Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy törtfehér liofilizátum vagy por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Fabrazyme 35 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Egy injekciós üveg Fabrazyme 35 mg névleges mennyiségnek megfelelő béta-agalzidázt tartalmaz. 7,2 ml injekcióhoz való vízzel való feloldást követően egy-egy injekciós üveg Fabrazyme 5 mg/ml (35 mg/7 ml) béta-agalzidázt tartalmaz. Az így kapott oldatot tovább kell hígítani (lásd 6.6 pontot). Fabrazyme 5 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Egy injekciós üveg Fabrazyme 5 mg névleges mennyiségnek megfelelő béta-agalzidázt tartalmaz. 1,1 ml injekcióhoz való vízzel való feloldást követően egy-egy injekciós üveg Fabrazyme 5 mg/ml béta-agalzidázt tartalmaz. Az így kapott oldatot tovább kell hígítani (lásd 6.6 pontot). A béta-agalzidáz az emberi ?-galaktozidáz A rekombináns formája és rekombináns DNS technológiával állítják elő kínai hörcsög petesejtkultúrájának (CHO) a felhasználásával. A rekombináns forma aminosav-szekvenciája, valamint az azt kódoló nukleotidszekvencia azonos az ?-galaktozidáz A természetes formájával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit (E421) nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát (E339) dinátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát (E339) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Fabrazyme alkalmazása igazoltan Fabry-betegségben (?-galaktozidáz A-hiányban) szenvedő betegek hosszan tartó, enzimpótló kezelésére javallt. A Fabrazyme alkalmazása felnőttek, valamint 8 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők számára javallt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Fabrazyme alkalmazását Fabry-betegség vagy más örökletes anyagcsere-betegségek kezelésében jártas orvosnak kell felügyelnie. Adagolás A Fabrazyme ajánlott adagja testtömeg-kilogrammonként, kéthetente, egyszer 1 mg, vénás infúzió formájában beadva. A Fabrazyme-infúziót jól toleráló betegek esetében szóba jöhet az infúzió otthoni beadása is. A kezelőorvos általi kiértékelés és javaslat után kell meghozni a döntést, hogy a beteg a továbbiakban otthon kapja meg az infúziót. Ha a beteg az otthoni infúzió közben mellékhatást tapasztal, akkor azonnal le kell állítania az infúziót, és egészségügyi szakember segítségét kell kérnie. Ilyen esetben a további infúziókat lehetőleg egészségügyi intézményben kell megkapnia. Az infúziók otthoni beadása során változatlan dózist és adagolási sebességet kell alkalmazni, és egészségügyi szakember felügyelete nélkül nem szabad módosítani ezeket. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adagolás módosítására. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatosan nem történtek vizsgálatok. Idősek 65 évesnél idősebb betegek esetén a Fabrazyme biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nincsenek adatok, továbbá ezen betegcsoport esetén nincs ajánlott gyógyszeradagolási rend sem. Gyermekek és serdülők A Fabrazyme biztonságosságát és hatásosságát 0-7 éves gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat 5-7 éves gyermekek esetében. 0-4 éves gyermekek esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok. A 8-16 éves gyermekek és serdülők esetében nincs szükség az adagolás módosítására. A 30 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél az infúzió maximális sebessége 0,25 mg/perc (15 mg/óra) kell, hogy maradjon. Az alkalmazás módja A Fabrazyme-ot intravénás infúzióban (iv.) kell beadni. Az iv. infúzió kezdeti sebessége nem haladhatja meg a percenkénti 0,25 mg-ot (óránként 15 mg-ot). Infúzióval összefüggő reakciók megjelenése esetén az infúzió sebessége csökkenthető. Ha sikerült kellőképpen megbizonyosodni arról, hogy a beteg jól tűri a gyógyszert, az infúzió sebessége minden további beadáskor 0,05-0,083 mg/perc-es (3-5 mg/óra) lépésekben növelhető. Klasszikus betegpopulációnál végzett klinikai vizsgálatokban az infúzió sebességét fokozatosan növelték, hogy elérjék a minimális, 2 órás beadási időt. Ezt 8, 0,25 mg/perc (15 mg/óra) sebességű, kezdeti infúzió után érték el, melyek során nem jelentkeztek infúzióval összefüggő reakciók, nem volt szükség az infúzió sebességének módosítására és a beadás megszakítására sem. Az infúzió beadási idejét tovább lehetett csökkenteni 1,5 órára azoknál a betegeknél, akiknél az utolsó 10 infúzió során nem jelentkeztek új, infúzióval összefüggő reakciók, vagy az utolsó 5 infúzió során nem tapasztaltak súlyos nemkívánatos eseményeket. Minden egyes 0,083 mg/perc-es (~5 mg/óra) sebességnövelést 3, egymást követő infúzión át tartottak fenn úgy, hogy a következő sebességnövelés előtt infúzióval összefüggő reakciók nem jelentkeztek, nem volt szükség az infúzió sebességének módosítására és a beadás megszakítására sem. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Immunogenitás Mivel a béta-agalzidáz (r-h?GAL) egy rekombináns protein, a kis enzimaktivitású vagy enzimaktivitás nélküli betegeknél várható az IgG antitestek kifejlődése. A betegek többségénél általában az első Fabrazyme-infúzió utáni 3 hónapon belül béta-agalzidázzal szembeni IgG antitestek fejlődtek ki. A klinikai vizsgálatokban részt vevő szeropozitív betegek többségénél vagy csökkenő tendencia mutatkozott a titerben (az alapján, hogy a titer a csúcsmérés és az utolsó mérés között legalább negyedére csökkent) (a betegek 40%-ánál), vagy tolerálták (2 egymást követő radioimmunoprecipitációs (RIP) minta igazolta az antitestek hiányát) (a betegek 14%-a), vagy stabilitást mutattak (a betegek 35%-a). Infúzióval összefüggő reakciók Azok a betegek, akiknél antitestek jelentek meg az r-h?GAL-ra, nagyobb valószínűséggel tapasztalnak az infúzióval összefüggő túlérzékenységi reakciókat (IAR), amelyek az infúzió napján előforduló, bármilyen, ezzel kapcsolatos nemkívánatos eseményként kerülnek meghatározásra. Ezeket a betegeket a béta-agalzidáz újbóli adagolásakor körültekintéssel kell kezelni (lásd 4.8 pont). Az antitestállapotot rendszeresen ellenőrizni kell. A klinikai vizsgálatokban a betegek hatvanhét százaléka (67%) az infúzióval kapcsolatosan legalább egy reakciót tapasztalt (lásd a 4.8 pontot). Az IAR-ek gyakorisága idővel csökken. Azon betegek esetében, akik a klinikai vizsgálat során béta-agalzidázzal való kezelés folyamán enyhe vagy közepes fokú, az infúzióval összefüggő reakciót mutattak, folytatódott a terápia az infúzió beadási sebességének csökkentése (~0,15 mg/perc; 10 mg/óra) és/vagy antihisztaminokkal, paracetamollal, ibuprofénnel és/vagy kortikoszteroidokkal való előzetes kezelés után. Túlérzékenység Mint minden intravénás, proteintartalmú gyógyszer esetén, itt is előfordulhatnak allergiás jellegű túlérzékenységi reakciók. A betegek egy kis hányadánál olyan reakciók jelentkeztek, amelyek azonnali (I. típusú) túlérzékenységre utalnak. Ha súlyos allergiás vagy anafilaktikus jellegű reakciók lépnek föl, mérlegelni kell a Fabrazyme adásának azonnali felfüggesztését és a megfelelő kezelés elindítását. Vészhelyzet esetén a jelenleg érvényes, szabványos orvosi kezelési eljárásokat be kell tartani. Óvatos újrakezeléssel újból Fabrazyme-ot adagoltak mind a 6 betegnek, akiknél egy klinikai vizsgálatban IgE antitesteket mutattak ki, vagy a bőrteszt Fabrazyme-ra pozitívnak bizonyult. Ebben a vizsgálatban az újrakezelést kisebb dózissal és kisebb beadási sebességgel (a terápiás dózis 1/2-e az ajánlott infúziós sebesség 1/25-ével) kezdték. Ha a beteg már jól tűri a készítményt, a dózist meg lehet növelni, amíg eléri az 1 mg/kg-os terápiás dózist, továbbá a beteg toleranciájától függően az infúzió adagolását fokozatosan gyorsítani lehet. Előrehaladott vesebetegségben szenvedő betegek A Fabrazyme-kezelésnek a vesére kifejtett hatása korlátozott lehet előrehaladott vesebetegség esetén. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Fabrazyme a beadása napján kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mert szédülés, álmosság, vertigo és eszméletvesztés léphet fel (lásd a 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatok során legfeljebb 3 mg/testtömegkilogrammnak megfelelő dózist adtak. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat és in vitro metabolizmusvizsgálatokat nem végeztek. Metabolizmusa alapján kevéssé valószínű, hogy a béta-agalzidáz részt vesz citokróm P450 által közvetített gyógyszerkölcsönhatások kiváltásában. A Fabrazyme nem alkalmazható klorokinnal, amiodaronnal, benokinnel vagy gentamicinnel a gátolt intracelluláris ?-galaktozidáz A-aktivitás elvi kockázata miatt. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Mivel a béta-agalzidáz (r-h?GAL) egy rekombináns fehérje, IgG-antitestek kialakulása várható az olyan betegeknél, akiknél minimális vagy teljesen hiányzik a maradék enzimaktivitás. Azok a betegek, akiknek r-h?GAL-ellenes antitestjük van, nagyobb valószínűséggel tapasztalhatnak az infúzióval összefüggő túlérzékenységi reakciókat (IAR). Kisszámú betegnél azonnali (I-es típusú) túlérzékenységre utaló reakciókról számoltak be (lásd 4.4 pont). Nagyon gyakori mellékhatásként hidegrázás, láz, hidegérzet, hányinger, hányás, fejfájás és paraesthesia fordult elő. A betegek 67%-a észlelt legalább egy, infúzióval kapcsolatos reakciót. A forgalomba hozatalt követően anaphylaxiás reakciókról számoltak be. A mellékhatások táblázatos felsorolása Mellékhatásokról összesen 168 (154 férfi, 14 nő), legfeljebb 5 éven keresztül legalább egy Fabrazyme-infúzióval (kéthetente 1 mg/ttkg adag) kezelt beteg esetén számoltak be klinikai vizsgálatok során, ezekről szervrendszerenkénti osztályozás és gyakoriság (nagyon gyakori: ? 1/10, gyakori: ? 1/100 - ? 1/10, nem gyakori: ? 1/1000 - ? 1/100) szerint az alábbi táblázat ad összegzést. A kezelt betegek viszonylag kis számát figyelembe véve, egy mellékhatás egy betegnél való előfordulását a "nem gyakori" kategóriába sorolták. Az alábbi táblázat a "nem ismert" (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) gyakorisági kategóriában tartalmazza azokat a mellékhatásokat is, melyeket kizárólag a forgalomba hozatalt követő időszak alatt jelentettek. Súlyosság tekintetében a mellékhatások többnyire az enyhe fokútól a mérsékeltig terjedtek: Fabrazyme-kezelés esetén a mellékhatások előfordulása Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések nasopharyngitis rhinitis Immunrendszeri betegségek és tünetek anafilaktoid reakció Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, paraesthesia szédülés, aluszékonyság, hypoaesthesia, égő érzés, letargia, ájulás hyperaesthesia, tremor Szembetegségek és szemészeti tünetek --- fokozott könnyezés szemviszketés, hyperaemia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei --- tinnitus, szédülés fülduzzanat, fülfájdalom Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek --- tachycardia, palpitáció, bradycardia sinus bradycardia --- Érbetegségek és tünetek --- bőrpír, magas vérnyomás, sápadtság, alacsony vérnyomás, hőhullámok hideg végtagok --- Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek --- dyspnoe, orrdugulás, torokszorulás, köhögés, zihálás, súlyos dyspnoe bronchospasmus, gége- és garatfájdalom, rhinorrhoea, tachypnoe, felső légúti vérbőség hypoxia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, hányás hasi fájdalom, a has felső részét érintő fájdalom, hasi diszkomfortérzés, a gyomrot érintő diszkomfortérzés, orális hypoaesthesia, hasmenés dyspepsia, dysphagia --- Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei --- pruritus, urticaria, bőrkiütés, erythema, általános viszketés, angioneuroticus oedema, duzzadt arc, maculopapularis kiütés livedo reticularis, erythemás kiütés, viszkető kiütés, bőrelszíneződés, diszkomfortérzés a bőrön leukocytoclasticus vasculitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei --- végtagfájdalom, myalgia, hátfájdalom, izomspasmus, arthralgia, izomfeszesség, a mozgásszervek merevsége csontizomrendszeri fájdalom --- Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók hidegrázás, pyrexia, hidegérzet fáradtság, mellkasi diszkomfort, melegségérzés, perifériás oedema, fájdalom, asthenia, mellkasi fájdalom, arc-oedema, hyperthermia hidegérzet, melegségérzés, influenzaszerű betegség, fájdalom az infúzió helyén, reakció az infúzió helyén, thrombosis az infúzió helyén, rossz közérzet, oedema --- Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Csökkent oxigénszaturáció Jelen táblázatban az ?1% definíciója a 2 vagy több betegnél előforduló mellékhatás. A mellékhatások terminológiája a Gyógyszerszabályozási Tevékenységek Orvosi Szótárán (MedDRA) alapul. Kiválasztott mellékhatások leírása Infúzióval összefüggő reakciók Az infúzióval összefüggő reakciók leggyakrabban láz és hidegrázás formájában jelentkeztek. Egyéb tünetek: enyhe vagy közepesen súlyos dyspnoe, hypoxia (csökkent oxigénszaturáció) szorító érzés a torokban, mellkasi diszkomfort-érzés, bőrpír, pruritus, urticaria, arc-oedema, angioneuroticus oedema, rhinitis, hörgőgörcs, tachypnoe és/vagy zihálás, mérsékelt hypertensio, hypotensio, tachycardia, palpitációk, hastáji fájdalom, hányinger, hányás, infúzióhoz kapcsolódó fájdalom, mint végtagfájdalom, myalgia és fejfájás. A túlérzékenységi reakciók kezelése céljából az infúzió sebességének a mérséklésére, valamint nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek, antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adására került sor. A betegek hatvanhét százalékánál (67%-ánál) legalább egyszer előfordul infúzióval összefüggő