Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Lágy kapszula "Targretin" felirattal ellátott csaknem fehér kapszula, amely folyékony szuszpenziót tartalmaz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 75 mg bexarotén kapszulánként. Ismert hatású segédanyag(ok): szorbit A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma: makrogol poliszorbát povidon butil-hidroxianizol A kapszula héja: zselatin szorbit és különleges glicerin keveréke (glicerin, szorbit-anhidridek (1,4-szorbitán), mannit és víz) titán-dioxid (E171) Jelölő festék (SDA 35A alkohol (etil-alkohol és etil-acetát), propilénglikol (E1520), fekete vasoxid (E172), polivinil-acetát-ftalát, tisztított víz, izopropil-alkohol, makrogol 400, ammónium-hidroxid 28%) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Targretin kapszula olyan előrehaladott cutan T-sejtes lymphomában (CTCL-ben) szenvedő felnőtt betegek bőrmanifesztációinak kezelésére javallott, akik legalább egy sikertelen szisztémás kezelésen átestek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Bexarotén kezelést csak olyan orvosok kezdeményezhetnek és folytathatnak, akik jártasak CTCL-ben szenvedő betegek kezelésében. Adagolás Az ajánlott kezdő adag 300 mg/m2/nap. A kezdő adag testfelület nagyságon alapuló kiszámítása az alábbiakban: 1. táblázat Ajánlott kezdő adag Kezdő adag (300 mg/m2/nap) 75 mg-os Targretin kapszulák száma Testfelület nagysága (m2) Teljes napi adag (mg/nap) 0,88 - 1,12 300 4 1,13 - 1,37 375 5 1,38 - 1,62 450 6 1,63 - 1,87 525 7 1,88 - 2,12 600 8 2,13 - 2,37 675 9 2,38 - 2,62 750 10 Útmutató az adag módosításához Ha a toxikus mellékhatások szükségessé teszik, a 300 mg/m2/nap adag csökkenthető 200 mg/m2/napra vagy 100 mg/m2/napra, illetve a kezelés ideiglenesen felfüggeszthető. Ha a toxicitás kontrollált, az adagokat óvatosan emelni lehet. Megfelelő klinikai felügyelet mellett egyes betegeknél 300 mg/m2/nap feletti adagok is adhatók a javulás érdekében. A 650 mg/m2/nap feletti adagok hatását nem vizsgálták CTCL-ben szenvedő betegeknél. Klinikai vizsgálatok során a bexarotént legfeljebb 118 hétig alkalmazták CTCL-ben szenvedő betegeken. A kezelést addig kell folytatni, amíg a beteg számára előnnyel jár. Gyermekek és serdülők A bexarotén biztonságosságát és hatásosságát (18 évesnél fiatalabb) gyermekeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek A klinikai vizsgálatokban részt vevő, CTCL-ben szenvedő összes betegnek 61%-a volt 60 éves vagy idősebb, míg 30%-a 70 éves vagy idősebb. A 70 éves vagy idősebb betegek és a fiatalabb betegek között nem volt megfigyelhető eltérés a biztonságosságot illetően, de idősebbeknél a bexaroténre való fokozottabb érzékenység nem zárható ki. Időseknél a standard adagot kell alkalmazni. Veseelégtelenségben szenvedő betegek Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél kontrollált vizsgálatok nem voltak. Klinikai farmokokinetikai adatok arra utalnak, hogy a bexaroténnek és anyagcseretermékeinek vizelettel való eliminációja kismértékű. Az összes értékelt beteg esetében a bexarotén becsült renális clearance-e kevesebb, mint 1ml/perc. A rendelkezésre álló, korlátozott számú adat alapján a veseelégtelenségben szenvedő betegeket szorosan ellenőrizni kell bexarotén kezelés alatt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Targretin kapszulát szájon át, napi egy adagban kell bevenni étkezés közben. A kapszulát nem szabad összerágni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség és szoptatás. Fogamzóképes nők hatékony fogamzásgátlás nélkül. Pancreatitis a kórtörténetben. Kezeletlen hypercholesterinaemia. Kezeletlen hypertriglyceridaemia. A-hypervitaminosis. Kezeletlen pajzsmirigybetegség. Májelégtelenség. Fennálló szisztémás fertőzés. