Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz Narancsvörös steril liofilizátum. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Zavedos 5 mg por oldatos infúzióhoz 5,00 mg idarubicin-hidrokloridot tartalmaz injekciós üvegenként. Zavedos 10 mg por oldatos infúzióhoz 10,0 mg idarubicin-hidrokloridot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása laktóz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az idarubicin-hidroklorid antimitotikus és citotoxikus hatású, egyéb citotoxikus szerekkel kombinálva alkalmazzák kemoterápiás kezeléseknél (lásd 4.2 pont). Intravénás alkalmazása a következő daganatos megbetegedéseknél javallott: Felnőttek * Akut, nem lymphoid leukaemia (ANLL/AML) remissziójának indukciójára elsővonalbeli kezelésként, vagy a remisszió indukciójára relapsusban, illetve refrakter stádiumban lévő betegeknél. * Akut lymphoid leukaemiában (ALL), annak második vonalbeli kezelésére. * Kombinált kemoterápiás kezelésnél egyéb citotoxikus, daganatgátló szerek mellé kiegészítésül. Gyermekek * Akut myeloid leukaemia (AML - akut, nem lymphoid leukaemia - ANLL) remissziójának indukciójára citarabinnal kombinálva, első vonalbeli kezelésként. * Akut lymphoid leukaemiában (ALL), annak második vonalbeli kezelésére. * Kombinált kemoterápiás kezelésnél egyéb citotoxikus, daganatgátló szerek mellé kiegészítésül. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Parenterális alkalmazás: kizárólag intravénás infúzióban. A dózist általában a testfelületre számítva mg/m2-ben adják meg. A parenterális idarubicin-hidroklorid kombinációban is alkalmazható egyéb tumorellenes szerekkel. Adagolás Felnőttek * ANLL/AML kezelése: Felnőtteknek 12 mg/testfelület m2, naponta, 3 napon át, citarabinnal kombinálva vagy 8 mg/testfelület m2, naponta, 5 napon át, mono- vagy kombinációs terápiában. * ALL kezelése: Felnőttkori ALL-ben a javasolt egyszeri intravénás dózis naponta 12 mg/testfelület m2, 3 napon át. Gyermekek * AML-ben szenvedő gyermekeknek a citarabinnal kombinálva adott idarubicin-hidroklorid javasolt dózistartománya naponta 10-12 mg/testfelület m2 intravénásan, 3 napon át. * ALL-ben szenvedő gyermekeknél a javasolt egyszeri intravénás dózis naponta 10 mg/testfelület m2, 3 napon át. Megjegyzés: Ezek általános irányelvek. A pontos adagolást lásd az egyes protokollokban. Az alkalmazás módja Az oldat alkalmazása: Az elkészített oldat kizárólag intravénásan alkalmazható: a por feloldása után kapott oldatot izotóniás (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldathoz vagy 5%-os glükóz infúziós oldathoz csatolt szerelékbe kell fecskendezni. Ily módon a Zavedos infúzió a folyamatosan csepegő infúziós oldattal 5-10 perc alatt adható be. Direkt bólus injekció nem javasolt az extravasatio kockázata miatt, ami még akkor is fennáll, ha az injekciós tűn keresztül vér szívható vissza. A javasolt dózistartományok alkalmazása esetén mindig figyelembe kell venni a beteg hematológiai állapotát, valamint kombinált terápia esetén az egyéb citotoxikus szerek dózisát. Dózismódosítás A készítmény alkalmazása máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: Mivel kevés adat áll rendelkezésre a készítmény alkalmazására vonatkozóan máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, specifikus adagolási javallat nincs, de a dózisok csökkentése megfontolandó azoknál a betegeknél, akiknek szérum-bilirubinszintje és/vagy szérum-kreatininszintje magasabb mint 2 mg/dl (lásd 4.4 pont). Az idarubicin-hidroklorid nem adható súlyos máj- és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Egyéb antraciklinekkel vagy antracéndionokkal szembeni túlérzékenység. * Súlyos májkárosodás. * Súlyos vesekárosodás. * Súlyos cardiomyopathia. * Közelmúltban lezajlott myocardialis infarktus. * Súlyos arrhythmiák. * Tartós myelosuppressio. * Korábbi kezelés az idarubicin és/vagy antraciklinek és antracéndionok maximális kumulatív dózisával (lásd 4.4 pont). * Terhességben történő alkalmazás kizárólag az előny/kockázat mérlegelését követően (lásd 4.6 pont). * A szoptatást a gyógyszeres terápia alatt abba kell hagyni (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános Az idarubicin-hidroklorid kizárólag a citotoxikus kemoterápiában jártas szakorvos felügyeletével alkalmazható. Ezáltal biztosítható, hogy a betegség és/vagy a kezelés súlyos szövődményeinek (pl. haemorrhagia, különösen súlyos fertőzések) azonnali és hatékony kezelése kivitelezhető. A kezelés megkezdése előtt alapos hematológiai és kardiológiai kivizsgálás szükséges. Ki kell zárni az esetleges szisztémás fertőzéseket, illetve gondoskodni kell azok, valamint az esetleges súlyos vérzéses állapotok gyors és hatékony kezeléséről. A kezelés megkezdése előtt a betegnek az előzetes citotoxikus kezelés által okozott akut toxicitásból (mint stomatitis, neutropenia, thrombocytopenia, és generalizált fertőzések) fel kell épülnie. Szívműködés Az antraciklin-kezelés kockázata a kardiotoxiciás, ami korai (azaz akut) és késői (azaz késleltetett) tünetek formájában jelentkezhet. Korai (akut) tünetek: Az idarubicin-hidroklorid akut kardiotoxicitása főként sinus tachycardiaként és/vagy EKG-eltérésként (pl. nem specifikus ST-T-hullám-változásként) jelentkezik. Tachyarrhythmiákat (beleértve a korai kamrai kontrakciókat és kamrai tachycardiát), bradycardiát, AV-blokkot és Tawara-szár- (bundle branch) blokkot is jelentettek. Ezek az események általában nem jelzik előre a késői kardiotoxicitás kialakulását, ritkán jelentősek klinikailag, és általában ritkán teszik szükségessé az idarubicin-hidroklorid-kezelés megszakítását. Késői (késleltetett) tünetek: A késleltetett kardiotoxicitás általában a terápia későbbi szakaszában vagy a kezelés abbahagyása után 2-3 hónappal alakul ki, de késői esetekről is beszámoltak (akár több hónappal-évvel a kezelés befejeztét követően is). A késői cardiomyopathia a bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) csökkenésében és/vagy pangásos szívelégtelenség tüneteiben (pl. dyspnoe, tüdőödéma, perifériás oedema, szív- és májmegnagyobbodás, oliguria, ascites, mellkasi folyadékgyülem, galoppritmus) manifesztálódik. Szubakut hatásokat, pl. pericarditist/myocarditist szintén jelentettek. Az életveszélyes szívelégtelenség az antraciklin által indukált cardiomyopathia legsúlyosabb formája, és a gyógyszer legfontosabb dózislimitáló toxicitását reprezentálja. Kumulatív maximális dózisokat intravénás (iv.) vagy per os alkalmazott idarubicin-hidrokloridnál nem állapítottak meg, azonban a 150-290 mg/m2 összdózisú iv. idarubicin-hidroklorid-kezelésben részesülő betegek 5%-nál jeleztek cardiomyopathiát. A legfeljebb 400 mg/m2 kumulatív dózisú per os idarubicin-hidrokloriddal kezelt betegeknél a rendelkezésre álló adatok a kardiotoxicitás kis valószínűségére utalnak. Az idarubicin-hidroklorid-kezelés előtt a beteg szívfunkcióját meg kell határozni, és a szívfunkciót ellenőrizni kell a kezelés során is a felmerülő súlyos szívkárosodások kockázatának minimalizálása céljából. A kockázat csökkenthető az LVEF rendszeres ellenőrzésével a terápia során és az idarubicin-hidroklorid-kezelés megszakításával a funkciócsökkenés első jelére. A szívfunkció ismételt értékelésére (LVEF értékelés) szolgáló kvantitatív módszerek közé tartozik a MUGA (Multiple Uptake Gated Acquisition, nukleáris medicinális vizsgálat a kamrafunkció meghatározására) és az echocardiographiás vizsgálat. A terápia kezdetén EKG-val és/vagy MUGA-scan-nel, vagy echocardiographiás vizsgálattal történő kardiológiai kivizsgálás javasolt, különösen a fokozott kardiotoxicitási rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél. Az LVEF MUGA vagy echocardiographiás vizsgálattal történő meghatározását meg kell ismételni, különösen nagyobb kumulatív dózisok esetében. A kamrafunkció meghatározásához használt vizsgálómódszert konzisztensen kell alkalmazni az utánkövetés során. A kardiotoxicitás kockázati tényezői közt szerepel az aktív és a látens kardiovaszkuláris betegség, a mediastinum/perdicardium területét érintő egyidejű vagy korábbi radioterápia, korábbi kezelés antraciklinekkel vagy antracéndion-származékokkal, a szív kontraktilitását csökkentő vagy kardiotoxikus gyógyszerekkel (pl. trasztuzumab) történő egyidejű gyógyszeres kezelés. Az antraciklinek, köztük az idarubicin-hidroklorid nem alkalmazható egyidejűleg egyéb kardiotoxikus gyógyszerekkel, kivéve ha a beteg szívfunkcióját gondosan ellenőrzik (lásd 4.5 pont). Egyéb kardiotoxikus gyógyszerekkel, különösen a hosszú felezési idejű gyógyszerekkel, mint például a trasztuzumabbal történő kezelést követően az antraciklin-kezelésben részesülő betegek szintén fokozott kockázatnak vannak kitéve a kardiotoxicitás kialakulásának