkísérletes adatok nem elegendőek a terhességre, az embriofoetalis fejlődésre, a vajúdásra vagy a postnatalis növekedésre gyakorolt hatás megállapításához (lásd 5.3 pont). Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai vizsgálatok, ahol a terhesség alatt szomatropin-kezelést alkalmaztak. Ezért a szomatropin-tartalmú készítmények alkalmazása a terhesség alatt, illetve fogamzóképes, fogamzásgátló módszert nem alkalmazó nőknél nem ajánlott. Szoptatás Szoptató nőknél alkalmazott szomatropin-tartalmú készítményekkel klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Nem ismert, hogy a szomatropin kiválasztódik-e az anyatejbe, de az intakt fehérje felszívódása a csecsemő gyomor-bélrendszeréből igen valószínűtlen. Ezért a szomatropin-tartalmú készítmények szoptató nőknél való alkalmazása során óvatosság ajánlott. | 