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános Bár klinikai vizsgálatokban keresztreakciót nem észleltek, a Targretin kapszulát fokozott körültekintéssel kell alkalmazni azon betegeknél, akik retinoid túlérzékenysége ismert. Bexarotén-kezelést kapó betegek nem adhatnak vért. A butil-hidroxianizol, a Targretin egyik összetevője, irritálhatja a nyálkahártyákat, ezért a kapszulát egészben, szétrágás nélkül kell lenyelni. Lipidek Klinikai vizsgálatok során a hyperlipidaemiát a bexarotén szedéssel kapcsolatos hatásra vezették vissza. A lipidek (trigliceridek és koleszterin) éhgyomri vérszintjének meghatározását el kell végezni a bexarotén alkalmazásának megkezdése előtt, majd hetente mindaddig, amíg a bexaroténre adott lipidválasz megállapodik - rendszerint kettő-négy héten belül ez bekövetkezik, ezután pedig legalább havonta. A bexarotén kezelés megkezdése előtt, ha az éhgyomri trigliceridek szintje emelkedett, azt megfelelő kezeléssel normalizálni kell. A klinikai következmények kockázatának csökkentése érdekében mindent meg kell tenni azért, hogy a triglicerid szintje 4,52 mmol/l alatt maradjon. Ha az éhgyomri trigliceridszint emelkedett vagy a kezelés alatt emelkedik, antilipaemiás kezelés bevezetése és szükség szerint adagcsökkentés (300 mg/m2/nap bexarotén helyett 200 mg/m2/nap adagra vagy szükség szerint 100 mg/m2/nap adagra), vagy a kezelés felfüggesztése javasolt. Klinikai vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a bexarotén koncentrációt nem befolyásolta atorvasztatin egyidejű alkalmazása. A gemfibrozil egyidejű használata azonban jelentősen emelte a bexarotén vérplazma-koncentrációját, ezért nem javasolt a gemfibrozil és bexarotén egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). A szérum koleszterin megemelkedését a kurrens orvosi gyakorlat alapján kell kezelni. Pancreatitis Trigliceridek éhgyomri szérumszintjének megemelkedésével járó akut pancreatitisról beszámoltak klinikai vizsgálatokban. Azokat a CTCL-ben szenvedő betegeket, akiknél fennállnak a pancreatitis rizikófaktorai (pl. pancreatitis korábbi epizódjai, kezeletlen hyperlipidaemia, nagymértékű alkoholfogyasztás, kezeletlen diabetes mellitus, epevezeték megbetegedése és olyan gyógyszerek szedése, melyekről ismert, hogy emelik a trigliceridszintet vagy toxikusak a pancreasra), nem javasolt bexaroténnel kezelni, kivéve, ha a várható előny felülmúlja a kockázat mértékét. Májfunkció (LFT- Liver Function Test) eltérések A májfunkciós értékek bexarotén alkalmazásával összefüggő emelkedéséről számoltak be. Folyamatban levő klinikai vizsgálatok adatai alapján a májfunkciós értékek emelkedése a betegek 80%-ánál az adag csökkentése vagy a kezelés beszüntetése után egy hónapon belül megszűnik. A kezelés megkezdésekor májfunkciós tesztet kell végezni, amit a kezelés első hónapjában hetente, később havonta kontrollálni szükséges. A bexarotén alkalmazásának felfüggesztését vagy beszüntetését mérlegelni kell, ha az SGOT/AST, SGPT/ALT vagy bilirubin értékek szintje a felső határérték háromszorosánál magasabb. Pajzsmirigyfunkció eltérések Bexaroténnel kezelt betegekben a pajzsmirigyfunkció változását tapasztalták, ami leggyakrabban a pajzsmirigyhormon (teljes tiroxin [teljes T4]) és a thyreoidea-stimuláló hormon (TSH) szintjének reversibilis csökkenése formájában jelentkezett. A kezelés megkezdésekor pajzsmirigyfunkció vizsgálatot kell végezni, a kezelés ideje alatt legalább havonta egyszer, illetve hypothyreoticus tünetek jelentkezése esetén soron kívül. A bexaroténnal kezelt betegek szimptómás hypothyreoidismusát sikeresen kezelték pajzsmirigyhormon-pótlással. Leucopenia a klinikai vizsgálatok szerint Bexarotén kezelés kapcsán leukopeniáról számoltak be. Az adag csökkentése vagy a kezelés felfüggesztése