reakció. Az említett reakciók gyakorisága idővel csökkent. Ezeknek a reakcióknak a legnagyobb része IgG antitestek létrejöttének és/vagy a komplementrendszer aktiválásának eredményeként jön létre. Korlátozott számú betegben IgE antitesteket mutattak ki (lásd a 4.4 pontot). Gyermekek és serdülők A klinikai vizsgálatokból származó korlátozott számú adat arra utal, hogy a Fabrazyme-kezelés biztonságossági profilja a kéthetente 0,5 mg/ttkg-mal vagy 4 hetente 1,0 mg/ttkg-mal kezelt, 5-7 éves gyermekgyógyászati betegek esetében hasonló a kéthetente 1,0 mg/ttkg-mal kezelt (7 évnél idősebb) betegekéhez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, enzimek. ATC kód: A16AB04. Fabry-betegség A Fabry-betegség egy örökletes, heterogén és több szervrendszert érintő progresszív betegség, amely férfiaknál és nőknél egyaránt előfordul. A betegséget az ?-galaktozidáz elégtelensége jellemzi. A csökkent vagy hiányzó ?-galaktozidáz-aktivitás a globotriaozil-ceramid (GL-3) és szolubilis formája a lizo-GL-3 plazmakoncentrációjának emelkedéséhez, valamint számos sejttípus lizoszómáiban a GL-3 felszaporodásához vezet, ideértve az endothelialis és a parenchymalis sejteket, ami a renalis, cardialis és a cerebrovascularis komplikációk következtében végül az életet veszélyeztető klinikai elváltozások kialakulásához vezet. Hatásmechanizmus Az enzimpótló terápia alkalmazása mögött az a megfontolás áll, hogy az enzimaktivitást olyan szintre kell hozni, amely elégséges a szervek szöveteiben felszaporodott szubsztrátum eltávolításához, és ezáltal megelőzi, stabilizálja vagy visszafordítja e szervek funkciójának progresszív hanyatlását, mielőtt visszafordíthatatlan károsodás lépne fel. Intravénás infúziót követően a béta-agalzidáz gyorsan kiürül a vérkeringésből, a vascularis endothelialis és parenchymalis sejtek lizoszómái veszik fel, feltehetőleg a mannóz-6-foszfát-, mannóz- és azialoglükoprotein-receptorok közvetítésével. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Fabrazyme hatásosságát és biztonságosságát két, gyermekgyógyászati betegeken végzett, egy dóziskereső, két kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, egy nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban férfi és női betegeknél, valamint a publikált tudományos szakirodalomban értékelték. A dóziskereső vizsgálatban kéthetenként egyszer adott 0,3, 1,0 és 3,0 mg/ttkg-os, valamint kétnaponként egyszer adott 1,0 és 3,0 mg/ttkg-os dózisok hatásait vizsgálták. Mindegyik adagolási fokozatnál a GL-3-szint csökkenését észlelték a vesében, szívben, bőrben és plazmában. A plazma-GL-3 dózisfüggő módon ürült, de a 0,3 mg/ttkg-os adagnál kevésbé volt egyenletes. Továbbá, az infúzióval összefüggő reakciók dózisfüggők voltak. Az első placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyet 58 (56 férfi és 2 nő), klasszikus fenotípusú Fabry-betegségben szenvedő betegnél végeztek, 20 heti kezelést követően a Fabrazyme hatásosnak mutatkozott a GL-3 kiürítésében a vese vascularis endotheliumából. Ez a clearance a Fabrazyme-mal kezelt betegek 69%-ánál (20/29) volt kimutatható, míg a placebóval kezelt betegek esetében egyszer sem (p < 0,001). Ezt az eredményt támasztotta alá továbbá az, hogy a GL-3 jelenléte statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent a vesében, a szívben, a bőrben együttesen, és ez volt megfigyelhető béta-agalzidázzal kezelt betegek egyes szerveiben is, szemben a placebóval kezelt betegekkel (p < 0,001). A GL-3 béta-agalzidáz-kezelés hatására történő tartós kiürülését a vese vascularis endotheliumából alátámasztotta továbbá a vizsgálat egy nyílt elrendezésű kiterjesztése is. Ezt a 6 hónap után kapott adatok szerint 49 betegből 47-nél (96%), míg a vizsgálat végén (5 évig tartó kezelés után) rendelkezésre álló adatok szerint 8 betegből 8-nál (100%) sikerült elérni. A GL-3-kiürülést számos sejttípusban elérték a vesében. A plazma GL-3-szintje a kezeléssel gyorsan normalizálódott és 5 éven keresztül normális maradt. A vesefunkció, amelyet a glomeruláris filtrációs rátával és szérumkreatininnel, valamint a proteinuria alapján mértek, a betegek többségénél stabil maradt. Mindemellett, néhány előrehaladott vesebetegségben szenvedő betegnél a Fabrazyme-kezelés csak kis hatást gyakorolt a vesefunkcióra. Bár célzott vizsgálatokat nem végeztek a neurológiai tünetekre gyakorolt hatás felmérésére, az adatok arra is utalnak, hogy az enzimpótló terápiának köszönhetően fájdalomenyhülés, illetve a betegek életminőségének javulása