Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás, viszkózus oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 6 mg paklitaxelt tartalmaz. 30 mg paklitaxel 5 ml-es injekciós üvegenként. 100 mg paklitaxel 16,7 ml-es injekciós üvegenként. 150 mg paklitaxel 25 ml-es injekciós üvegenként. 300 mg paklitaxel 50 ml-es injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyagok: 2 g etanol 5 ml-es injekciós üvegenként. 7 g etanol 16,7 ml-es injekciós üvegenként. 10 g etanol 25 ml-es injekciós üvegenként. 20 g etanol 50 ml-es injekciós üvegenként. Ez 396 mg/ml koncentrációval egyenértékű. Makrogol-glicerin-éter-ricinoleát: 527 mg/ml A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Vízmentes etanol (396 mg/ml) Citromsav (E330) Makrogol-glicerin-éter-ricinoleát (527 mg/ml). Javallat4.1 Terápiás javallatok A Paclitaxel Teva6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz felnőttek számára javallott. Ováriumkarcinóma A petefészek-daganat első vonalbeli kemoterápiájában a paklitaxel ciszplatinnal kombinációban azoknak a betegeknek a kezelésére javallt, akiknek betegsége előrehaladott fázisban van, vagy akiknél a kezdeti laparotomiát követően reziduális tumor (> 1 cm) marad fenn. Az ováriumkarcinóma második vonalbeli kezelésében a paklitaxel a metasztatizáló ováriumkarcinóma kezelésére javasolt, a standard, platina-tartalmú kezelés sikertelenségét követően. Emlőkarcinóma Adjuváns kezelésként a paklitaxel a nyirokcsomó-pozitív emlőkarcinomás betegek kezelésére javasolt az antraciklin- és ciklofoszfamid- (AC) kezelést követően. Az adjuváns paklitaxel-kezelést a kiterjesztett AC-kezelés alternatívájának kell tekinteni. A paklitaxel javasolt a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőkarcinóma kezelésére antraciklinnel kombinációban azoknál a betegeknél, akiknek az antraciklin adható, vagy trasztuzumabbal kombinációban azoknál a betegeknél, akik immunhisztokémiai meghatározás alapján 3+ szinten túlexpresszálják a humán epidermális növekedési faktor-receptor 2-t (HER-2-t), és akiknek az antraciklin-kezelés nem megfelelő (lásd 4.4 és 5.1 pont). Monoterápiában adva a paklitaxel javasolt a metasztatizáló emlőkarcinóma kezelésére azoknál a betegeknél, akiknél a standard antraciklint tartalmazó kezelés sikertelen volt, vagy akik ezt a kezelést nem kaphatják. Előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinóma A paklitaxel a ciszplatinnal kombinációban javasolt a nem-kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC) kezelésére azoknál a betegeknél, akiknél a potenciálisan kuratív műtét és/vagy sugárkezelés nem jön szóba. AIDS-hez társuló Kaposi-sarcoma A paklitaxel javasolt azoknak az AIDS-hez társuló Kaposi-sarcomában (KS) szenvedő betegeknek a kezelésére, akiknél a korábbi liposzómális antraciklin-kezelés sikertelen volt. Korlátozott hatásossági adatok támogatják ezt az indikációt, a vonatkozó vizsgálatok összefoglalását az 5.1 pont tartalmazza. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Minden beteget premedikálni kell kortikoszteroidokkal, antihisztaminokkal és H2-antagonistákkal a paklitaxel adása előtt, azaz: Gyógyszer Dózis Alkalmazás a paklitaxel-kezelés előtt dexametazon 20 mg per os* vagy iv. per os esetén körülbelül 12 és 6 óra, vagy iv. adás esetén 30-60 perc difenhidramin** 50 mg iv. 30-60 perc cimetidin vagy ranitidin 300 mg iv. 50 mg iv. 30-60 perc *8-20 mg KS-es betegeknek ** vagy egy ekvivalens antihisztamin, pl. klórfeniramin 10 mg iv. A megfelelő szupportív gyógyszereknek gyorsan elérhetővé kell válniuk súlyos túlérzékenységi reakció esetére. A paklitaxelt 0,22 mikrométernél nem nagyobb mikroporózus membránnal rendelkező beépített filteren keresztül kell beadni (lásd 6.6 pont). Az ováriumkarcinóma első vonalbeli kemoterápiája Bár más adagolási módokat is vizsgálnak, a paklitaxel-ciszplatin kombinációs kezelés alkalmazása javasolt. Az infúzió időtartama szerint a paklitaxel két dózisban javasolt: paklitaxel 175 mg/m2 intravénásan 3 órán keresztül, majd ciszplatin 75 mg/m2 dózisban háromhetente megismételve, vagy paklitaxel 135 mg/m2, 24-órás infúzióban, majd ciszplatin 75 mg/m2, 3-hetes intervallumokkal a kezelési ciklusok között (lásd 5.1 pont). Az ováriumkarcinóma második vonalbeli kemoterápiája A paklitaxel javasolt dózisa 175 mg/m2 3 órán keresztül, 3-hetes intervallummal a kezelések között. Az emlőkarcinóma adjuváns kemoterápiája A javasolt paklitaxel dózis 175 mg/m2 3 órán keresztül, 3 hetente, 4 kezelési ciklusban, az AC-kezelést követően. Az emlőkarcinóma első vonalbeli kemoterápiája Doxorubicinnal (50 mg/m2) kombinációban a paklitaxelt 24 órával a doxorubicin-kezelést követően kell adni. A paklitaxel javasolt dózisa 220 mg/m2 intravénásan 3 órán keresztül, 3-hetes időközönként (lásd 4.5 és 5.1 pont). Trasztuzumabbal kombinációban a paklitaxel javasolt dózisa 175 mg/m2 intravénásan 3 órán keresztül, 3-hetes intervallumokkal a kezelések között (lásd 5.1 pont). A paklitaxel infúzió elkezdhető a trasztuzumab első dózisát követő napon, vagy közvetlenül a következő dózis trasztuzumab után, ha az előző adag trasztuzumab adagot a beteg jól tolerálta (a trasztuzumab adagolására vonatkozó részleteket lásd a trasztuzumab Alkalmazási előírásában). Az emlőkarcinóma második vonalbeli kemoterápiája A paklitaxel javasolt dózisa 175 mg/m2 3 órán keresztül, 3-hetes intervallummal a kezelések között. Az előrehaladott NSCLC kezelése A paklitaxel javasolt dózisa 175 mg/m2 3 órán keresztül, amit 80 mg/m2 ciszplatin követ, 3-hetes intervallummal a kezelési ciklusok között. Az AIDS-hez társuló KS kezelése A paklitaxel javasolt dózisa 100 mg/m2 3-órás intravénás infúzióban kéthetenként. A paklitaxel további dózisait a beteg egyéni toleranciája alapján kell adagolni. A paklitaxel addig nem adható újra, amíg a neutrophilszám el nem éri a ? 1000/mm3 értéket, és a thrombocytaszám a legalább 75 000/mm3 értéket. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos neutropenia (neutrophilszám < 500/mm3 több mint 7 napon át), súlyos perifériás neuropathia vagy mucositis (3-as fokozat, vagy súlyosabb) alakul ki, a dózist a további kezelések során 25%-kal, 75 mg/m2-re kell csökkenteni (lásd 4.4 pont). A dózis módosítása a kezelés folyamán Metasztatizáló emlőkarcinóma (MBC), ováriumkarcinóma (MOC) és nem-kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC) A paklitaxel addig nem adható újra, amíg a neutrophilszám el nem éri az 1500/mm3 értéket, a thrombocytaszám pedig a legalább a 100 000/mm3 értéket. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos neutropenia (neutrophilszám < 500/mm3 több mint 7 napon át), vagy súlyos perifériás neuropathia alakul ki, a dózist a további kezelések során 20%-kal (NSCLC és az ováriumkarcinóma első vonalbeli kezelése) vagy 25%-kal (MBC és MOC) csökkenteni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a paklitaxel-kezelés folyamán mucositis jelentkezik (2-es fokozat vagy súlyosabb), a dózist a további paklitaxel-kezelések során 25%-kal csökkenteni kell. Májkárosodásban szenvedő betegek Nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nem áll rendelkezésre elégséges adat az enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél szükséges dózismódosításra vonatkozóan (lásd 4.4 és 5.2 pont). A súlyosan károsodott májfunkciójú betegek nem kezelhetők paklitaxellel. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nem végeztek vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és nem áll rendelkezésre elegendő adat, ami adagolási javaslat megadását tenné lehetővé. Gyermekek és sedülők A Paclitaxel-Teva alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem ajánlott, mivel a biztonságosságról és a hatásosságról e csoportra vonatkozóan nincsenek adatok. Az alkalmazás módja A készítmény kezelése és alkalmazása előtt óvintézkedéseket kell tenni. Az oldatos infúzióhoz való koncentrátumot alkalmazás előtt hígítani kell (lásd 6.6 pont), és csak intravénásan adható. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával (különösen a makrogol-glicerin-éter-ricinoleáttal, lásd 4.4 pont) szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodás esetén. Szoptatás idején (lásd 4.6 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási neutrophilszáma < 1500/mm3 (< 1000/mm3 KS-es betegeknél). KS esetén azoknál a betegeknél is, akiknek fennálló, súlyos, nem kezelt fertőzésük van. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A paklitaxel kizárólag daganatellenes kemoterápiás szerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett adható. Mivel súlyos túlérzékenységi reakciók jelentkezhetnek, a megfelelő szupportív eszközöknek rendelkezésre kell állniuk. Mivel fennáll az extravasatio lehetősége, a gyógyszer alkalmazása során ajánlott a beadás helyét az esetlegesen fellépő gyulladásos reakciók miatt szoros megfigyelés alatt tartani. A súlyos túlérzékenységi reakció megelőzése érdekében a betegeket rutinszerűen premedikációban kell részesíteni kortikoszteroidokkal, antihisztaminokkal és H2-antagonistákkal (lásd 4.2 pont). Kombinációs alkalmazás esetén a paklitaxelt a ciszplatin-kezelés előtt kell alkalmazni (lásd 4.5 pont). Túlérzékenységi reakciók A jelentős túlérzékenységi reakciók, melyekre a bronchodilatátorok adását igénylő dyspnoe és kezelést igénylő hypotonia, az angiooedema és generalizált urticaria jellemző, ami a megfelelő premedikáció után paklitaxelt kapó betegek < 1%-nál fordultak elő. Ezek a reakciók valószínűleg hisztamin-mediáltak. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a paklitaxel infúziót azonnal le kell állítani, agresszív tüneti kezelést kell kezdeni, és a betegnek többször nem adható a gyógyszer. Kevésbé súlyos tünetek, pl. kipirulás vagy bőrreakciók miatt nem szükséges a kezelés megszakítása. A kezelés első ciklusai során a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetére a megfelelő szupportív kezelési módoknak rendelkezésre kell állnia. Hematológia A csontvelő-szuppresszió (elsősorban neutropenia) a dóziskorlátozó toxicitási tényező. A vérsejtszámokat gyakran kell monitorozni. A betegeket addig nem szabad újra kezelni, amíg a neutrophilszámuk nem emelkedik ? 1500/mm3 (? 1000/mm3 KS-es betegeknél) és a thrombocytaszámuk ? 100 000/mm3 (? 75 000/mm3 KS-es betegeknél) fölé. A KS klinikai vizsgálatában a betegek többsége granulocyta-kolóniastimuláló faktort (G-CSF) kapott. Azoknál a betegeknél, akiknél a paklitaxel-kezelés alatt súlyos neutropenia (neutrophilszám < 500/mm3 ? 7 napon át), vagy neutropeniás sepsis alakul ki, a paklitaxel dózisát a további kezelések során csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Mucositis A közepes súlyosságú vagy súlyos mucositis nem gyakori a paklitaxel javasolt dózisai és adagolási rendje esetén. Amennyiben a kezelést közepes súlyosságú vagy súlyos mucositis esetén kell folytatni, a paklitaxel dózisát csökkenteni kell a következő kezelések folyamán (lásd 4.2 pont). KS-es betegeknél a súlyos mucositis ritka. Súlyos reakció esetén a paklitaxel dózisát 25%-kal csökkenteni kell. Szív ingerületvezetési zavarai és arrhythmiák Súlyos szív ingerületvezetési zavarokat ritkán jelentettek monoterápiában alkalmazott paklitaxel esetén. Enyhe EKG-elváltozásokat megfigyeltek a paklitaxel adása során. A szívműködés monitorozása nem szükséges, kivéve azokat a betegeket, akiknél súlyos vezetési zavarok vagy ritmuszavarok jelentkeznek. Ha a betegnél jelentős vezetési zavar vagy arrhythmia alakul ki a paklitaxel adása alatt, megfelelő kezelést kell kezdeni, és a további paklitaxel-kezelések alatt folyamatos szívmonitorozást kell végezni. Hypotoniat, hypertoniat és bradycardiát is megfigyeltek a paklitaxel alkalmazása alatt; a betegek rendszerint tünetmentesek voltak és nem igényeltek kezelést. Ezenfelül, a paklitaxel adagolása során az MBC és MOC vizsgálatokban tachycardiát, palpitatiót és syncopét figyeltek meg. Ezért javasolt a vitális paraméterek gyakori monitorozása, különösen a paklitaxel infúzió első órájában. Gyakrabban figyeltek meg súlyos cardiovascularis eseményeket az NSCLC-ben szenvedő betegeknél, mint emlő- vagy ováriumkarcinóma esetén. Az MBC és MOC vizsgálatokban összesen két betegnél jelentkezett 4-es fokozatú pangásos szívelégtelenség. Az AIDS-KS klinikai vizsgálatban, egyetlen esetben észleltek szívelégtelenséget a paklitaxellel összefüggésben. Ha a paklitaxelt doxorubicinnal vagy trasztuzumabbal kombinációban használják a metasztatizáló emlőkarcinóma kezdeti kezelésére, figyelmet kell fordítani a szívfunkciók monitorozására. Azoknál a betegeknél, akiknél a paklitaxel adását ebben a kombinációban tervezik, az anamnézis felvételt, fizikális vizsgálatot, EKG-t, echokardiográfiát és/vagy MUGA szcintigráfiát is magába foglaló kardiológiai vizsgálatot kell végezni. A szívműködést tovább kell monitorozni a kezelés alatt (pl. három havonként). A monitorozás segíthet azoknak a betegeknek az azonosításában, akiknél szívműködési zavar léphet fel, és a kezelőorvos elővigyázatosan választhatja meg az alkalmazott antraciklin kumulatív dózisát (mg/m2), amikor a kamrafunkció vizsgálatának gyakoriságáról dönt. Ha a vizsgálatok a szívfunkció romlását mutatják, a kezelőorvosnak még tünetmentes esetben is mérlegelnie kell a további kezelés klinikai előnyeit a szívkárosodás kialakulásának lehetőségével szemben, a potenciális irreverzibilis károsodások figyelembevételével. További kezelés esetén gyakrabban kell monitorozni a szívműködést (pl. minden 1-2 ciklusban). További részletek a trasztuzumab vagy a doxorubicin Alkalmazási előírásában találhatók. Neuropathia Bár a perifériás neuropathia előfordulása gyakori, súlyos tünetek ritkán jelentkeznek. Súlyos esetben a dózis 20%-kal (KS-es betegeknél 25%-kal) történő csökkentése javasolt a további paklitaxel-kezelések során. NSCLC-ben és ováriumkarcinómában szenvedő betegek első vonalbeli kezelése során a paklitaxel három órás infúzióban történő adása ciszplatinnal kombinálva nagyobb gyakorisággal okozott súlyos neurotoxicitást, mint akár a paklitaxel-monoterápia, akár a ciklofoszfamid-kezelés, amit ciszplatin követett. Májkárosodás Károsodott májműködésű betegeknél a toxicitás kockázata fokozott lehet, különösen III-IV. fokú myelosuppressio jelentkezhet. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy fokozódott a paklitaxel-toxicitás, amikor enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknek 3-órás infúzióban adagolták. Ha a paklitaxelt hosszabb infúzióban adják, a myelosuppressio fokozódhat azoknál a betegeknél, akiknek mérsékelt vagy súlyos májkárosodásuk van. A betegeknél szorosan kell monitorozni a súlyos myelosuppressio kialakulását (lásd 4.2 pont). Nem áll rendelkezésre elégséges adat az enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél szükséges dózismódosításra vonatkozóan (lásd 5.2 pont). Nem áll rendelkezésre adat azokra a betegekre vonatkozóan, akiknek a kezelés kezdetén már meglévő súlyos cholestasisuk volt. A súlyosan károsodott májműködésű betegek nem kezelhetők paklitaxellel. Emésztőrendszer Pseudomembranosus colitist ritkán olyan esetben is jelentettek, amikor a beteget nem kezelték egyidejűleg antibiotikummal. Erre a reakcióra gondolni kell a paklitaxel-kezelés alatt vagy röviddel az után jelentkező, súlyos vagy perzisztáló diarrhoea differenciáldiagnózisa során. Egyéb Mivel a készítmény etanolt (396 mg/ml) tartalmaz, gondolni kell a lehetséges központi idegrendszeri és egyéb hatásokra. Különleges figyelmet kell fordítani a paklitaxel intraarteriás beadásának elkerülésére, mivel az állatkísérletekben a lokális tolerancia vizsgálata során súlyos szöveti reakciókat észleltek intraarteriás alkalmazást követően. A paklitaxel különösen a tüdő sugárkezelésével kombinációban, a kronológiai sorrendtől függetlenül, elősegítheti az interstitialis pneumonitis kialakulását. Kimutatták, hogy a paklitaxel teratogén, embriotoxikus és mutagén számos kísérletes rendszerben. Ezért a fogamzóképes nőknek és férfiaknak, illetve partnereiknek a paklitaxel-kezelést követően még legalább 6 hónapon át fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. KS-es betegeknél a súlyos mucositis ritka. Súlyos reakciók jelentkezése esetén a paklitaxel dózisát 25%-kal csökkenteni kell. Segédanyagok Etanol Ez a készítmény 49,5 térfogat % etanolt (alkohol) tartalmaz. A készítmény 220 mg/m2 dózisát 70 ttkg-os felnőtt esetén alkalmazva, a szervezetben 373 mg/ttkg etanol-expozíciót eredményez, amely körülbelül 62 mg/100 ml véralkoholszint-emelkedéshez vezethet. Összehasonlításképpen, egy felnőtt esetében, aki egy pohár bort vagy 500 ml sört iszik, a véralkoholszint valószínűleg körülbelül 50 mg/100 ml. Az ebben a gyógyszerben lévő alkoholmennyiség befolyásolhatja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel befolyásolhatja az ítélőképességet és a reakcióidőt. A készítményben található alkohol mennyisége miatt megváltozhat egyéb gyógyszerek hatása (lásd 4.5 pont). Terhes nők, epilepsziával vagy májproblémákkal küzdő, valamint alkoholfüggő betegeknél a készítmény alkalmazása megfontolandó. Mivel a készítményt általában lassan, 3, illetve 24 órán keresztül adják be, az alkohol hatása kevésbé jelentkezik. Makrogol-glicerin-éter-ricinoleát A Paclitaxel-Teva makrogol-glicerin-éter-ricinoleátot tartalmaz, ami súlyos allergiás reakciókat okozhat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A paklitaxel nem befolyásolja a gépjárművezetést és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban figyelembe kell venni, hogy a készítmény alkoholt tartalmaz (lásd 4.4 és 6.1 pont). 4.9 Túladagolás A paklitaxel túladagolásának nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a beteget szorosan monitorozni kell. A kezelésnek a túladagolás elsősorban várható szövődményére, a csontvelő-szuppresszióra, a perifériás neuropathiára és a mucositisre kell irányulnia. A gyermekekben észlelt túladagolások az akut etanolmérgezéssel lehetnek összefüggésben. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Hivatalos klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat nem végeztek a paklitaxellel. A paklitaxel clearance-ét nem befolyásolja a cimetidin premedikáció. Az ováriumkarcinóma első vonalbeli kezelése során történő paklitaxel alkalmazás javasolt módja, hogy a paklitaxelt a ciszplatin előtt kell adni. Ha a paklitaxelt a ciszplatin előtt adják, a paklitaxel biztonsági profilja azonos azzal, mintha monoterápiában alkalmazták volna. Amikor a paklitaxelt a ciszplatin után adták, a betegeknél sokkal súlyosabb myelosuppressio alakult ki, és a paklitaxel clearance-e körülbelül 20%-kal csökkent. Paklitaxellel és ciszplatinnal kezelt betegeknél fokozott lehet a veseelégtelenség kialakulásának kockázata a monoterápiában alkalmazott ciszplatinhoz képest nőgyógyászati daganatok esetén. Mivel a doxorubicin és aktív metabolitjának az eliminációja csökkenhet, ha a paklitaxelt és a doxorubicint rövid időn belül együtt alkalmazzák, a paklitaxelt a metasztatizáló emlőkarcinóma kezdeti kezelése során 24 órával a doxorubicin-kezelés után kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). A paklitaxel lebomlását részben a CYP2C8 és a CYP3A4 citokróm P450 izoenzimek katalizálják. Ezért farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat hiányában óvatosan kell eljárni, amikor a paklitaxelt olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP2C8 vagy a CYP3A4 működését (pl. ketokonazol és egyéb imidazol-típusú gombaellenes szerek, eritromicin, fluoxetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, szakvinavir, indinavir és nelfinavir), mert a magasabb paklitaxel-expozíció miatt növekedhet a paklitaxel toxicitása. Nem javasolt a paklitaxelt olyan gyógyszerekkel egyidejűleg adni, amelyekről ismert, hogy serkentik a CYP2C8 vagy a CYP3A4 működését (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin), mert az alacsonyabb paklitaxel-expozíció miatt csökkenhet a paklitaxel hatásossága. Olyan KS-es betegeken végzett vizsgálatok, akik egyidejűleg paklitaxelt és több egyéb gyógyszert szedtek, arra utalnak, hogy a paklitaxel szisztémás clearance-e szignifikánsan alacsonyabb volt nelfinavir és ritonavir jelenlétében (p< 0,05), de indinavir esetében nem. Nem áll rendelkezésre elégséges adat az egyéb proteáz-inhibitorokkal kialakuló kölcsönhatásról. Ebből következik, hogy a paklitaxelt óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik egyidejűleg proteáz-inhibitort is kapnak. A készítmény etanol tartalma miatt más gyógyszerekkel kölcsönhatások léphetnek fel. Ezért más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén ellenőrizni kell, hogy ezeknek vannak-e etanollal kapcsolatosan jegyzett kölcsönhatásaik. A pl. propilénglikolt vagy etanolt tartalmazó gyógyszerekkel való együttes alkalmazás az etanol felhalmozódásához vezethet és káros hatásokat idézhet elő, különösen alacsony vagy éretlen anyagcsere-kapacitású gyermekeknél. 