után az eltérés többnyire rendeződött. A kezelés megkezdésekor meg kell határozni a fehérvérsejtszámot és a qualitatív vérképet, majd a vizsgálatot kezelés első hónapjában hetente, ezt követően havonta ismételni kell. Anaemia: Klinikai vizsgálatok szerint bexaroténnal összefüggő anaemiáról számoltak be. A kezelés megkezdésekor, a kezelés első hónapjában hetente, ezt követően havonta a hemoglobin meghatározása szükséges. A hemoglobinszint csökkenését a szokásos orvosi gyakorlat alapján kell kezelni. Pszichiátriai betegségek A szisztémás retinoidokkal, így a bexaroténnel kezelt betegeknél is, depresszió, súlyosbodó depresszió, szorongás es hangulatváltozások előfordulását jelentették. Különös figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknél korábban már előfordult depresszió. A betegeket monitorozni kell a depresszió tüneteinek észlelése céljából, és szükség esetén megfelelő kezelésben kell őket részesíteni. A család vagy a barátok tudatos odafigyelése hasznos lehet a mentális állapot romlásának észlelése szempontjából. Szemlencsehomály A bexarotén kezelést követően néhány betegnél korábban nem észlelt szemlencsehomályt, vagy a korábban meglévő szemlencsehomály változását figyelték meg, mely független a kezelés időtartamától vagy az adag nagyságától. Tekintettel a klinikai vizsgálatokba bevont betegek előrehaladott életkorára, ahol a cataracta prevalenciája és természetes előfordulása magas, nem volt egyértelmű kapcsolat a szemlencsehomály incidenciája és a bexarotén kezelés között. A tartós bexarotén kezelés mellékhatásaként a szemlencsehomály kialakulására azonban embernél nem zárható ki. Azoknak a bexaroténnel kezelt betegeknek, akik látászavart észlelnek, javasolt a megfelelő szemészeti vizsgálat. A-vitamin kiegészítés A bexarotén és az A-vitamin kapcsolata alapján a potenciális additív toxikus hatások elkerülése érdekében javasolni kell a betegeknek az A-vitamin bevitelét ?15 000 IU/nap szintre korlátozni. Diabetes mellitusban szenvedő betegek A bexarotén alkalmazásakor óvatosság szükséges olyan betegeknél, akik inzulint, inzulinszekréciót fokozó szereket (pl. szulfonilureák), vagy inzulinérzékenység-növelőket (pl. tiazolidinedionok) használnak. Az ismert hatásmechanizmus alapján a bexarotén potenciálisan növelheti ezeknek a szereknek a hatását, ami hypoglykaemiához vezethet. A bexarotén monoterápia során hypoglykaemiáról nem számoltak be. Fényérzékenység Bizonyos retinoidok használata fényérzékenységet okozhat. Mivel in vitro adatok arra utalnak, hogy a bexarotén a fényérzékenységet fokozhatja, a betegeknek javasolni kell, hogy kerüljék a napfényt és a szolárium használatát a kezelés ideje alatt. Orális fogamzásgátlók A bexarotén indukálhatja a metabolikus enzimeket, és ezért elméletileg csökkenti a kombinált hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát. Így a fogamzóképes korban lévő nők bexarotén kezelése során szükséges megbízható, nem hormonális fogamzásgátló használata, mivel a bexarotén emberben fokozott kockázatú fejlődési rendellenességet okozó szerek terápiás csoportjába tartozik. Gyermekek és serdülőkTargretin alkalmazása gyermekek esetében (18 éves kor alatt) nem javasolt. A Targretin kis mennyiségű szorbitot tartalmaz, ezért a ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Targretin kapszulának a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Targretint szedő betegeknél azonban beszámoltak szédülésről és látászavarokról. Azoknak a betegeknek, akik szédülést vagy látászavarokat tapasztalnak a kezelés során, nem szabad vezetniük vagy gépeket üzemeltetniük. 