tapasztalható. Végeztek egy másik kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot is, 82 (72 férfi és 10 nő), klasszikus fenotípusú Fabry-betegségben szenvedő betegen, amelynek célja az volt, hogy meghatározzák, a Fabrazyme csökkenti-e a renális, cardialis és cerebrovascularis betegség vagy halál előfordulásának gyakoriságát. A klinikai események aránya lényegesen kisebb volt a Fabrazyme-mal kezelt betegek között a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva (53%-os kockázatcsökkenés az intent-to-treat populációban (p=0,0577); 61%-os kockázatcsökkenés a protokollpopulációban (p=0,0341)). Ezt az eredményt a renalis, cardialis és cerebrovascularis eseményekkel kapcsolatban egyaránt tapasztalták. Két nagy, megfigyeléses vizsgálatban követtek egy betegcsoportot (n=89-105), akiknél a Fabrazyme-ot vagy a szokásos dózisban alkalmazták (1,0 mg/ttkg kéthetente) vagy csökkentett dózisban alkalmazták (0,3-0,5 mg/ttkg Fabrazyme kéthetente), amelyről alfa-agalzidázra váltottak (0,2 mg/ttkg kéthetente), vagy pedig közvetlenül alfa-agalzidázra váltottak (0,2 mg/ttkg kéthetente). A valós körülményeken alapuló (real-world clinical setting) vizsgálatok megfigyeléses és többcentrumos elrendezése miatt, zavaró tényezők (például a betegek kiválasztása és kezelési csoportba sorolása, valamint a vizsgálóhelyeken elérhető paraméterek az idő előrehaladtával) befolyásolják az eredmények értelmezését. Mivel a Fabry-betegség ritka, a megfigyeléses vizsgálatok vizsgálati populációja átfedett és a betegek száma alacsony volt az egyes vizsgálatok kezelési csoportjaiban. Ezenkívül, a betegség súlyosabb formájában szenvedő legtöbb (főleg férfi) beteg a szokásos dózisban kapta a Fabrazyme-ot, míg a csökkentett dózist sokkal gyakrabban kapták a betegség kevésbé súlyos formájában szenvedő, valamint a női betegek. Ezért, a kezelési csoportok összehasonlításakor az adatokat körültekintéssel kell értelmezni. A szokásos Fabrazyme-dózist kapó csoportnál nem figyelték meg a szív-, a vese- vagy a neurológiai funkciók, illetve a Fabry-betegség tüneteinek jelentős változását. Ugyanígy, a csökkentett Fabrazymedózist kapó csoport betegeinél sem figyelték meg a szív- vagy a neurológiai funkciók jelentős változását, ugyanakkor a becsült glomeruláris filtrációs ráta (estimated glomerular filtration rate, eGFR) alapján vizsgált vesefunkciós paraméterek romlottak a kisebb dózist kapó betegeknél (p<0,05). Az eGFR évenkénti csökkenése mérséklődött a Fabrazyme szokásos dózisára visszaállított betegeknél. Ezek az eredmények összhangban vannak a Kanadai Fabry-betegség Regiszter (Canadian Fabry Disease Initiative Registry) 10 éves utánkövetési adataival. A megfigyeléses vizsgálatokban a Fabry-betegség tüneteinek (pl. gastrointestinalis fájdalom, hasmenés) fokozódását figyelték meg a csökkentett dózisú béta-agalzidázt kapó betegeknél. A forgalomba hozatalt követően is olyan betegekkel szereztek tapasztalatokat, akik kéthetente 1 mg/ttkg-os dózissal kezdték a Fabrazyme-kezelést, és később hosszabb időn keresztül kaptak csökkentett dózist. Ilyen betegek közül néhányan spontán beszámoltak a következő tünetek némelyikének erősebbé válásáról: fájdalom, paraesthesia, hasmenés, továbbá cardialis, központi idegrendszeri és renalis manifesztációk. Ezek az említett tünetek a Fabry-betegség természetes lefolyására emlékeztetnek. A Fabry-regiszter adatainak elemzése során, a klasszikus Fabry-betegség miatt kezelt azon férfi betegeknél, akiknél tartósan jelen voltak béta-agalzidázzal szembeni IgG antitestek, az első súlyos klinikai esemény 1000 személyévre vetített előfordulási aránya (95%-os konfidencia intervallum) 43,98 (18,99; 86,66) volt az alacsony; 48,60 (32,03; 70,70) a közepes; és 56,07 (30,65; 94,07) a magas csúcstitert mutató csoportban. A megfigyelt különbségek statisztikailag nem szignifikánsak. Gyermekek és serdülők Egy nyílt elrendezésű, gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálatban tizenhat Fabry-betegségben szenvedő (8-16 éves, 14 férfi, 2 nő) beteget egy évig kezeltek kéthetente adott 1,0 mg/ttkg-mal. Minden betegnél, akinél GL-3-felhalmozódást mutattak ki a vizsgálat megkezdésekor, sikerült elérni a GL-3 kiürülését a bőr superficialis vascularis endotheliumában. A két nőbetegnél csak csekély mértékű GL-3-felhalmozódást mutattak ki a superficialis vascularis endotheliumban a vizsgálat megkezdésekor, vagy azt egyáltalán nem mutatták ki, ami miatt a fenti következtetés kizárólag a férfi betegek esetében