6.2 Inkompatibilitások A makrogol-glicerin-éter-ricinoleát a DEHP ?di-(2-etilhexil)ftalát? kioldódását eredményezheti a lágyított polivinil-klorid (PVC) tartályokból a tárolási idővel és a szer koncentrációjával arányos mennyiségben. Ebből következik, hogy a hígított paklitaxel oldat elkészítését, tárolását és beadását PVC-mentes eszközökkel kell végezni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A következő adatok - a megadott esetek kivételével - 812 olyan beteg biztonsági adatbázisából származnak, akiket szolid tumor miatt kezeltek monoterápiában adott paklitaxellel a klinikai vizsgálatokban. Mivel a KS-s populáció nagyon speciális, a 107 beteg adatait tartalmazó klinikai tanulmánnyal, külön fejezet foglalkozik ennek a pontnak a végén. A mellékhatások gyakorisága és súlyossága, hacsak nem említenek mást, általában hasonló a paklitaxelt ováriumkarcinóma, emlőkarcinóma vagy NSCLC miatt kapó betegeknél. A megfigyelt mellékhatások egyikét sem befolyásolta egyértelműen az életkor. A leggyakoribb súlyos mellékhatás a csontvelő-szuppresszió. Súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm3) a betegek 28%-nál jelentkezett, de nem járt együtt lázas epizódokkal. Csak a betegek 1%-nál tartott a súlyos neutropenia 7 napnál tovább. Thrombocytopeniát a betegek 11%-nál észleltek. A betegek 3%-nál az 50 000/mm3 alatti thrombocytaszám mélypont (nadír) legalább egyszer előfordult a vizsgálat során. Anaemiát a betegek 64%-nál figyeltek meg, de ez csak a betegek 6%-nál volt súlyos (Hgb < 5 mmol/l). Az anaemia gyakorisága és súlyossága összefüggésben van a kiindulási hemoglobin-státusszal. Úgy tűnik, a neurotoxicitás, főleg a perifériás neuropathia, gyakoribb és súlyosabb a 175 mg/m2-es 3-órás infúzió esetén (85% neurotoxicitás, 15% súlyos), mint a 135 mg/m2-es 24-órás infúzióval (25% perifériás neuropathia, 3% súlyos), ha a paklitaxelt ciszplatinnal kombinálják. A 3-órás paklitaxellel, majd ciszplatinnal kezelt, NSCLC-ben és ováriumkarcinómában szenvedő betegeknél egyértelműen nőtt a súlyos neurotoxicitás gyakorisága. A perifériás neuropathia előfordulhat az első kezelés után és romolhat a további paklitaxel expozíciókkal. Továbbá bizonyítást nyert, hogy a perifériás neuropathia a paklitaxel leállítását követő 6 hónap után is fennállhat. Néhány esetben a perifériás neuropathia volt a paklitaxel leállításának oka. A szenzoros tünetek általában javultak vagy megszűntek a paklitaxel-kezelés leállítását követően néhány hónapon belül. A korábbi kezelések eredményeként már fennálló neuropathia nem képezi a paklitaxel-kezelés ellenjavallatát. Arthralgia vagy myalgia a betegek 60%-át érintette, és a betegek 13%-nál volt súlyos. Jelentős túlérzékenységi reakció esetleges fatális kimenettel (kezelést igénylő hypotonia, angiooedema, bronchodilatátor kezelést szükségesség tevő légzési nehézség, vagy generalizált urticaria) két betegnél (< 1%) jelentkezett. A betegek 34%-a (az összes kezelés 17%-a) észlelt minor túlérzékenységi reakciót. Ezek a minor reakciók, főként kipirulás és kiütés, nem igényeltek terápiás beavatkozást és nem akadályozták meg a paklitaxel-kezelés folytatását. Az intravénás alkalmazás során, az injekció helyén jelentkező reakciók helyi ödémához, fájdalomhoz, erythemához, és induratióhoz vezethetnek; esetenként az extravasatio cellulitist eredményezhet. Jelentették a bőr fertőzését és/vagy hámlását is, néha az extravasatióval kapcsolatban. Előfordulhat a bőr elszíneződése is. Ritkán jelentették a bőrreakciók visszatérését az előző extravasatio helyén, amikor a paklitaxelt másik helyen adták be ("recall"). Az extravasatiós reakciók specifikus kezelése jelenleg nem ismert. Némely esetben, az injekció helyén jelentkező reakciók, akár a lassan adagolt infúzió ideje alatt, akár 1 hét - 10 nappal az alkalmazást követően jelentek meg. Gyakran szepszissel vagy többszervi elégtelenséggel együttjáró disszeminált intravascularis coagulatio (DIC) előfordulását jelentették. Hirtelen fellépő alopeciát a betegek 87%-ánál észleltek. A betegek többségénél, akik alopeciát tapasztalnak, kifejezett hajhullás ? 50%-ban várható. A monoterápiában adott paklitaxel 3-órás infúzióban történő alkalmazása esetén, a metasztázisos betegeknél (a paklitaxel klinikai vizsgálatokban kezelt 286 beteg és az egyéb klinikai vizsgálatokban kezelt 812 beteg) észlelt, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat* az alábbi táblázat a súlyosságra való tekintet nélkül sorolja fel. Ez utóbbiak a paklitaxel hatásának tulajdoníthatók függetlenül a kezelési protokolltól. A mellékhatások gyakoriságát a következő megállapodás szerint tüntettük fel: Nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (?1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Minden gyakorisági kategória esetében a mellékhatások a súlyosság tekintetében csökkenő sorrendben vannak feltüntetve. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: fertőzés (főleg húgyúti és felső légúti fertőzések, többek között herpes simplex, orális candidiasis, pharyngitis, rhinitis), esetenként fatális kimenetellel Gyakori: influenzaszerű tünetek Nem gyakori: súlyos fertőzés, septicus shock Ritka*: sepsis, pneumonia, peritonitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: myelosuppressio, súlyos neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, súlyos leukopenia, vérzés Gyakori: neutropeniás láz Nem gyakori: súlyos anaemia Ritka*: lázas neutropenia Nagyon ritka*: akut myeloid leukaemia, myelodysplasiás szindróma Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: minor túlérzékenységi reakciók (főleg kipirulás és kiütés) Nem gyakori: (késleltetett) túlérzékenység, kezelést igénylő súlyos túlérzékenységi reakciók (pl. hypotonia, angioneuroticus oedema, légzési nehézség, generalizált urticaria, hidegrázás és hátfájás, mellkasi fájdalom, tachycardia, hasi fájdalom, végtagfájdalom, diaphoresis és hypertonia) Ritka*: anaphylaxiás reakciók Nagyon ritka*: anaphylaxiás shock (többek között fatális túlérzékenység is) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori*: anorexia Nem gyakori: testtömeg-növekedés, testtömegcsökkenés Nem ismert*: tumorlízis-szindróma Pszichiátriai kórképek Nagyon ritka*: zavart állapot Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: neuropathia (főleg: perifériás neuropathia, ami a paklitaxel leállítását követő 6 hónappal is fennállhat), paraesthesia, somnolentia Gyakori: depresszió, súlyos neuropathia (főleg perifériás), idegesség, insomnia, kóros gondolatok, hypokinesis, kóros járás, hypaesthesia, ízérzékelési zavar Ritka*: motoros neuropathia (ennek eredményeként kisfokú disztális gyengeség) Nagyon ritka*: autonóm neuropathia (ennek eredményeként paralyticus ileus és orthostaticus hypotonia), grand-mal rohamok, görcsök, akut encephalopathia, szédülés, ataxia, fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: szemszárazság, amblyopia, látótér-kiesés Nagyon ritka*: nervus opticus és/vagy látási zavarok (szikrázó scotoma), különösen azoknál a betegeknél, akik az ajánlottnál nagyobb dózisokat kaptak Nem ismert*: macula oedema, photopsia, üvegtesti úszó homályok A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nagyon ritka*: ototoxicitás, sensoneuralis hallásvesztés, tinnitus, vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: bradycardia, tachycardia, palpitatio, syncope Nem gyakori: pangásos szívelégtelenség, myocardialis infarctus, AV-blokk és syncope, cardiomyopathia, tünetmentes kamrai tachycardia, bigeminus tachycardia Ritka: szívelégtelenség Nagyon ritka*: pitvarfibrillatio, supraventricularis tachycardia Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori: hypotonia Gyakori: vasodilatatio (kipirulás) Nem gyakori: thrombosis, hypertonia, thrombophlebitis Nagyon ritka*: shock Nem ismert*: phlebitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: orrvérzés Ritka*: légzési elégtelenség, tüdőembólia, tüdőfibrózis, interstitialis pneumonia, dyspnoe, pleuralis folyadékgyülem Nagyon ritka*: köhögés, pulmonalis hypertonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hasmenés, hányás, hányinger, nyálkahártya-gyulladás, stomatitis, hasi fájdalom Gyakori: szájszárazság, szájnyálkahártya-fekélyek, melaena, dyspepsia Ritka*: bélelzáródás, bélperforáció, ischaemiás colitis, akut pancreatitis Nagyon ritka*: mesenterialis thrombosis, pseudomembranosus colitis, neutropeniás colitis, nekrotizáló enterocolitis, ascites, oesophagitis, obstipatio Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka*: májnekrózis, hepaticus encephalopathia (mindkét jelentett esetben fatális kimenetellel) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: alopecia Gyakori: átmeneti és enyhe köröm- és bőrelváltozások, bőrszárazság, acne Nem gyakori: a köröm pigmentációjának megváltozása vagy a körömágy elszíneződése Ritka*: pruritus, kiütés, erythema Nagyon ritka*: Stevens-Johnson szindróma, epidermalis necrolysis, erythema multiforme, exfoliativ dermatitis, urticaria, onycholysis (a kezelést kapó betegeknek fényvédőt kell viselniük a kezükön és lábukon), folliculitis Nem ismert*: scleroderma, tenyér-talp erythrodisesthesia szindróma*. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: arthralgia, myalgia Gyakori: csontfájdalom, lábikragörcs, myasthenia, hátfájás Nem ismert*: szisztémás lupus erythemathosus Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: dysuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: asthenia, fájdalom, ödéma (többek között perifériás és az arcot érintő) Gyakori: enyhe reakciók az injekció helyén (közöttük lokalizált ödéma, fájdalom, erythema, induratio, nyomásérzékenység, a bőr elszíneződése vagy duzzanata, fájdalom, esetenként extravasatio, amely cellulitist, a bőr fibrosisát és bőrnekrózist okozhat), mellkasfájdalom, hidegrázás Ritka*: láz, dehydratio, asthenia, ödéma, rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: transzaminázok [ASAT (SGOT)] jelentős emelkedése, az alkalikus foszfatáz jelentős emelkedése Nem gyakori: a bilirubin jelentős emelkedése Ritka*: a szérum kreatininszint emelkedése Azoknál az emlőkarcinómában szenvedő betegeknél, akik a paklitaxelt adjuváns kezelésként kapták az AC-kezelést követően, gyakrabban fordultak elő neurosensoros toxicitás, túlérzékenységi reakciók, arthralgia/myalgia, anaemia, fertőzés, láz, nausea/hányás és diarrhoea, mint azoknál a betegeknél, akik az AC-kezelést monoterápiaként kapták. Azonban ezeknek az eseményeknek a gyakorisága megegyezett a fent jelzett, a monoterápiában alkalmazott paklitaxel esetén észlelt értékekkel. Kombinációs kezelés A következő adatok az ováriumkarcinóma első vonalbeli kemoterápiájának két fő vizsgálatából (paklitaxel+ciszplatin: több mint 1050 betegnél), két fázis III., a metasztatizáló emlőkarcinóma első vonalbeli kezelését kutató vizsgálatból (doxorubicinnel kombinálva: paklitaxel+doxorubicin: 267 beteg); trasztuzumabbal kombinálva (tervezett alcsoport-analízisben paklitaxel+trasztuzumab: 188 beteg) és az előrehaladott NSCLC kezelésének két fázis III. vizsgálatából (paklitaxel+ciszplatin: több mint 360 betegnél) (lásd 5.1 pont) származnak. 3-órás infúzióban adva az ováriumkarcinóma első vonalbeli kezeléseként a neurotoxicitást, arthralgiát/myalgiát és a túlérzékenységet gyakrabban és súlyosabb formában észlelték azok a betegek, akiket paklitaxellel, majd ciszplatinnal kezeltek, mint azok, akiket ciklofoszfamiddal, majd ciszplatinnal kezeltek. A myelosuppressio kevésbé tűnt gyakorinak és súlyosnak a 3-órás infúzióban adott paklitaxel majd ciszplatin esetén, összehasonlítva a ciklofoszfamid+ciszplatin-kezeléssel. A metasztatizáló emlőkarcinóma első vonalbeli kemoterápiája során gyakrabban jelentettek neutropeniát, anaemiát, perifériás neuropathiát, arthralgiát/myalgiát, astheniát, lázat és diarrhoeát, és ezek súlyosabbak voltak, ha a paklitaxelt (220 mg/m2) 3-órás infúzióban adták 24 órával a doxorubicin (50 mg/m2) után, mint a standard FAC-kezelés esetén (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, ciklofoszfamid 500 mg/m2). A nausea és hányás kevésbé gyakorinak és kevésbé súlyosnak tűnt a paklitaxel (220 mg/m2)/doxorubicin (50 mg/m2) kezelés esetén, a standard FAC-kezeléssel összehasonlítva. A kortikoszteroidok alkalmazása elősegíthette a nausea és hányás gyakoriságának és súlyosságának csökkenését a paklitaxel/doxorubicin-karban. Amikor a paklitaxelt 3-órás infúzióban adták trasztuzumabbal kombinációban metasztatizáló emlőkarcinómában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére, a következő eseményeket gyakrabban észlelték (tekintet nélkül a paklitaxellel vagy trasztuzumabbal való kapcsolatra), mint a monoterápiában adott paklitaxel esetében: szívelégtelenség (8% vs. 1%), fertőzés (46% vs. 27%), hidegrázás (42% vs. 4%), láz (47% vs. 23%), köhögés (42% vs. 22%), bőrkiütés (39% vs. 18%), arthralgia (37% vs. 21%), tachycardia (12% vs. 4%), diarrhoea (45% vs. 30%), izomtónus fokozódás (11% vs. 3%), epistaxis (18% vs. 4%), acne (11% vs. 3%), herpes simplex (12% vs. 3%), véletlen sérülés (13% vs. 3%), insomnia (25% vs. 13%), rhinitis (22% vs. 5%), sinusitis (21% vs. 7%), és a beadás helyén jelentkező reakció (7% vs. 1%). A gyakorisági különbségek közül néhány annak az eredménye lehet, hogy a paklitaxel/trasztuzumab kombinációval több és hosszabb kezelés történt, mint a monoterápiában alkalmazott paklitaxellel. Súlyos eseményeket hasonló gyakorisággal jelentettek paklitaxel/trasztuzumab és a monoterápiában adott paklitaxel esetén. Ha a doxorubicint paklitaxellel kombinációban adták a metasztatizáló emlőkarcinóma kezelésére, a betegek 15%-nál figyeltek meg kontrakciós zavarokat a szívben (a bal kamrai ejekciós frakció 20%-os vagy annál nagyobb csökkenését), szemben a standard FAC-kezelés esetén észlelt 10%-kal. Pangásos szívelégtelenséget a betegek kevesebb, mint 1%-nál észleltek a paklitaxel/doxorubicin- és a standard FAC-karban is. A trasztuzumab+paklitaxel kombináció alkalmazása olyan betegeknél, akiket korábban antraciklinekkel kezeltek, a cardialis diszfunkció gyakoriságának és súlyosságának növekedését eredményezte azokkal a betegekkel összehasonlítva, akik a paklitaxelt monoterápiában kapták (NYHA I/II. osztály 10% vs. 0%; NYHA III/IV. osztály 2% vs. 1%) és ritkán halállal is összefüggésben volt (lásd trasztuzumab Alkalmazási előírás). Ezeket a ritka eseteket kivéve a betegek a megfelelő gyógyszeres kezelésre minden esetben reagáltak. Paklitaxellel és platina-származékkal kezelt, 4735 előrehaladott ováriumkarcinómában szenvedő beteg adatait tartalmazó 8 megjelent klinikai vizsgálat (8 fázis III. vizsgálat), és 4315 NSCLC-ben szenvedő beteg adatait tartalmazó 12 megjelent klinikai vizsgálat (egy nagy fázis II. és 11 fázis III. vizsgálat) alapján hasonló mellékhatásokat figyeltek meg, mint a monoterápiában alkalmazott paklitaxel-kezelés esetén. Ezeken a mellékhatásokon kívül, nagyon ritkán ileus, a kreatinin-clearance változásai, elektrolitzavarok (pl. hyponatraemia, hypomagnesaemia), hyperglykaemia, köhögés és pneumonia fordultak elő. Egyidejűleg sugárkezelést is kapó betegeknél sugárkezelés okozta pneumonitis jelentkezését észlelték. AIDS-hez társuló Kaposi-sarcoma A hematológiai és hepaticus mellékhatásokat kivéve (lásd lent), a mellékhatások gyakorisága és súlyossága általában hasonló a KS-ban szenvedő betegek, és az egyéb szolid tumorok miatt paklitaxel-monoterápiával kezelt betegek között egy 107 beteget magában foglaló klinikai vizsgálat adatai alapján, amelyben a betegeket 100 mg/m2 paklitaxellel kezelték 3-órás infúzióban második vonalbeli kemoterápiaként. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek A csontvelő-szuppresszió volt a legfőbb dóziskorlátozó toxicitási tényező. A neutropenia a legfontosabb hematológiai toxicitás. Az első kezelés során súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm3) jelentkezett a betegek 20%-ánál. A teljes kezelési periódus alatt súlyos neutropeniát a betegek 39%-ánál figyeltek meg. A neutropenia > 7 napig a betegek 41%-ánál, 30-35 napig pedig 8%-nál állt fenn. Az utánkövetéses betegek mindegyikénél megszűnt 35 napon belül. A legalább 7 napig tartó 4-es fokú neutropenia gyakorisága 22% volt. A paklitaxellel összefüggő neutropeniás lázat a betegek 14%-ánál, a kezelési ciklusok 1,3%-ában észleltek. A paklitaxel adása alatt 3 septicus epizódot észleltek (2,8%) a gyógyszerrel összefüggésben, amelyek fatális kimenetelűek voltak. Thrombocytopeniát a betegek 50%-nál figyeltek meg, és ez 9%-nál volt súlyos (< 50 000 sejt/mm3). A thrombocytaszám < 75 000 sejt/mm3 alá csökkenését csak 14% észlelte legalább egyszer a kezelés során. A paklitaxellel összefüggő vérzéses epizódokat a betegek kevesebb mint 3%-ánál jelentettek, de a vérzéses epizódok lokalizáltak voltak. Anaemiát (Hb < 11 g/dl) a betegek 61%-ánál figyeltek meg és ez 10%-nál volt súlyos (Hgb < 8 g/dl). Vörösvértest transzfúzióra a betegek 21%-ánál volt szükség. Máj-, epebetegségek Azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási májfunkciós értékei normálisak voltak (> 50% proteáz-inhibitorokat is kapott), 28%-nál, 43%-nál, illetve 44%-nál emelkedett sorrendben a bilirubin-, az alkalikus foszfatáz-, illetve az ASAT- (SGOT) érték. Mindezen paraméterek vonatkozásában az emelkedés az esetek 1%-ában volt súlyos. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek / taxánok ATC kód: L01C D01 Hatásmechanizmus A paklitaxel egy mikrotubulus ellenes szer, amely elősegíti a mikrotubulusok felépülését a tubulin dimerekből és stabilizálja a mikrotubulusokat a depolimerizáció megakadályozásával. Ez a stabilizálás a mikrotubulus hálózat normál dinamikus reorganizációjának gátlását eredményezi, ami viszont alapvető a vitális közti fázis és a mitotikus sejtfunkciók szempontjából. Ezen felül, a paklitaxel indukálja a mikrotubulusok kóros elrendeződését a teljes sejtciklus során, valamint a mikrotubulusok többszörös aster-képzését a mitózis során. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az ováriumkarcinóma első vonalbeli kemoterápiájában a paklitaxel biztonságosságát és hatásosságát két nagy, randomizált, kontrollált (vs. ciklofoszfamid 750 mg/m2/ciszplatin 75 mg/m2) klinikai vizsgálatban elemezték. Az Intergroup vizsgálatban (BMS CA139-209) több mint 650, IIb-c, III. vagy IV. stádiumú, primer ováriumkarcinómában szenvedő beteg kapott maximum 9 paklitaxel-kezelést (175 mg/m2 3-órán keresztül), amit ciszplatin (75 mg/m2), vagy kontroll készítmény alkalmazása követett. A másik nagy vizsgálatban (GOG-111/B-MS CA139-022) maximum 6 kezelési ciklust vizsgált, amelyben vagy paklitaxelt (135 mg/m2 24 órán keresztül), majd ciszplatint (75 mg/m2), vagy kontroll készítményt alkalmaztak több, mint 400, III/IV. stádiumú primer ováriumkarcinómában szenvedő betegnél, akiknek a staging laparotomia után a reziduális elváltozásaik legalább 1 cm-esek voltak, vagy távoli metasztázisokkal rendelkeztek. Ugyan a két paklitaxel adagolási módot közvetlenül nem hasonlították össze egymással, a ciszplatinnal kombinált paklitaxellel kezelt betegeknél mindkét vizsgálatban szignifikánsan nagyobb volt a válaszarány, hosszabb volt a progresszióig eltelt idő, és hosszabb volt a túlélési idő is a standard kezeléssel összehasonlítva. A neurotoxicitás, arthralgia/myalgia fokozódását, valamint a myelosuppressio csökkenését figyelték meg azoknál az előrehaladott ováriumkarcinómában szenvedő betegeknél, akik 3-órán keresztül beadott paklitaxel/ciszplatint kaptak azokkal a betegekkel összehasonlítva, akik ciklofoszfamid/ciszplatin-kezelést kaptak. Az emlőkarcinóma adjuváns kezelésének vizsgálata során 3121, nyirokcsomó-pozitív, emlőkarcinómában szenvedő beteget kezeltek adjuváns paklitaxellel, illetve kemoterápia nélkül 4 ciklus doxorubicin és ciklofoszfamid-kezelést követően (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Az átlagos követési idő 69 hónap volt. Általánosságban, a paklitaxel szignifikánsan, 18%-kal csökkentette a betegség kiújulásának kockázatát azokhoz a betegekhez képest, akik csak AC-kezelést kaptak (p= 0,0014), és szintén szignifikánsan, 19%-kal csökkentette a halálozás kockázatát (p= 0,0044) a csak AC-kezelést kapó betegekhez képest. A retrospektív elemzések minden beteg-alcsoportban előnyt mutattak ki. Azoknál a betegeknél, akik hormonreceptor-negatív tumorban szenvedtek, illetve ez a státuszuk ismeretlen volt, a betegség kiújulásának kockázata 28%-kal csökkent (95% CI: 0,59-0,86). A hormonreceptor-pozitív betegek alcsoportjában a betegség kiújulásának kockázata 9%-kal csökkent (95% CI: 0,78-1,07). Azonban a vizsgálat nem elemezte a kiterjesztett AC-kezelés 4 cikluson túli hatását. Ezen vizsgálat alapján nem zárható ki, hogy a megfigyelt hatások részben a kemoterápia időtartamának két kar közötti különbségéből adódnak (AC 4 ciklus, AC+paklitaxel 8 ciklus). Ezért az adjuváns paklitaxel-kezelést a kiterjesztett AC-kezelés alternatívájának kell tekinteni. A nyirokcsomó-pozitív emlőkarcinóma adjuváns kezelésének egy hasonló elrendezésű, másik nagy klinikai vizsgálatában 3060 beteget randomizáltak, és a betegek a négy AC kezelési ciklus után vagy kaptak, vagy nem kaptak négy kezelési ciklusban, nagyobb mint 225 mg/m2 dózisú paklitaxelt (NSABP B-28, BMS CA139-270). Az átlagos utánkövetési idő 64 hónap volt, a paklitaxelt kapó betegeknél szignifikánsan, 17%-kal csökkent a betegség kiújulásának a kockázata, azokhoz a betegekhez képest, akik csak AC kezelést kaptak (p= 0,006); a paklitaxel-kezelés a halálozás kockázatának 7%-os csökkenésével is kapcsolatban volt (95%CI: 0,78-1,12). Minden alcsoport-analízis a paklitaxel-kart ítélte előnyösebbnek. Ebben a vizsgálatban a hormonreceptor-pozitív tumorban szenvedő betegeknél a betegség kockázata 23%-kal csökkent (95% CI: 0,6-0,92); a hormonreceptor-negatív tumorban szenvedő betegek alcsoportjában a betegség kiújulásának kockázata 10%-kal csökkent (95%CI: 0,7-1,11). A metasztatizáló emlőkarcinóma első vonalbeli kezelésében a paklitaxel hatásosságát és biztonságosságát két kulcsfontosságú, fázis III., randomizált, kontrollos nyílt vizsgálatban értékelték. Az első vizsgálatban (BMS CA139-278) a bólusban adott doxorubicint (50 mg/m2) majd ezt követően 24 órával adott paklitaxelt (220 mg/m2 3-órás infúzióban) (AT) hasonlították össze a standard FAC-kezeléssel (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, ciklofoszfamid 500 mg/m2), mindkét kezelést háromhetente, 8 cikluson keresztül adták. A randomizált vizsgálatba 267 olyan, metasztatizáló emlőkarcinómában szenvedő beteget vontak be, akik korábban nem kaptak kemoterápiát, vagy csak nem-antraciklin adjuváns kemoterápiát kaptak. Az eredmények szignifikáns különbséget mutattak a progresszióig eltelt időben az AT-t és a FAC-ot kapó betegek között (8,2 vs. 6,2 hónap, p= 0,029). Az átlagos túlélés jobb volt a paklitaxel/doxorubicin-csoportban a FAC-csoporthoz viszonyítva (23,0 vs. 18,3 hónap; p=0,004). Az AT és FAC kezelési karban 44%, illetve 48% kapott további kemoterápiát, amely 7%-ban, illetve 50%-ban tartalmazott taxánokat. Az általános