4.9 Túladagolás A Targretin túladagolásáról szerzett klinikai tapasztalatról nem számoltak be. Túladagolás esetén a tüneteket mutató betegeknél szupportív terápia alkalmazása szükséges. Betaxarotén 1000 mg/m2/napos adagokban történő alkalmazása során klinikai vizsgálatokban nem észleltek akut klinikai toxikus hatásokat. Egyszeri 1500 mg/kg (9000 mg/m2) adag alkalmazása patkányoknál és 720 mg/kg (14 400 mg/m2) kutyáknál nem okozott jelentős toxicitást. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más hatóanyagok hatása a bexaroténre Kifejezett kölcsönhatási vizsgálatokat bexaroténnal nem végeztek. A bexarotén a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) által oxidatívan metabolizálódik, így a CYP3A4 rendszer más szubsztrátumaival - mint a ketokonazol, itrakonazol, proteáz inhibitorok, klaritromicin és eritromicin - történő együttes alkalmazása elméletileg a vérplazma bexaroténkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Továbbmenve, az olyan CYP3A4-aktivátorok együttes alkalmazása, mint a rifampicin, fenitoin, dexametazon vagy fenobarbital, elméletileg a vérplazma bexarotén koncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Elővigyázatosan kell eljárni a szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok (úgymint ciklosporin, tacrolimus, sirolimus), illetve a CYP3A4 rendszer által metabolizált citotoxikumokkal (úgymint ciklofoszfamid, etopozid, finasterid, ifoszfamid, tamoxifen, vinka-alkaloidok) történő együttadás esetén. CTCL-ben szenvedő betegeknél a bexarotén plazmakoncentrációjának populáció szerinti analízise arra utal, hogy a gemfibrozil egyidejű használata jelentősen megnöveli a bexarotén plazmakoncentrációját. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa nem ismert. Hasonló körülmények között a bexarotén koncentrációját nem befolyásolta az atorvasztatin vagy levotiroxin egyidejű alkalmazása. A gemfibrozil bexaroténnel való együttes alkalmazása nem javasolt. A bexarotén hatása más hatóanyagokra Utalás történt arra, hogy a bexarotén indukálhatja a CYP3A4-et, ezért a bexarotén ismételt alkalmazása saját lebontását automatikusan indukálhatja, és - különösen 300 mg/m2/nap feletti adagolás esetén - fokozhatja a metabolizmus sebességét és csökkentheti olyan egyéb anyagok plazmakoncentrációját, melyek metabolizmusa szintén a citokróm rendszerhez kötött, pl. a tamoxifen. A bexarotén csökkentheti az orális fogamzásgátlók hatékonyságát. (lásd 4.4 pont és 4.6 pont). A bexarotén potenciálisan növelheti az inzulin, az inzulinszekréciót fokozó szerek (pl. szulfonilureák), vagy inzulinérzékenység-növelő (pl. tiazolidinedionok) szerek hatását, ami hypoglykaemiét eredményez (lásd 4.4 pont). Laboratóriumi tesztek kölcsönhatásai Bexarotén kezelés alatt petefészekrákban szenvedő betegek CA125-ös analízis értékei emelkednek. Kölcsönhatások étellel A klinikai vizsgálatokban az összes betegeknek étkezés közben vagy közvetlenül utána kellett bevenni a Targretin kapszulákat. Egy klinikai vizsgálatban a vérplazma bexarotén AUC- és Cmax -értékei jelentősen magasabbak voltak zsíros étel elfogyasztása után, mint glükóz-oldat esetében. Mivel a klinikai vizsgálatokból származó biztonsági és hatékonysági adatokat étkezés közbeni alkalmazás alapján határozták meg, a Targretin kapszulát ajánlott étkezés közben bevenni. A bexarotén citokróm P450 3A4 általi oxidációs metabolizmusa miatt a grépfrútlé fogyasztása elméletileg a bexarotén plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A bexarotén biztonságosságát a klinikai vizsgálatok során 193, CTCL-ben szenvedő, bexarotén-kezelésben legfeljebb 118 héten keresztül részesülő betegen, valamint más vizsgálatokban 420, CTCL-től különböző malignus daganatban szenvedő betegen vizsgálták. Százkilenc, CTCL-ben szenvedő betegnél a javasolt 300 mg/m2/nap kezdő dózisnál a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: hyperlipaemia (elsődlegesen emelkedett