tekintetében. A trasztuzumab jelentett felezési ideje változó. A trasztuzumab további 7 hónapon át a keringésben maradhat. Ezért a kezelőorvosnak, amennyiben lehetséges, a trasztuzumab-kezelés abbahagyását követően legalább 7 hónapig kerülni kell az antraciklin alkalmazását. Ha ez nem lehetséges, a beteg szívműködését gondosan ellenőrizni kell. A szívfunkció szoros monitorozása elengedhetetlen nagy kumulatív dózist kapó vagy kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél. Az idarubicin-függő kardiotoxicitás azonban kisebb kumulatív dózisoknál és a kockázati tényezők jelenlététől függetlenül is felléphet. Csecsemőknél és gyermekeknél úgy tűnik, nagyobb a fogékonyság az antraciklin által indukált kardiotoxicitásra, ezért a szívműködés időszakos vizsgálatát hosszú távon el kell végezni. Az idarubicin-hidroklorid és egyéb antraciklinek vagy antracéndionok toxicitása összeadódhat. Hematológiai toxicitás Az idarubicin-hidroklorid potenciálisan csontvelő-károsító. A terápiás dózis alkalmazása mellett is minden betegnél kialakul a súlyos myelosuppressio. A terápia minden ciklusa előtt és közben értékelni kell a hematológiai statust, beleértve a minőségi vérképet (a fehérvérsejtszám minőségi összetételét) is. Dózisfüggő reverzibilis leukopenia és/vagy granulocytopenia (neutropenia) az idarubicin hematológiai toxicitásának fő manifesztációja, és a gyógyszer leggyakoribb akut dózislimitáló toxicitása. A leukopenia és neutropenia általában súlyos, emellett thrombocytopenia és anaemia is előfordulhat. A neutrophil- és thrombocytaszám nadírja általában a gyógyszer alkalmazását követő 10-14. napon alakul ki, azonban a sejtszám általában a 3. héten normalizálódik. A súlyos myelosuppressio időszaka alatt bekövetkező fertőzések és/vagy vérzések által okozott halálesetekről számoltak be. A súlyos myelosuppressio klinikai tünetei lehetnek az alábbiak: láz, fertőzések, szepszis/szeptikémia, szeptikus sokk, vérzés, szöveti hypoxia vagy halál. Lázas neutropenia fellépése esetén iv. antibiotikus kezelés javasolt. Másodlagos leukaemia Preleukaemiás fázissal vagy anélkül jelentkező másodlagos leukaemiát jelentettek antraciklinekkel, köztük idarubicin-hidrokloriddal kezelt betegeknél. A másodlagos leukaemia sokkal gyakoribb, ha a gyógyszereket DNS-károsító antineoplasztikus szerekkel kombinálják, ha a beteg előzetesen erélyes citotoxikus kezelésben részesült, vagy ha az antraciklinek dózisait emelték. Ezen leukaemiák látenciaideje 1-3 év is lehet. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Az idarubicin-hidroklorid emetogén. A mucositis (többnyire stomatitis, kevésbé gyakran oesophagitis) rendszerint kevéssel a gyógyszer beadását követően jelentkezik, és súlyos esetben néhány nap alatt a nyálkahártya kifekélyesedéséhez vezethet. A legtöbb beteg esetében azonban ez a mellékhatás a terápia harmadik hetére megszűnik. Esetenként súlyos emésztőrendszeri események (mint perforáció, vérzés) előfordulását figyelték meg per os idarubicin-hidroklorid-kezelésben részesülő olyan betegek esetében, akik akut leukaemiában szenvedtek, vagy egyéb patológiás eltérés szerepelt a kórtörténetükben, illetve olyan gyógyszeres terápiában részesültek, amelyről ismert, hogy emésztőrendszeri szövődményeket okoz. Olyan aktív emésztőrendszeri betegségben szenvedő betegek esetében, akiknél fokozott a vérzés és/vagy a perforáció veszélye, a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a per os idarubicin-hidroklorid-kezelés várható előnyét annak kockázatával szemben. Máj- és/vagy vesekárosodás Tekintettel arra, hogy máj- és/vagy vesekárosodás hatással lehet az idarubicin-hidroklorid diszpozíciójára, a máj- és vesefunkciókat a hagyományos klinikai laboratóriumi vizsgálatok segítségével (indikátorként a szérum-bilirubinszintet és szérum-kreatininszintet használva) a kezelést megelőzően valamint a kezelés alatt ellenőrizni kell. Számos III. fázisú klinikai vizsgálat során az idarubicin-kezelés ellenjavallt volt, amennyiben a szérum-bilirubinszint és/vagy szérum-kreatininszintek meghaladták a 2,0 mg/dl értéket. Egyéb antraciklinek esetében, amennyiben a szérum-bilirubinszint 1,2 és 2,0 mg/dl között van, általában 50%-os dóziscsökkentést alkalmaznak (lásd 4.2 pont). Az infúzió bekötésének helyén fellépő reakciók Az infúzió kis vénába, illetve ismételten ugyanabba a vénába történő