válaszarány is szignifikánsan magasabb volt az AT-karon a FAC-karhoz képest (68% vs. 55%). Teljes választ a paklitaxel/doxorubicin-karon a betegek 19%-nál észleltek, szemben az FAC-karon észlelt 8%-kal. Minden hatásossági eredményt megerősített később egy vak-kontroll, független áttekintés. A másik kulcsfontosságú vizsgálatban a paklitaxel és trasztuzumab kombináció hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták a HO648g vizsgálat előre eltervezett alcsoport analízise során (olyan metasztatizáló emlőkarcinómában szenvedő betegeknél, akik korábban antraciklin adjuváns kezelést kaptak). A trasztuzumab hatásosságát a paklitaxellel kombinációban azoknál a betegeknél, akik nem kaptak előzetes adjuváns antraciklin-kezelést, nem igazolták. A trasztuzumabot (4 mg/ttkg telítő dózis, majd 2 mg/ttkg hetente) és a háromhetente 3-órás infúzióban adott paklitaxel (175 mg/m2) kombinációt, a háromhetente monoterápiában, 3-órás infúzióban adott paklitaxellel (175 mg/m2) hasonlították össze 188, metasztatizáló emlőkarcinómában szenvedő, a HER-2-t túlexpresszáló (immunhisztokémiával 2+ vagy 3+) betegnél, akiket korábban antraciklinekkel kezeltek. A paklitaxelt háromhetente adták legalább hat kezelési cikluson keresztül, míg a trasztuzumabot hetente adták a betegség progressziójáig. A vizsgálat a paklitaxel/trasztuzumab kombináció szignifikáns előnyét mutatta ki a progresszióig eltelt idő (6,9 vs. 3,0 hónap), a válasz arány (41% vs. 17%), és a válasz időtartama (10,5 vs. 4,5 hónap) szempontjából a monoterápiában adott paklitaxellel összehasonlítva. A paklitaxel/trasztuzumab kombináció esetén megfigyelt legjelentősebb toxicitás a cardialis diszfunkció volt (lásd 4.8 pont). Az előrehaladott NSCLC kezelésében a 80 mg/m2 ciszplatinnal folytatott 175 mg/m2 dózisú paklitaxel-kezelést két fázis III. vizsgálatban értékelték (367 beteg kapott paklitaxelt tartalmazó kezelést). Mindkét vizsgálat randomizált volt, az egyikben a kezelést 100 mg/m2 ciszplatinnal hasonlították össze, a másikban az összehasonlításra 100 mg/m2 tenipozidot használtak, amit 80 mg/m2 ciszplatin követett (367 beteg kapta az összehasonlításra használt kezelést). Az eredmények mindkét vizsgálatban hasonlóak voltak. A mortalitásban, mint primer kimenetelben, nem volt szignifikáns különbség a paklitaxelt tartalmazó kezelési módok és az összehasonlításra használt kezelések között (az átlagos túlélési idő 8,1 és 9,5 hónap volt a paklitaxelt tartalmazó kezelési módok esetén, és 8,6 és 9,9 hónap az összehasonlításra használt kezelésekkel). Hasonlóképpen a progressziómentes túlélésben sem volt szignifikáns különbség a kezelések között. Jelentős haszon származott viszont a klinikai válaszarány vonatkozásában. Az életminőségi eredmények arra utalnak, hogy a paklitaxel-tartalmú kezelési módok előnyösek az étvágytalanság vonatkozásában, és világos bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a paklitaxel-tartalmú kezelési módok hátrányosabbak a perifériás neuropathia vonatkozásában (p< 0,008). Az AIDS-hez társuló KS kezelésében a paklitaxel hatásosságát és biztonságosságát egy nem-összehasonlító vizsgálatban elemezték előrehaladott KS-ban szenvedő betegeknél, akiket korábban szisztémás kemoterápiával kezeltek. A primer végpont a legjobb tumorválasz volt. A 107 betegből 63-at tekintettek rezisztensnek a liposzomális antraciklinekkel szemben. Ez az alcsoport képezte a központi hatásossági betegcsoportot. Az általános sikerességi arány (teljes/részleges válasz) 15 kezelési ciklust követően 57% (CI 44-70%) volt a liposzomális antraciklinre rezisztens betegeknél. A válaszok több mint 50%-a már az első 3 kezelési ciklus után nyilvánvaló volt. A liposzómális antraciklinekre rezisztens betegeknél a válasz arány összehasonlítható volt azokkal a betegekkel, akik sosem kaptak proteáz-inhibitort (55,6%) és azokkal, akik egyet kaptak, legalább 2 hónappal a paklitaxel-kezelés előtt (60,9%). A progresszióig eltelt átlagos idő a központi populációban 468 nap volt (95% CI 257-NE). Átlagos túlélést nem lehetett számolni, de az alsó 95%-os határ 617 nap volt a központi betegeknél. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Intravénás adást követően a paklitaxel plazmakoncentrációja bifázisosan csökken. A paklitaxel farmakokinetikáját 3 és 24 órás infúziót követően, 135 mg/m2 és 175 mg/m2 dózisokkal határozták meg. Az átlagos terminális felezési idő 3,0 és 52,7 óra között van, és a teljes test-clearance átlagos, nem-kompartmentesen származtatott értéke 11,6-24,0 l/óra/m2; úgy tűnik, hogy a teljes test-clearance csökken a magasabb paklitaxel-koncentrációk esetén. Az átlagos egyensúlyi megoszlási térfogat 198-688 l/m2, ami kiterjedt extravascularis megoszlásra és/vagy szöveti kötődésre utal. A 3-órás infúzió esetén az emelkedő dózisok nem-lineáris farmakokinetikát eredményeznek. A dózis 30%-kal, 135 mg/m2-ről 175 mg/m2-re történő emelése esetén a maximális szérumkoncentráció 75%-kal, az AUC pedig 81%-kal nő. Felszívódás 100 mg/m2 dózist 3-órás infúzióban adva 19 KS-es betegnek, az átlagos Cmax 1530 ng/ml (761-2860 ng/ml) és az átlagos AUC 5619 ng.óra/ml (2609-9428 ng.óra/ml) volt. A clearance 20,6 l/óra/m2 (11-38), a megoszlási térfogat pedig 291 l/m2 (121-638) volt. A terminális eliminációs felezési idő átlagosan 23,7 óra (12-33) volt. A szisztémás paklitaxel-expozíció betegen belüli variabilitása minimális volt. Nem volt arra vonatkozó bizonyíték, hogy a paklitaxel kumulálódik a többszörös kezelés során. Eloszlás In vitro emberi fehérjekötődési vizsgálatok azt mutatják, hogy a gyógyszer 89-98%-a kötődik a szérum fehérjékhez. A cimetidin, ranitidin, dexametazon vagy difenhidramin jelenléte nem befolyásolta a paklitaxel fehérjekötődését. Biotranszformáció és elimináció A paklitaxel eliminációja nem teljesen tisztázott emberben. A változatlan formában ürülő gyógyszer kumulatív vizeletből történő visszanyerésének átlagos értéke a dózis 1,3-12,6%-a között van, ami kiterjedt nem-renális clearance-re utal. A máj metabolizmus és a biliaris clearance lehetnek a paklitaxel eliminációjának fő mechanizmusai. Úgy tűnik, a paklitaxelt elsősorban a citokróm P450 enzimek metabolizálják. Radioliganddal jelölt paklitaxel adása után, átlagosan a radioaktivitás sorrendben 26%-a, 2%-a és 6%-a választódik ki a székletbe 6-alfa-hidroxi-paklitaxel, 3'-p-hidroxi-paklitaxel, illetve 6-alfa-3'p-dihidroxi-paklitaxel formájában. Ezeknek a hidroxilált metabolitoknak a kialakulását a CYP2C8, CYP3A4, illetve mindkettő, a CYP2C8 és CYP3A4 katalizálja. A vese vagy májműködési zavar hatásait a paklitaxel eliminációjára 3-órás infúziót követően nem vizsgálták hivatalosan. Egy hemodializált, a paklitaxelt 3-órás infúzióban, 135 mg/m2 dózisban kapó betegből származó farmakokinetikai paraméterek a nem dializált betegeknél meghatározott tartományon belül voltak. Azokban a klinikai vizsgálatokban, ahol a paklitaxelt és a doxorubicint egyidejűleg alkalmazták, a doxorubicin és metabolitjainak megoszlása és eliminációja megnyúlt. A doxorubicin teljes plazma expozíciója 30%-kal magasabb volt, ha a paklitaxelt közvetlenül a doxorubicin után adták, mint amikor 24-órás intervallum volt a két gyógyszer között. A paklitaxel egyéb kezelésekkel történő kombinációban történő alkalmazására vonatkozóan olvassa el a ciszplatin vagy trasztuzumab Alkalmazási előírását, ezen gyógyszerek használatáról. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A paklitaxel karcinogén potenciálját nem vizsgálták. Azonban a paklitaxel a farmakodinámiás hatásmechanizmusa alapján potenciálisan karcinogén és genotoxikus szer. A paklitaxel mutagénnek bizonyult mind in vitro, mind in vivo emlős vizsgálati rendszerekben. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Színtelen, I-es típusú injekciós üveg brómbutil gumidugóval, teflon borítással, alumíniumkupakkal és műanyag védőlappal. Kiszerelések: 5 ml-es, 16,7 ml-es, 25 ml-es és 50 ml-es injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kezelés Mint minden daganatellenes szer esetén, elővigyázatosság szükséges a paklitaxel kezelése során. Terhes nők citotoxikus szereket nem kezelhetnek (lásd még 4.6 pont). A hígítást aszeptikus körülmények között, képzett személyzetnek kell elvégeznie, kijelölt területen. Megfelelő védőkesztyűt kell viselni. Minden óvintézkedést meg kell tenni, hogy a bőrrel vagy nyálkahártyával történő érintkezést elkerüljék. A bőrrel történő érintkezés esetén a területet szappannal és vízzel le kell mosni. A helyi expozíciót követően bizsergést, égő érzést és pirosságot figyeltek meg. A nyálkahártyákkal történő érintkezés esetén ezeket vízzel alaposan le kell öblíteni. Inhaláció esetén nehézlégzést, mellkasi fájdalmat, a torokban égő érzést és hányingert jelentettek. Ha a fel nem nyitott injekciós üveget hűtőben vagy fagyasztóban tárolják, precipitátumok képződhetnek, amelyek a szobahőmérsékletet elérve visszaoldódnak kevés mozgatás segítségével, vagy esetleg anélkül is. A készítmény minőségét ez nem befolyásolja. Ha az oldat opálos marad vagy nem-oldódó részecskék láthatók benne, az üveget el kell dobni. Többszörös tűbeszúrást és a termék kiszívását követően az üveg megőrzi a mikrobiológiai, kémiai és fizikai stabilitást 28 napon át 25°C-on. Egyéb felbontást követő tárolási idők és körülmények a felhasználó felelősségét képezik. A 'Chemo-Dispensing Pin' eszköz vagy hasonló, tüskével rendelkező eszközök nem használhatók, mivel az üveg dugójának összeesését okozhatják, ami a sterilitás elvesztéséhez vezet. Előkészítés intravénás alkalmazásra Az infúzió előtt a paklitaxelt aszeptikus technikával 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid infúziós oldattal, 50 mg/ml-es (5%) glükóz infúziós oldattal, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid infúziós oldat és 50 mg/ml-es (5%) glükóz infúziós oldat keverékével, vagy 50 mg/ml (5%) glükózt tartalmazó Ringer infúziós oldattal 0,3-1,2 mg/ml végső koncentrációra kell hígítani. A hígított oldat felbontás utáni mikrobiológiai, kémiai és fizikai stabilitására vonatkozóan lásd a 6.3 pontot. Az elkészítés során az oldat opálos lehet, ami a vivőanyagnak tulajdonítható, és nem távolítja el filtráció. A paklitaxelt olyan beépített filteren keresztül kell adni, amelynek 0,22 mikrométernél nem nagyobb mikroporózus membránja van. Az oldat beépített filtert tartalmazó infúziós szereléken keresztül történő szimulációs beadása során a hatás jelentős csökkenését nem észlelték. Vannak arra vonatkozó jelentések, hogy precipitáció történik a paklitaxel infúzió során, rendszerint a 24 órás infúziós periódus vége felé. Bár a precipitáció oka nem tisztázott, valószínűleg a hígított oldat túltelítettségével kapcsolatos. A precipitáció veszélyének csökkentése érdekében a paklitaxelt a hígítást követően minél előbb fel kell használni, és kerülni kell a túlzott mozgatást, vibrációt vagy rázást. Az infúziós szereléket gondosan át kell mosni használat előtt. Az infúzió során az oldatot rendszeresen ellenőrizni kell, és le kell állítani az infúziót, ha precipitáció észlelhető. A beteg DEHP [di-(2-etilhexil)ftalát? expozíciójának minimalizálása érdekében, amely kioldódhat a lágyított PVC infúziós anyagokból, a hígított paklitaxelt PVC-mentes tartályban (üveg, polipropilén) vagy műanyag zsákban (polipropilén, poliolefin) kell tárolni és polietilén-borítású szereléken keresztül kell beadni. Olyan filterek alkalmazása, amelyek rövid bemenő és/vagy kimenő lágyított PVC vezetéket tartalmaznak, nem okoztak jelentős DEHP kioldódást. Megsemmisítés Az előkészítés és alkalmazás során használt, valamint a paklitaxellel egyéb módon kapcsolatba került minden eszközt a citotoxikus vegyületek kezelésére vonatkozó helyi irányelvek szerint kell megsemmisíteni. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Üveg a felnyitás előtt 2 év Felnyitást követően, hígítás előtt A felbontást követő kémiai és fizikai stabilitást 25 °C alatt 28 napon át igazolták többszörös tűbeszúrást és kiszívást követően. Mikrobiológiai szempontból az oldatos infúzióhoz való koncentrátum az első felbontást követően legfeljebb 28 napig tárolható 25°C alatt. Egyéb felbontást követő tárolási idők és körülmények a felhasználó felelősségét képezik. Hígítást követően Az elkészített infúziós oldat felbontás utáni kémiai és fizikai stabilitása 27 óra 25 °C-on, ha a hígítás 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid és 50 mg/ml-es (5%) glükóz infúziós oldat keverékével, vagy 50 mg/ml (5%) glükózt tartalmazó Ringer infúziós oldattal történik. Az infúzióhoz előkészített oldat felbontás utáni kémiai, fizikai stabilitását legfeljebb 5 °C-on és 25 °C-on 14 napon át igazolták, ha a hígítás 50 mg/ml-es (5%) glükóz infúziós oldattal vagy 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid infúziós oldattal történt. Az infúzióhoz előkészített oldat felbontás utáni mikrobiológiai stabilitását 25 °C-on 27 órán át igazolták. Egyéb felbontás utáni tárolási idő és körülmény a felhasználó felelősségét képezi. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20013/01 (1×5 ml) OGYI-T-20013/02 (1×16,7 ml) OGYI-T-20013/03 (1×50 ml) OGYI-T-20013/04 (1×25 ml) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. december 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. április 03. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. december 02. 18 OGYÉI/46343/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség 0,6 mg/ttkg/nap paklitaxel dózisok esetén reproduktív és foetotoxicitást észleltek patkányoknál. Kimutatták, hogy a paklitaxel embryo- és foetotoxicus nyulaknál, és csökkenti a fertilitást patkányoknál. A paklitaxel terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre megfelelő információ. A többi citotoxikus szerhez hasonlóan a paklitaxel is okozhat magzatkárosodást. Ezért tilos a Paclitaxel-Teva alkalmazása terhesség alatt, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. A nőbetegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a paklitaxel-kezelés alatt ne essenek teherbe, és ha ez mégis bekövetkezik, azonnal tájékoztassák a kezelőorvost. Szoptatás Nem ismert, hogy a paklitaxel kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A paklitaxel ellenjavallt a szoptatás ideje alatt. A szoptatást a kezelés alatt le kell állítani. Termékenység A paklitaxellel kezelt férfi betegek a kezelést megelőzően tájékozódjanak a spermiumok kriokonzervációjának lehetőségéről, mivel a kezelés következményes meddőséggel járhat. A termékeny korban lévő női és férfi betegeknek és/vagy partnereiknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a paklitaxel-kezelést követően még legalább 6 hónapig. | 