trigliceridek 74%), hypothyreosis (29%), hypercholesterinaemia (28%), cephalalgia (27%), leukopenia (20%), pruritus (20%), asthenia (19%), bőrkiütés (16%), dermatitis exfoliativa (15%) és fájdalom (12%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során a javasolt 300 mg/m2/nap kezdő dózissal kezelt CTCL-es betegeknél (n=109) az alábbi gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatásokat jelentették. A mellékhatások gyakoriságát a következőképpen osztályozták: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100, <1/10), nem gyakori (>1/1000, <1/100), ritka (>1/10 000, <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat A klinikai vizsgálatokban részt vevő betegeknél megfigyelt mellékhatások Szervrendszer osztályozása( MedDRA terminológia*) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Vérképzőszerv i és nyirokrendsze ri betegségek és tünetek Leukopenia Lymphomaszerű reakció Lymphadenopathia Hypochrom Anaemia1,2,3 Vérképeltérés Purpura Véralvadási zavarok Megnyúlt alvadási idő2,3 Anaemia1 Thrombocytopenia3 Thrombocythaemia Eosinophilia1 Leukocytosis2 Lymphocytosis Endokrin betegségek és tünetek Hypothyreosis Pajzsmirigy-rendellenesség Hyperthyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperlipaemia Hypercholesterinaemia Testsúly növekedése Emelkedett SGOT Emelkedett SGPT Laktát-dehidrogenáz Emelkedett Kreatinin Emelkedett Hypoproteinaemia Köszvény Bilirubinemia1,3 Emelkedett karbamid1 Nagy sűrűségű lipoprotein csökkenés Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Hypaesthesia Insomnia Ataxia Neuropathia Vertigo Hyperaesthesia Depressio1,2,3 Agitatio Szembetegsége k és szemészeti tünetek Száraz szem A szem rendellenességei Specifikus Cataracta Specifikus1,2,3 Amblyopia3 Látótérkiesés Cornea laesio Látászavarok1,2,3 Blepharitis Conjunctivitis3 A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Süketség Fülbetegségek Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Érbetegségek és tünetek Perifériás oedema Haemorrhagia Hypertonia Oedema3 Vasodilatatio1,2,3 Varicositas Emésztőrendsz Hányás Pancreatitis1,3 Szervrendszer osztályozása( MedDRA terminológia*) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori eri betegségek és tünetek Hasmenés1,3 Hányinger3 Anorexia1 A májfunkciós vizsgálatok kóros értékei Cheilitis2 Szájszárazság2,3 Székrekedés Flatulentia Májelégtelenség Gastrointestinalis betegség1 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Dermatitis exfoliativa Pruritus Bőrkiütés Ulcus cutis Alopecia1 Bőrhypertrophia Bőrnodulus Acne Izzadás Száraz bőr2,3 Bőrbetegségek Szerózus váladékozás1 Herpes Simplex Gennyes kiütés Bőr elszíneződése3 Haj rendellenessége1 Köröm rendellenessége1,3 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Csontfájdalom Arthralgia Myalgia Myasthenia1 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Albuminuria1,3 Károsodott veseműködés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fájdalom Cephalalgia Asthenia Allergiás reakció Infekció Hidegrázás1 Hasi fájdalom Megváltozott hormonszint1 Neoplasma Láz1,2,3 Cellulitis Parazitafertőzés Nyálkahárgyarendellenesség3 Hátfájás1,2,3 Kóros laboratóriumi vizsgálati eredmények 1: olyan mellékhatások, amelyek gyakorisága emelkedett >300 mg/m2/nap dózisnál nagyobb bexarotén dózisnál 2: olyan mellékhatások, amelyek gyakorisága emelkedett 300 mg/m2/nap bexarotén dózisnál CTCLtől különböző malignus daganatokban szenvedő betegek esetében 3: olyan mellékhatások, amelyek gyakorisága emelkedett >300 mg/m2/nap dózisnál nagyobb bexarotén dózisnál a CTCL-től különböző malignus daganatokban szenvedő betegek esetében (a CTCL betegeknél 300 mg/m2/nap dózishoz képest). A javasolt dózison felüli, illetve indikáción kívüli alkalmazás során