bekötése esetén fennáll a véna szklerózisának veszélye. Ha pontosan követjük az alkalmazás javasolt menetét, minimalizálható a phlebitis/thrombophlebitis kockázata az infúzió bekötésének helyén (lásd 4.2 pont). Extravasatio Az idarubicin-hidroklorid intravénás infúzióként történő alkalmazásakor kialakuló extravasatio helyi fájdalmat, súlyos szöveti léziókat (hólyagképződés, súlyos cellulitis) és szövetelhalást okozhat. Az idarubicin-hidroklorid intravénás adagolása során az extravasatióra utaló jelek vagy tünetek esetén a gyógyszerinfúzió adását azonnal le kell állítani. Extravasatio esetén dexrazoxánt lehet alkalmazni a szöveti sérülések elkerülése érdekében. Tumorlízis-szindróma Az idarubicin-hidroklorid hyperuricaemiát okozhat, a megnövekedett purinkatabolizmus következményeként, ami kísérőjelensége a hatóanyag által indukált gyors tumorsejt-szétesésnek ("tumorlízis-szindróma"). A kezdő terápiát követően ellenőrizni kell a vér húgysav-, kálium-, kalcium-, foszfát- és kreatininszintjét. A hidratáció, a vizelet lúgosítása, valamint a hyperuricaemia megelőzése céljából alkalmazott allopurinol-profilaxis jelentősen csökkentheti a tumorlízis-szindróma lehetséges szövődményeit. Immunszupresszív hatások/fokozott fogékonyság a fertőzésekre Kemoterápiás szerek, így az idarubicin-hidroklorid miatt immunkomprimált állapotban lévő betegeknél élő, vagy élő attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása súlyos vagy halálos kimenetelű fertőzéseket eredményezhet. Idarubicin-hidrokloridot kapó betegeknél az élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltást kerülni kell. Elölt vagy inaktivált kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása lehetséges, ugyanakkor az ezekre adott válasz csökkenhet. Reproduktív rendszer Az idarubicin genotoxicitást okozhat. Az idarubicin-hidrokloriddal kezelt férfiaknak és nőknek javasolni kell, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert a kezelés során, és még egy adott ideig utána is. Az idarubicin-hidrokloriddal kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy, a terápia által okozott irreverzibilis infertilitás lehetősége miatt - ha indokolt és elérhető -, kérjenek tanácsot spermakonzerválásról (lásd 4.6 pont). A terápia befejezése után gyermekvállalást tervező betegeknek javasolni kell, hogy előbb beszéljenek egy megfelelő szakemberrel. Egyéb Egyéb citotoxikus szerekhez hasonlóan thrombophlebitis és thromboemboliás tünetek - beleértve a tüdőembóliát is - előfordulását jelentették az idarubicin-hidroklorid alkalmazásával összefüggésben. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy a készítmény a vizelet vörösre színeződését eredményezheti a kezelést követő 1-2 napban. A Zavedos por oldatos infúzióhoz laktózt tartalmaz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az idarubicin-hidroklorid hatásait a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre szisztematikusan nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Az idarubicin-hidroklorid nagyon nagy dózisai várhatóan 24 órán belül akut myocardialis toxicitást és 1-2 héten belül súlyos myelosuppressiót okozhatnak. Késői szívelégtelenséget figyeltek meg az antraciklinekkel kapcsolatban néhány hónappal a túladagolást követően. A beteget a túladagolást követően legalább 6 hónapig megfigyelés alatt kell tartani, a szívkárosodás jeleinek észlelésekor a hagyományos kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az idarubicin-hidroklorid erősen myelosuppressiv hatású, ezért olyan kemoterápiás kezelésekkel kombinálva, amelyek hasonló aktivitással rendelkező anyagokat tartalmaznak, additív myelosuppressiv hatás megjelenésével kell számolni, valamint egyéb additív toxikus hatásokkal, különös tekintettel a gyomor-bélrendszeri hatásokra (lásd 4.4 pont). Az idarubicin-hidroklorid egyéb potenciálisan kardiotoxikus kemoterápiás gyógyszerekkel, valamint a szívműködésre ható egyéb készítményekkel (pl. kalciumcsatorna-blokkolókkal) történő együttes alkalmazása a terápia alatt a cardialis funkciók folyamatos ellenőrzését igényli. Az idarubicin-hidroklorid gyógyszerkombinációban körültekintően alkalmazandó májenzim-induktorokkal, -inhibitorokkal, illetve hepatotoxikus hatású készítményekkel. A máj- vagy vesefunkciók változását indukáló egyidejűleg alkalmazott terápia befolyásolhatja az idarubicin-hidroklorid