alkalmazható. Egy további, 5 éves, nyílt elrendezésű, gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálatba 31, 5 és 18 év közötti fiú/férfibeteget randomizáltak a főbb szerveket érintő klinikai tünetek megjelenése előtt, és két, kisebb dózisú béta-agalzidáz adagolási rend szerint kéthetente 0,5 mg/ttkg-mal vagy négyhetente 1,0 mg/ttkg-mal kezelték őket. Az eredmények hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A vizsgálatot adagemelés nélkül befejező 27 betegből 19-nél a kezelés során, a kezelés megkezdését követő valamennyi időpontban a GL-3 mennyisége a bőr superficialis vascularis endotheliumában nullára csökkent vagy nulla szinten maradt. Egy 6 betegből álló alcsoportban mind a vizsgálat megkezdésekor, mind 5 év után vesebiopsziát vettek: valamennyi betegnél a GL-3-felhalmozódás a vese capillaris endotheliumában nullára csökkent, de a podocytákban lévő GL-3-felhalmozódás tekintetében erősen változó hatásokat figyeltek meg, 3 betegnél csökkenéssel. Tíz (10) beteg felelt meg a protokoll szerinti adagemelés kritériumának, kettőnél (2) emelték az adagot az ajánlott, kéthetente adandó 1,0 mg/ttkg-ra. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A felnőttek esetében a béta-agalzidáz testtömeg-kilogrammonkénti 0,3 mg, 1 mg és 3 mg mennyiségű intravénás adását követően az AUC-értékek - a clearance csökkenése miatt - a dózisarányosnál nagyobb mértékben nőttek, ami a clearance szaturációjára utal. Az eliminációs felezési idő a dózistól függetlennek mutatkozott és 45-től 100 percig terjedt. A felnőttek esetében a béta-agalzidáz körülbelül 300 perces, testtömeg-kilogrammonkénti 1 mg mennyiségű, kéthetenkénti intravénás adását követően az átlagos Cmax-plazmakoncentráció 2000 és 3500 ng/ml között változott, ugyanakkor az AUCinf 370 és 780 µg·perc/ml közötti értékeket mutatott. A Vss 8,3-40,8 l között, a plazma-clearance 119-345 ml/perc, míg az átlagos eliminációs felezési idő 80 és 120 perc között változott. A béta-agalzidáz egy fehérje, metabolikus elbomlása pedig feltehetőleg peptidhidrolízis révén megy végbe. Következésképpen a májkárosodás klinikailag szignifikáns mértékben nem befolyásolja a bétaagalzidáz farmakokinetikáját. A béta-agalzidáz vesén keresztüli ürítése csak kisebb mértékben játszik szerepet a clearance-ben. Gyermekek és serdülők A Fabrazyme farmakokinetikai tulajdonságait két, gyermekgyógyászati betegeken végzett vizsgálatban is értékelték. Az egyik vizsgálatban 15, farmakokinetikai adatokkal rendelkező, 8,5-16 éves, 27,1-64,9 kg közötti testtömegű gyermeket kéthetente 1,0 mg/ttkg-mal kezeltek. A testtömeg nem befolyásolta a béta-agalzidáz ürülését ebben a populációban. A kiindulási időpontban mért CL (clearance=ürülés) percenként 77 ml, míg a Vss 2,6 l volt; a felezési idő 55 perc volt. Az IgG-szerokonverziót követően a CL percenként 35 ml-re csökkent, a Vss 5,4 literre emelkedett, míg a felezési idő 240 percre nőtt. A szerokonverziót követő változások nettó hatása az AUC- és Cmax-értékek alapján az expozíció 2-3-szorosára való növekedésében jelentkezett. Azoknál a betegeknél, akiknél a szerokonverziót követően az expozíció növekszik, váratlan biztonsági problémák nem fordultak elő. A másik vizsgálatban 30, farmakokinetikai adatokkal rendelkező 5-18 éves beteget két, kis dózist alkalmazó adagolási rend szerint - kéthetente 0,5 mg/ttkg-mal vagy négyhetente 1,0 mg/ttkg-mal - kezeltek. A kéthetente 0,5 mg/ttkg-mal kezelteknél az átlagos CL 4,6 ml/perc/ttkg, a Vss 0,27 l/ttkg, a felezési idő pedig 88 perc volt, míg a négyhetente 1,0 mg/ttkg-mal kezelteknél az átlagos CL 2,3 ml/perc/ttkg, a Vss 0,22 l/ttkg, a felezési idő pedig 107 perc volt. Az IgG-szerokonverziót követően a CL nem változott számottevően (+ 24% a kéthetente 0,5 mg/ttkg-mal kezelteknél, illetve +6% a négyhetente 1,0 mg/ttkg-mal kezelteknél), míg a Vss 1,8-szer volt magasabb a kéthetente 0,5 mg/ttkgmal kezelteknél, illetve 2,2-szer volt magasabb a négyhetente 1,0 mg/ttkg-mal kezelteknél, a nettó hatás a Cmax-értékek kismértékű csökkenése (legfeljebb -34% [kéthetente 0,5 mg/ttkg-mal kezeltek] illetve -11% [négyhetente 1,0 mg/ttkg-mal kezeltek]) és változatlan AUC-értékek mellett (-19% [kéthetente 0,5 mg/ttkg-mal kezeltek], illetve -6% [négyhetente 1,0 mg/ttkg-mal kezeltek]) jelentkezett. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, egyszeri adaggal végzett toxicitási, ismételt adagolású dózistoxicitási, és embrionalis/foetalis toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A fejlődés további szakaszaira vonatkozó vizsgálatokat nem végeztek. Genotoxikus és karcinogén hatás nem valószínű. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Fabrazyme 35 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A Fabrazyme 35 mg por átlátszó, I. típusú, 20 ml-es injekciós üvegben kerül forgalomba, amely szilikonos butildugóval, alumíniumkupakkal és műanyag, lepattintható védőkoronggal van lezárva. Kiszerelési egységek: dobozonként 1 db, 5 db vagy 10 db injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Fabrazyme 5 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A Fabrazyme 5 mg por átlátszó, I. típusú, 5 ml-es injekciós üvegben kerül forgalomba, amely szilikonos butildugóval, alumíniumkupakkal és műanyag, lepattintható védőkoronggal van lezárva. Kiszerelési egységek: dobozonként 1 db, 5 db vagy 10 db injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az infúziós oldat készítéséhez szánt port, injekcióhoz való vízzel kell feloldani, 0,9%-os, injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal kell hígítani, majd intravénás infúzió formájában kell alkalmazni. Aszeptikus eljárást kell alkalmazni. A feloldandó adagnak megfelelő injekciós üvegek számát az adott beteg testtömege alapján kell meghatározni, a szükséges injekciós üvegeket a hűtőszekrényből ki kell venni, majd meg kell várni, amíg hőmérsékletük eléri a szobahőmérsékletet (hozzávetőleg 30 perc). Minden egyes Fabrazyme injekciós üveget csak egyszer szabad felhasználni. Feloldás Fabrazyme 35 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A Fabrazyme 35 mg minden egyes injekciós üvegének tartalmát 7,2 ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani. Az injekcióhoz való vizet lassan, fokozatosan kell elegyíteni a porral és meg kell előzni az oldat habosodását. Ennek érdekében a vizet lassan kell az injekciós üveg belső falára csepegtetni, és nem közvetlenül a liofilizátumra. Az üvegek görgetését és megdöntését óvatosan kell végezni. Az injekciós üvegeket nem szabad megfordítani, forgatni vagy rázni! Fabrazyme 5 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A Fabrazyme 5 mg minden egyes injekciós üvegének tartalmát 1,1 ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani. Az injekcióhoz való vizet lassan, fokozatosan kell elegyíteni a porral és meg kell előzni az oldat habosodását. Ennek érdekében a vizet lassan kell az injekciós üveg belső falára csepegtetni, és nem közvetlenül a liofilizátumra. Az üvegek görgetését és megdöntését óvatosan kell végezni. Az injekciós üvegeket nem szabad megfordítani, forgatni vagy rázni! Az így elkészített, tiszta, színtelen oldat ml-enként 5 mg béta-agalzidázt tartalmaz. Az oldat pH-értéke körülbelül 7,0. A további hígítás előtt ellenőrizni kell, hogy az egyes injekciós üvegekben nem láthatók-e idegen részecskék, illetve nem színeződött-e el az oldat. Tilos olyan injekciós üveget használni, amelyben idegen anyag vagy elszíneződés látható. A feloldást követően ajánlatos az injekciós üvegek tartalmát azonnal hígítani annak elkerülésére, hogy idővel proteinrészecskék képződjenek. Hígítás Fabrazyme 35 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A beteg adagjához szükséges térfogatnyi feloldott Fabrazyme hozzáadása előtt ajánlatos az infúziós zsákból kivenni azonos térfogatnyi 0,9%-os, injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot. A levegő és a folyadék közötti érintkezési felület csökkentése érdekében az infúziós zsákban lévő levegőt el kell távolítani. Minden injekciós üvegből lassan kell kiszívni 7,0 ml elkészített oldatot (35 mg-nak felel meg) a beteg adagjához szükséges teljes térfogat eléréséig. Nem szabad szűrőtűt használni és kerülni kell a habosodást. Az elkészített oldatot lassan kell befecskendezni közvetlenül a 0,9%-os injekcióhoz való nátriumklorid oldatba (nem az esetlegesen megmaradt levegőtérbe), hogy a végleges koncentráció 0,05 és 0,7 mg/ml között legyen. A 0,9%-os nátrium-klorid infúziós oldat teljes térfogatát (amely 50 és 500 ml közötti lehet) egyénileg kell megállapítani. A 35 mg-nál kisebb dózisok esetében legalább 50 ml-t, a 35-70 mg-os dózisok esetében legalább 100 ml-t, a 70-100 mg-os dózisok esetében legalább 250 ml-t, míg a 100 mg-nál nagyobb dózisok esetében csak 500 ml-t kell használni. A hígított oldatot az infúziós zsák óvatos megfordításával vagy enyhe nyomkodásával kell felkeverni. Nem szabad rázni, illetve erőteljesen keverni az infúziós zacskó tartalmát! Fabrazyme 5 