megfigyelt további mellékhatások (pl. CTCL-ben 300 mg/m2/nap dózisnál nagyobb kezdő dózis alkalmazásánál, vagy CTCL-től különböző malignus daganatnál történt alkalmazásnál): Újonnan megjelenő mellékhatások Ecchymosis, petechia, abnormális fehérvérsejt-alakok, tromboplasztin-csökkenés, kóros erythrocyták, dehydratio, emelkedett gonadotrop luteinizáló hormonszint, súlyvesztés, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett kreatinin foszfokináz, emelkedett lipáz, hypercalcaemia, migrén, perifériás neuritis, paraesthesia, hypertonia, confusio, anxietas, emocionális labilitás, somnolentia, csökkent libido, idegesség, farkasvakság, nystagmus, könnytermelés és elvezetés zavara, tinnitus, ízérzési zavar, mellkasi fájdalom, arrythmia, perifériás érbetegség, generalizált oedema, haemoptysis, dyspnoe, fokozott köhögés, sinusitis, pharyngitis, dysphagia, ulcus oris, moniliasis oris, stomatitis, dyspepsia, szomjúság, székletrendellenességek, eructatio, vesiculobullosus kiütések, maculopapulosus kiütések, lábgörcs, haematuria, influenza-szindróma, medencefájdalom és testszag. Ezeken kívül a következő egyedi megfigyeléseket jelentették: csontvelő-depressio, csökkent protrombin, csökkent gonadotrop luteinizáló hormon, emelkedett amiláz, hyponatraemia, hypokalaemia, hyperurikaemia, hypocholesterinaemia, hypolipaemia, hypomagnesaemia, járási nehézségek, stupor, perioralis paraesthesia, a gondolkodás zavarai, szemfájdalom, hypovolaemia, haematoma subdurale, pangásos szívelégtelenség, palpitatio, epistaxis, éranomália, érbetegség, pallor, pneumonia, légzési rendellenesség, tüdőbetegség, pleuralis rendellenesség, cholecystitis, májkárosodás, icterus, cholestaticus sárgaság, melaena, hányás, laryngismus, tenesmus, rhinitis, megnövekedett étvágy, gingivitis, herpes zoster, psoriasis, furunculosis, kontakt dermatitis, seborrhoea, lichenoid dermatitis, arthritis, ízületi betegségek, vizeletretentio, vizelési nehézség, polyuria, nocturia, impotencia, vizelet-rendellenesség, az emlők megnagyobbodása, carcinoma, photosensitivitási reakciók, arcoedema, rossz közérzet, vírusos fertőzés, a has megnagyobbodása. A mellékhatások túlnyomó része 300 mg/m2/nap feletti dózisoknál nagyobb gyakorisággal jelentkezett. Az adag csökkentésével vagy a kezelés leállításával ezek általában maradandó következmények nélkül megszűntek. A 810 betegből - beleértve azokat is, akik nem rosszindulatú daganat miatt kaptak bexarotént - háromnál súlyos, halálos kimenetelű mellékhatások (pancreatitis acuta, haematoma subdurale és májelégtelenség) jelentkeztek. Ezek közül a CTCL-ben szenvedő betegnél kialakult májelégtelenségről bebizonyosodott, hogy nem függött össze a bexarotén kezeléssel. Hypothyreosis rendszerint 4-8 héttel a kezelés megkezdése után alakul ki, mely tünetmentes lehet, tiroxin adására jól reagál, és a kezelés befejezése után megszűnik. A bexarotén mellékhatásai eltérnek a különböző orális, nem-retinoid X receptor (RXR) - szelektív retinoid szerektől. Az elsődlegesen RXR receptorokhoz való kötödésének köszönhetően, a bexarotén kisebb valószínűséggel okoz mucocutan, köröm- és hajtoxicitást; arthralgiát és myalgiát, melyek a retinolsav-receptorokhoz (RAR) kötődő szerek esetén viszont gyakran jelentkeznek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb daganatellenes szerek. ATC-kód: L01XF03 Hatásmechanizmus A bexarotén egy szintetikus vegyület, amely biológiai hatását az alfa-, béta- és gamma RXR-hez való szelektív kötődéssel, és aktiválásával fejti ki. Aktiválásuk után ezek a receptorok úgy működnek mint transzkripciós faktorok, amelyek szabályozzák a sejtdifferenciálódás és proliferáció, -apoptózis és inzulin-szenzitizálás folyamatait. Az RXR-ek azon képessége, hogy heterodimereket képeznek