metabolizmusát, farmakokinetikáját, terápiás hatékonyságát és/vagy toxicitását (lásd 4.4 pont). Additív myelosuppressiv hatás jelentkezhet az egyidejűleg alkalmazott vagy az idarubicin-hidroklorid-kezelést megelőző 2-3 héten belül alkalmazott sugárkezelés hatására is. Együttadása nem javasolt: Élő, legyengített kórokozót tartalmazó vakcinák: Halálos kimenetelű szisztémás betegség kockázata áll fenn. A kockázat fokozott azoknál a betegeknél, akik már immunszupresszáltak fennálló alapbetegségük miatt. Elölt kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazása javasolt, ahol lehetséges (poliomyelitis). Daganatellenes kemoterápia és orális antikoagulánsok együttes alkalmazása esetén az INR-érték (International Normalised Ratio) gyakoribb ellenőrzése javasolt, mivel a kölcsönhatás kockázata nem zárható ki. Ciklosporin A: együttadása a ciklosporin A-val, mint egyedüli kemoszenzitizáló hatású gyógyszerrel, jelentősen megnövelte az akut leukaemia miatt kezelés alatt álló betegeknél az idarubicin AUC-értékét (1,78-szoros növekedés) és az idarubicinol AUC-értékét (2,46-szoros növededés). E kölcsönhatás klinikai jelentősége nem ismert. Néhány beteg esetében dózismódosítás válhat szükségessé. 6.2 Inkompatibilitások A Zavedos infúzió bázikus pH-jú oldatokkal a hatóanyag bomlása miatt, heparinnal és egyéb gyógyszerekkel a csapadékképződés miatt nem elegyíthető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az idarubicin-hidrokloriddal történt kezelések alatt megfigyelt és jelentett mellékhatások gyakoriság szerinti összefoglalása az alábbi kategóriák szerint: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori fertőzések Nem gyakori sepsis, septicaemia Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és a polipokat is) Nem gyakori másodlagos leukaemia (akut myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindróma) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori anaemia, súlyos leukopenia és neutropenia, thrombocytopenia Nem ismert pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka anaphylaxia Endokrin betegségek és tünetek Nagyon gyakori anorexia Nem gyakori dehydratio Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori hyperuricaemia Nem ismert tumorlízis-szindróma Idegrendszeri betegségek és tünetek Ritka cerebralis haemorrhagia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori bradycardia, sinus tachycardia, tachyarrhythmia, a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) tünetmentes csökkenése, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia** Nem gyakori EKG-eltérések*, myocardialis infarktus Nagyon ritka pericarditis, myocarditis, atrioventricularis és Tawara-szár-blokk Érbetegségek és tünetek Gyakori haemorrhagia, lokális phlebitis, thrombophlebitis Nem gyakori sokk Nagyon ritka thromboembolia, kipirulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hányinger, hányás, mucositis/stomatitis, hasmenés, hasüregi fájdalom vagy égő érzés Gyakori gastrointestinalis vérzés, hasi fájdalom Nem gyakori oesophagitis, colitis† Nagyon ritka gyomoreróziók vagy fekélyek Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori májenzimek szintjének és a bilirubin szintjének emelkedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori alopecia Gyakori kiütés/viszketés, besugárzásnak kitett bőrfelület túlérzékenysége‡ Nem gyakori bőr- és köröm-hiperpigmentáció, urticaria, cellulitis§, szövetnekrózis Nagyon ritka acralis erythema Nem ismert lokális reakciók Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nagyon gyakori a kezelést követően a vizelet 1-2 napig tartó vörösre színeződése Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori láz, fejfájás, hidegrázás * Nem specifikus ST-szakasz-változások. **A társuló jeleket és tüneteket lásd 4.4 pontban. † Beleértve a súlyos enterocolitist/perforációval járó neutropeniás enterocolitist is. ‡ Ún. "radiation recall reaction" § Ez a betegség súlyos formában is előfordulhat. Vérképzőszervi rendszer A kifejezett myelosupressio az idarubicin-hidroklorid-kezelés legsúlyosabb mellékhatása, azonban ez nélkülözhetetlen a leukaemiás sejtek eradikációjához (lásd 4.4 pont). A leukocyta- és thrombocytaszám általában az idarubicin-hidroklorid alkalmazását követő 10-14. napon éri el a mélypontot. A sejtszámok általában a 3. héten elérik a normál értékeket. A súlyos