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A beteg adagjához szükséges térfogatnyi feloldott Fabrazyme hozzáadása előtt ajánlatos az infúziós zsákból kivenni azonos térfogatnyi 0,9%-os, injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot. A levegő és a folyadék közötti érintkezési felület csökkentése érdekében az infúziós zsákban lévő levegőt el kell távolítani. Minden injekciós üvegből lassan kell kiszívni 1,0 ml elkészített oldatot (5 mg-nak felel meg) a beteg adagjához szükséges teljes térfogat eléréséig. Nem szabad szűrőtűt használni és kerülni kell a habosodást. Az elkészített oldatot lassan kell befecskendezni közvetlenül a 0,9%-os injekcióhoz való nátriumklorid oldatba (nem az esetlegesen megmaradt levegőtérbe), hogy a végleges koncentráció 0,05 és 0,7 mg/ml között legyen. A 0,9%-os nátrium-klorid infúziós oldat teljes térfogatát (amely 50 és 500 ml között lehet) egyénileg kell megállapítani. A 35 mg-nál kisebb dózisok esetében legalább 50 ml-t, a 35-70 mg-os dózisok esetében legalább 100 ml-t, a 70-100 mg-os dózisok esetében legalább 250 ml-t, míg a 100 mg-nál nagyobb dózisok esetében csak 500 ml-t kell használni. A hígított oldatot az infúziós zsák óvatos megfordításával vagy enyhe nyomkodásával kell felkeverni. Nem szabad rázni, illetve erőteljesen keverni az infúziós zacskó tartalmát! Alkalmazás A hígított oldatot 0,2 µm átmérőjű, beépített, alacsony proteinmegkötő tulajdonságú szűrőn keresztül javasolt adagolni, hogy a béta-agalzidáz aktivitását nem csökkentő proteinrészecskék eltávozzanak. Az iv. infúzió kezdeti sebessége nem haladhatja meg a percenkénti 0,25 mg-ot (óránként 15 mg-ot). Infúzióval összefüggő reakciók megjelenése esetén az infúzió sebessége csökkenthető. Ha sikerült kellőképpen megbizonyosodni arról, hogy a beteg jól tűri a gyógyszert, az infúzió sebessége minden további beadáskor 0,05-0,083 mg/perc-es (3-5 mg/óra) lépésekben növelhető. Klasszikus betegpopulációnál végzett klinikai vizsgálatokban az infúzió sebességét fokozatosan növelték, hogy elérjék a minimális, 2 órás beadási időt. Ezt 8, 0,25 mg/perc (15 mg/óra) sebességű, kezdeti infúzió után érték el, melyek során nem jelentkeztek infúzióval összefüggő reakciók, nem volt szükség az infúzió sebességének módosítására és a beadás megszakítására sem. Az infúzió beadási idejét tovább lehetett csökkenteni 1,5 órára azoknál a betegeknél, akiknél az utolsó 10 infúziós során nem jelentkeztek új, infúzióval összefüggő reakciók, vagy az utolsó 5 infúzió során nem tapasztaltak súlyos nemkívánatos eseményeket. Minden egyes 0,083 mg/perc-es (~5 mg/óra) sebességnövelést 3, egymást követő infúzión át tartottak fenn úgy, hogy a következő sebességnövelés előtt infúzióval összefüggő reakciók nem jelentkeztek, nem volt szükség az infúzió sebességének módosítására és a beadás megszakítására sem. A 30 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél az infúzió maximális sebessége 0,25 mg/perc (15 mg/óra) kell, hogy maradjon. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Feloldott és hígított oldatok Mikrobiológiai okok miatt a készítményt haladéktalanul fel kell használni. Ha nem kerül sor a készítmény azonnali alkalmazására, akkor a felbontást követő és a használatot megelőző tárolási körülményekkel összefüggő felelősség kizárólag a készítmény felhasználóját terheli. Az elkészített oldat nem tárolható, hanem azonnal fel kell hígítani. A hígított oldatot 2 °C és 8 °C között legfeljebb 24 órán át lehet tárolni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam. Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/01/188/001 EU/1/01/188/002 EU/1/01/188/003 EU/1/01/188/004 EU/1/01/188/005 EU/1/01/188/006 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. augusztus 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. július 26. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincs megfelelő adat terhes nők béta-agalzidáz-kezelésével kapcsolatban. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat az embrionális/foetalis fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). A Fabrazyme-ot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás A béta-agalzidáz kiválasztódhat az anyatejbe. Mivel nem áll rendelkezésünkre olyan adat, amely megmutatja az anyatejjel a csecsemőbe jutó béta-agalzidáz hatását, a Fabrazyme-kezelés alatt a szoptatás nem javasolt. Termékenység A Fabrazyme-mal kapcsolatosan nem végeztek vizsgálatokat a gyógyszer fertilitásra gyakorolt esetleges káros hatásainak a megállapítására. | 