olyan különféle receptorpartnerekkel, amelyek fontosak a sejtműködésben és a fiziológiában, arra utal, hogy a bexarotén biológiai aktivitása összetettebb, mint azoké a vegyületeké, amelyek a RAR-okat aktiválják. In vitro, a bexarotén gátolja a haematopoieticus - és hámsejtekből származó tumorsejtek növekedését. In vivo, a bexarotén bizonyos állatmodellekben tumorregressiót okoz, másokban meggátolja a tumor kialakulását. Mindazonáltal a bexarotén pontos hatásmechanizmusa a cutan T-sejtes lymphoma (CTCL) kezelésében nem ismert. Klinikai eredmények A bexarotén kapszulát klinikai vizsgálatokban értékelték 193 CTCL-ben szenvedő betegnél, akik közül 93-nál a betegség előrehaladott stádiumban volt, és korábbi sikertelen szisztémás kezelésen estek át. 300 mg/m2/napos kezdő adaggal kezelt 61 beteg esetében a teljes válaszarány - az orvos globális megítélése alapján - 51%-os (31/61) volt, a teljes klinikai reagálási ráta 3%os. A válaszokat 5 klinikai jel (érintett terület, erythema, a plaque magassága, exfoliatio, hypo/hyperpigmentatio) alapján meghatározott eredmény szerint is értékelték, figyelembe véve az összes extracutan manifesztációkat is. A teljes válaszarány e szerint az összetett értékelés szerint 31%-os (19/61) volt, 7%-os (4/61) teljes klinikai válaszaránnyal. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A felszívódás/adag arány: farmakokinetikai vizsgálatokat 650 mg/m2 adagig lineárisan emelkedő adagokkal végeztek. A terminális eliminációs felezési idő értékei általában egy és három óra között voltak. Az ezt követő napi egyszer ismétlődő alkalmazás ? 230 mg/m2 adagnál a Cmax és AUC értékei néhány betegnél kisebbek voltak, mint az egy adagos értékek. Elhúzódó akkumulációra utaló vizsgálati adatok nem állnak rendelkezésre. A javasolt kezdő napi adagot alkalmazva (300 mg/m2) az egyszeri és ismételt napi dózis alkalmazásánál is hasonlóak voltak a bexarotén farmakokinetikai paraméterei. Eloszlás Fehérjekötődés/-megoszlás: a bexarotén magas arányban (>99%) kötött a plazmaproteinekhez. A szervek vagy szövetek bexarotén felvételét nem vizsgálták. Biotranszformáció Anyagcsere: a bexarotén metabolitjai a plazmában a 6- és 7-hidroxi-bexarotén, valamint a 6- és 7-oxo-bexarotén. In vitro vizsgálatok szerint a glukuronizáció metabolikus útként működik, és a citokróm P450 3A4 a legfontosabb P450-es izoenzim, amely felelős az oxidatív metabolizmusért. Az in vitro kötődés, az anyagcseretermékek retinoidreceptort aktiváló tulajdonsága és a vérplazmában lévő egyes anyagcseretermékek relatív mennyisége alapján valószínű, hogy az anyagcseretermékek csupán kis mértékben befolyásolják a bexarotén retinoidreceptor-aktiválást okozó farmakológiai profilját. Elimináció Kiválasztódás: sem a bexarotén, sem annak anyagcseretermékei nem választódnak ki a vizelettel értékelhető mennyiségben. A bexarotén becsült veseclearance-e kevesebb, mint 1 ml/perc. A bexarotén renalis kiválasztódása nem jelentős. Farmakokinetika speciális populációkban Életkor: kettőszázharminckettő, 65 éves vagy idősebb, illetve 343, 65 évesnél fiatalabb beteg adatainak populációs farmakokinetikai elemzése alapján az életkornak nincs statisztikailag szignifikáns hatása a bexarotén farmakokinetikájára. Testtömeg és nem: hatszáztizennégy, 26 és 145 kg közötti testtömegű beteg adatainak populációs farmakokinetikai elemzése alapján a bexarotén látszólagos clearance-e a testtömeg növekedésével fokozódik. A nemnek nincs statisztikailag szignifikáns hatása a bexarotén farmakokinetikájára. Rassz: ötszáznegyven fehér- és 44 feketebőrű beteg adatainak populációs farmakokinetikai elemzése alapján a bexarotén farmakokinetikája a feketebőrű és a fehérbőrű rassz esetében hasonló volt. A bexarotén farmakokinetikájában az egyéb rasszoknál