myelosuppressio fázisa során beszámoltak fertőzések és/vagy vérzések miatt bekövetkezett halálesetekről. A myelosuppressio klinikai következményei lehetnek: láz, fertőzések, sepsis, septikus sokk, haemorrhagia és szöveti hypoxia, melyek halálhoz is vezethetnek. Ha lázas neutropenia jelentkezik, iv. antibiotikus kezelés javasolt. Cardiotoxicitás Az életet veszélyeztető pangásos szívelégtelenség a cardiomyopathia legsúlyosabb formája, és a gyógyszer dózislimitáló toxicitását képviseli (lásd 4.4 pont). Egyes mellékhatások leírása Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Stomatitis és súlyosabb esetekben nyálkahártyafekély, hányás és hasmenés okozta dehydratio, vastagbél-perforáció veszélye, stb. Az infúzió bekötésének helyén fellépő reakciók A phlebitis/thrombophlebitis kockázata és a megelőzést elősegítő intézkedések a 4.2 pontban; a véletlen paravénás beszűrődés fájdalmat, súlyos cellulitist és szövetnekrózist eredményezhet. Egyéb mellékhatások: hyperuricaemia A hidratáció, a vizelet lúgosítása, valamint a megelőzés céljából alkalmazott allopurinol-profilaxis csökkentheti a tumorlízis-szindróma lehetséges szövődményeit. Gyermekek A mellékhatások hasonlóak a felnőtteknél tapasztaltakhoz, kivéve azt, hogy a gyermekek hajlamosabbak az antraciklin által indukált cardiotoxicitásra. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antraciklinek és rokon vegyületek, ATC kód: L01DB06 Az idarubicin antimitotikus, citotoxikus hatású antraciklin-glikozid, a daunorubicin DNS-interkaláló analógja. Az idarubicin a nukleinsav-szintézist gátolja a DNS-szálak közötti interkalációval és a topoizomeráz II aktiválásával. Az antraciklin-váz 4-es pozíciójában lévő metoxi-csoport miatt erősen lipofil tulajdonságú, ami a hatóanyag emelkedett intracelluláris felvételét eredményezi a doxorubicinhoz és a daunorubicinhoz képest. Az idarubicin nagyobb hatásfokú rágcsálók leukaemiájának és lymphomájának akár iv., akár per os kezelése esetén, mint a daunorubicin. Antraciklin-rezisztens emberi és patkánysejteken in vitro az idarubicin kisebb mértékű keresztrezisztenciát mutatott a doxorubicinhez és a daunorubicinhez képest. Állatokkal végzett kardiotoxicitási vizsgálatok szerint az idarubicin terápiás indexe jobb, mint a már említett két másik antraciklin-származéké. Fő metabolitja, az idarubicinol is tumorellenes aktivitású, de kevésbé kardiotoxikus, mint az idarubicin. Az idarubicin egyéb antraciklinekhez hasonlóan mutagén, teratogén és potenciálisan karcinogén hatású. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Intravénás adagolást követően az idarubicin-hidroklorid plazmafelezési ideje 11-25 óra, és szinte teljes mértékben átalakul aktív metabolittá, idarubicinollá, amelynek eliminációja lassúbb, plazmafelezési ideje 41-69 óra. Az idarubicin-hidroklorid elsősorban az epén keresztül választódik ki, főként idarubicinol formájában. Leukaemiás betegek magvas vér- és csontvelősejtjeiben mért gyógyszerkoncentráció-értékeket vizsgáló tanulmányok alapján kimutatható, hogy az idarubicin-hidroklorid iv. beadás után néhány perccel a sejtekben eléri a csúcskoncentrációt. Az idarubicin-hidroklorid és idarubicinol koncentrációja a magvas vér- és csontvelősejtekben több mint 100-szorosa a plazmakoncentrációnak. Az idarubicin-hidroklorid a plazmából és a sejtekből kb. 15 óra felezési idővel eliminálódik; míg az idarubicinol sejtfelezési idejét 72 órának találták. Különleges betegcsoportok Máj- és vesekárosodás Az idarubicin-hidroklorid farmakokinetikáját máj- és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem értékelték teljességgel. Közepes vagy súlyos fokú májkárosodás esetén az idarubicin-hidroklorid metabolizmusa károsodhat, ami magasabb szisztémás gyógyszerszint kialakulásához vezethet. Vesekárosodás szintén befolyásolhatja az idarubicin-hidroklorid farmakokinetikáját. Ezért fontolóra kell venni a dózis csökkentését máj- és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont) és az idarubicin-hidroklorid alkalmazása ellenjavallt máj- és/vagy veseelégtelenség fennállása esetén. Gyermekek Egy farmakokinetikai vizsgálatban, amelyben 7 gyermek kapott intravénás idarubicint 15 és 40 mg/m2 közötti dózisban, 3 napon keresztül, az idarubicin felezési idejének medián értéke 8,5 óra volt (tartomány: 3,6-26,4 óra). Az aktív metabolit, az idarubicinol a kezelés 3 napja