fennálló esetleges különbségek vizsgálatához nincs elegendő adat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A bexarotén nem genotoxikus. Carcinogen hatást nem vizsgáltak. Jóllehet fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, szexuálisan éretlen hím kutyáknál reverzibilis aspermatogenesist (28 napos vizsgálat), és testicularis degenerálódást (91 napos vizsgálat) figyeltek meg. Szexuálisan érett kutyákon a bexarotén hat hónapi alkalmazását követően testicularis hatásokat nem észleltek. A fertilitásra kifejtett hatásai nem zárhatók ki. A bexarotén a retinoidok többségéhez hasonlóan teratogen és embryotoxicus volt egy állatkísérletben, olyan szisztémás adagok alkalmazása mellett, amelyek a humán klinikai gyakorlatban is előfordulhatnak. A szemlencse hátulsó részén irreverzibilis szürke hályog alakult ki patkányoknál és kutyáknál bexarotén kísérletes adagolása során, olyan szisztémás adagok alkalmazása mellett, amelyek a humán klinikai gyakorlatban is előfordulhatnak. A jelenség etiologiája ismeretlen. Hosszú távú bexarotén kezelésnél nem zárható ki mellékhatásként a szürke hályog képződése emberek esetében sem. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Nagy sűrűségű polietilénből készült tartály, amely gyerekbiztonsági zárókupakkal van lezárva. 100 kapszulát tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Németország E-mail: medinfo_de@eisai.net 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/01/178/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának: 2001. március 29. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. április 24. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a bexarotén tekintetében. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak. Az állatok és betegek bexarotén expozíciójának összehasonlítása alapján a humán teratogén hatásra vonatkozó biztonsági tartományt nem demonstráltak (lásd 5.3 pont). A bexarotén használata ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ha ezt a gyógyszert véletlenül terhesség alatt használják, vagy a beteg teherbe esik a gyógyszerkészítmény használata alatt, tájékoztatni kell a beteget a magzatot érintő potenciális veszélyről. Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Gogamzóképes korban lévő nőknek a bexarotén kezelés alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A bexarotén kezelés megkezdése előtti héten negatív eredményű, szenzitív terhességi teszttel (pl. szérum béta-humán chorion-gonadotropin szint meghatározás, béta HCG) kell rendelkeznie a fogamzóképes korú nőbetegnek. Hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a negatív terhességi teszt megállapításától a kezelés megkezdéséig, a kezelés ideje alatt és legalább egy hónapig a kezelés befejezése után. Amikor fogamzásgátlás szükséges, javasolt két megbízható fogamzásgátlási módszer egyidejű használata. A bexarotén potenciálisan indukálhatja a metabolikus enzimeket, ezért elméletileg csökkenti a kombinált hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát (lásd 4.5. pont). Fogamzóképes nők bexaroténnel való kezelésekor ezért biztonságos, nem hormonális fogamzásgátló módszer használata is indokolt. Olyan férfibetegeknek, akiknek szexuális partnerük terhes, lehetséges, hogy terhes vagy fogamzóképes korban van, óvszert kell használni a bexarotén kezelés ideje alatt, és az utolsó bexarotén adag bevétele után legalább egy hónapig. Szoptatás Nem ismert, hogy a bexarotén kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Szoptató anyáknál a bexarotén nem alkalmazható. Termékenység A bexarotén termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Hím kutyák esetében feljegyeztek bizonyos hatásokat (lásd 5.3 pont). A termékenységre gyakorolt hatás nem zárható ki. | 