során felhalmozódott, és medián 43,7 órás felezési időt mutatott (tartomány: 28,7-131 óra). Egy másik vizsgálatban, amelyben farmakokinetikai mérést végeztek 15 gyermeknél, akik per os idarubicint kaptak 30-50 mg/m2 dózisban, 3 napon keresztül, az idarubicin maximális plazmakoncentrációja 10,6 ng/ml volt (tartomány: 2,7-16,7 ng/ml a 40 mg/m2 dózis esetében). Az idarubicin medián terminális felezési ideje 9,2 óra volt (tartomány: 6,4-25,5 óra). Az idarubicinol jelentős felhalmozódását tapasztalták a 3 napos kezelést követően. Gyermekeknél az intravénásan adott idarubicin megfigyelt terminális felezési ideje hasonló volt, mint a per os adagolás után. Felnőtteknél 10-60 mg/m2 idarubicin per os adása után az idarubicin gyorsan felszívódott, és a 4-12,65 ng/ml-es maximális plazmakoncentrációt a beadás után 1-4 órával érte el. A terminális felezési idő 12,7±6,0 óra (átlag±szórás) volt. Felnőtteknél intravénás adagolást követően a terminális felezési idő 13,9±5,9 óra volt, hasonló, mint a per os adagolás után. Mivel az idarubicin-hidroklorid Cmax-értéke per os adagolás után hasonló gyermekeknél és felnőtteknél, úgy tűnik, hogy nem különbözik a felszívódás kinetikája a gyermekek és a felnőttek között. Az idarubicin-hidroklorid eliminációs felezési ideje különbözik a gyermekek és a felnőttek között mind a per os, mind az intravénás adagolás után: A felnőtteknél tapasztalt 30-107,9 l/óra/m2 teljestest-clearance értékek magasabbak, mint a gyermekeknél mért 18-33 l/óra/m2. Bár az idarubicinnak igen nagy az eloszlási térfogata mind felnőtteknél, mind gyermekeknél, ami arra utal, hogy a gyógyszer nagy része a szövetekhez kötődik, a rövidebb felezési idő és az alacsonyabb teljestest-clearance nem magyarázható teljes mértékben azzal, hogy a gyermekeknél kisebb a látszólagos eloszlási térfogat, mint a felnőtteknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az idarubicin-hidroklorid a legtöbb in vitro és in vivo vizsgálat során genotoxikusnak mutatkozott. Az intravénásan beadott idarubicin-hidroklorid karcinogén, toxikus a reproduktív szervekre nézve, továbbá embriotoxikus és teratogén patkányoknál. Patkányoknál napi 0,2 mg/ttkg dózisú intravénás idarubicin alkalmazása a peri- és posztnatális időszak során nem okozott észrevehető hatást sem az anyánál, sem az utódoknál. Nem ismert, hogy a vegyület kiválasztódik-e az anyatejbe. Az intravénás idarubicin egyéb antraciklinekhez és citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan patkányoknál mutagenitást mutatott. Kutyáknál végzett lokális biztonságossági vizsgálatok azt mutatták, hogy az extravasatio szöveti nekrózist okoz. Az intravénás idarubicin alkalmazásakor az LD50 átlagértéke egereknél 4,4 mg/ttkg, patkányoknál 2,9 mg/ttkg és kutyáknál körülbelül 1,0 mg/ttkg volt. Egyszeri dózist követően a célszervek a haemolymphopoetikus és - főleg kutyáknál - a gastrointestinalis szervrendszerek voltak. Ismételt adagolású intravénás idarubicin toxikus hatását vizsgálták patkányoknál és kutyáknál. Toxikus hatását főként a következő szervekre/szervrendszerekre fejti ki: vérképzőrendszer, az immunrendszer, az emésztőrendszer, a szív, a máj, a vesék valamint a női és férfi reproduktív szervek (lásd 5.1 pont). A szívre ható, szubakut és kardiotoxicitásra vonatkozó tanulmányok azt mutatták, hogy az idarubicin csak letális dózis esetén volt enyhén vagy közepes mértékben kardiotoxikus hatású, míg a doxorubicin és a daunorubicin egyértelmű myocardialis károsodást okozott nem halálos dózisok esetében is. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Zavedos 5 mg por oldatos infúzióhoz 55 mg narancsvörös, steril liofilizátum klórbutil gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és zöld, PP védőkoronggal lezárt átlátszó, színtelen, 1-es típusú injekciós üvegbe töltve. Egy, port tartalmazó injekciós üveg dobozban. Zavedos 10 mg por oldatos infúzióhoz 110 mg narancsvörös, steril liofilizátum klórbutil gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és zöld, PP védőkoronggal lezárt átlátszó, színtelen, 1-es típusú injekciós üvegbe töltve. Egy, port tartalmazó injekciós üveg dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Az oldat elkészítése és tárolása Az 5 mg-os injekciós üveg tartalmát 5 ml, a 10 mg-os injekciós üvegét 10 ml injekcióhoz való vízben kell feloldani. Az infúziós oldat 0,9%-os nátrium-klorid-, vagy 5%-os glükóz-oldattal készíthető el. Amikor az oldat és a tartály engedi, a parenterális gyógyszereket beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy tartalmaznak-e részecskéket és elszíneződtek-e. Ha részecskék észlelhetők benne vagy elszíneződött, az oldatot meg kell semmisíteni. A fel nem használt oldatot ki kell önteni. A citosztatikus vegyületek alkalmazása során betartandó általános óvórendszabályok: * A feloldáshoz és a kezeléshez a megfelelő technikát a személyzetnek el kell sajátítania. * Terhesek a gyógyszerekkel nem foglalkozhatnak. * Az idarubicinnal dolgozó személyzetnek megfelelő védőfelszerelést kell viselnie (védőszemüveg, köpeny, eldobható kesztyű és maszk). * A feloldást elkülönített területen (legalkalmasabb az elszívó fülke [lamináris box]) kell végezni, a munkafelületet műanyag hátú, eldobható papírral kell védeni. * A feloldáshoz használt anyagokat, tisztítószereket, kesztyűket veszélyeshulladék-gyűjtő zsákba kell tenni és magas hőmérsékleten elégetni. * Kiömlés, szivárgás esetén az érintett felületet 1%-os nátrium-hipoklorit-oldattal kell hígítani, majd felitatni, és utána vízzel leöblíteni. * Minden tisztítóeszközt a fent leírt módon kell megsemmisíteni. * Ha a szer véletlenül érintkezésbe kerül a bőrrel vagy a szemmel, azonnal bőségesen ki kell öblíteni vízzel, vagy szappanos vízzel, vagy nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és orvosi segítséget kell hívni. * Amennyiben szembe kerül, a szemhéjat felemelve bő vízzel alaposan ki kell öblíteni, legalább 15 percen keresztül, majd szakorvosi segítséget kell keresni. * Mindig kezet kell mosni a kesztyű levételét követően. * A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II/3. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3.§-nak ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Zavedos 5 mg por oldatos infúzióhoz 3 év Zavedos 10 mg por oldatos infúzióhoz 3 év Elkészítés után: Az elkészített infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása 30 oC-on tárolva 24 órán át, 2 °C-8 oC-on 48 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C-8 oC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Kft. 1123 Budapest Alkotás u. 53. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-5125/04 Zavedos 5 mg por oldatos infúzióhoz OGYI-T-5125/05 Zavedos 10 mg por oldatos infúzióhoz 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. február 9. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. augusztus 24. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. január 15. 13 OGYÉI/70391/2023 OGYÉI/72548/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre adatok az idarubicin terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az állatoknál végzett vizsgálatokban reproduktív toxicitást mutattak ki (lásd 5.3 pont). Az idarubicint nem szabad terhesség alatt alkalmazni, kivéve, ha a potenciális előnyök meghaladják a magzatot érő potenciális kockázatokat. A beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális veszélyekről. Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás a férfiaknál és a nőknél A fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy ne essenek teherbe és alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert az idarubicin-kezelés alatt, és az utolsó dózis után még legalább 6,5 hónapig. A fogamzóképes női partnerrel élő férfiaknak javasolni kell, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert az idarubicin-kezelés alatt, és az utolsó dózis után még legalább 3,5 hónapig (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy az idarubicin-hidroklorid és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Mivel egyéb antraciklinek kiválasztódnak a humán anyatejbe, és fennáll a lehetősége annak, hogy az anyatejjel táplált csecsemőknél súlyos mellékhatások alakulnak ki az idarubicin hatására, javasolni kell a nőknek, hogy ne szoptassanak az idarubicin-kezelés alatt, és az utolsó dózis után még legalább 14 napig. Termékenység Az idarubicin-hidroklorid az emberi spermiumban kromoszómakárosodást indukálhat, ezért az idarubicin-kezelés alatt álló férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk legalább még 3,5 hónapig az utolsó dózis után (lásd 4.4 pont). A kezelés előtt a férfiak és a nők egyaránt kérjenek tanácsot a termékenység megőrzésével kapcsolatban. | 
